Убитый вирус в прививке
Обновлено: 24.04.2024
Об авторе
Сергей Викторович Нетесов — член-корреспондент РАН, доктор биологических наук, заведующий лабораторией бионанотехнологии, микробиологии и вирусологии факультета естественных наук Новосибирского государственного университета. Автор более 150 публикаций в международно цитируемых журналах и более 10 монографий. Дважды лауреат Премии Правительства России в области биомедицинских наук.
Считается, что история вакцин начинается с британского врача Эдварда Дженнера и французского микробиолога Луи Пастера — изобретателей живых и инактивированных вакцин. Однако на самом деле идея имитировать инфекцию в целях профилактики родилась более тысячи лет назад в Китае и Индии, где стали заражать здоровых людей возбудителем натуральной оспы. Риск умереть в результате такой процедуры был в 20–30 раз меньше, чем от спонтанной инфекции.
Заслуга же Дженнера состоит в том, что он предложил вакцинировать людей не возбудителем человеческой болезни, а подобным, но безопасным для них агентом, вызывающим коровью оспу. К этому решению врач пришел благодаря наблюдениям, что доярки не болеют оспой. После успешных экспериментов такая вакцинация стала общепризнанной. Утверждение появившихся уже тогда антивакцинаторов, что таким образом люди превратятся в коров, не смогло этому помешать.
Французский химик и микробиолог Луи Пастер стал изобретателем инактивированной вакцины. До 1895 г. Фото П. Надара. Public domain
Очередным прорывом в противовирусных вакцинных технологиях стало создание так называемых субъединичных белковых вакцин, которые содержат не весь вирус, а только его белки, необходимые для стимуляции иммунитета. Первая такая вакцина была разработана против вируса гепатита В, поскольку оказалось невозможным получить достаточное количество инактивированной вакцины против этой болезни.
В первой субъединичной белковой вакцине против гепатита В использовался оболочечный вирусный белок HBsAg, выделенный из плазмы хронически инфицированных доноров. Но очень скоро выяснилось, что необходимой для этого донорской крови не хватает. И вот в 1979 г. в США с помощью генной инженерии был впервые получен рекомбинантный белок HBsAg. Его продуцентами стали генно-модифицированные клетки дрожжей, в которые был встроен ген, кодирующий вирусный белок.
Новую технологию было легко масштабировать, а стоимость препарата была значительно меньше по сравнению с плазменной вакциной (которая к тому же могла содержать возбудителей и других болезней). Эта рекомбинантная белковая вакцина более пяти лет тестировалась FDA (Food and Drug Administration, USA) перед тем, как прийти на смену плазменной. Она защищает от заражения на срок не менее 30 лет, и сегодня ею прививают всех новорожденных практически во всех странах мира.
Пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, буквально всколыхнувшая весь мир в начале 2020 г., не оставила времени для размышлений. Стало ясно, что для того, чтобы максимально быстро получить вакцину, необходимы разработки сразу в нескольких направлениях.
Вверху: полная подтвержденная смертность от COVID-19 (число смертей на 1 млн человек) по разным странам мира на 1 сентября 2021 г. (Из-за проблем с тестированием болезни и определения причины смерти это число может не соответствовать истинному числу смертей от этой инфекции). Внизу: число новых ежедневных подтвержденных случаев смерти от COVID-19 (на 1 млн человек) на 1 сентября 2021 г. Показатель рассчитывается как скользящее среднее за неделю. Источник данных: Johns Hopkins University SCCE COVID-19 Data. © Our World in Data
Векторный транспорт
К примеру, так и не удалось получить эффективные инактивированные вакцины против паротита, ВИЧ-инфекции, гепатита С и вируса герпеса, а для вируса кори инактивированная вакцина оказалась очень дорогой. Что касается коронавируса SARS-CoV-2, то эффективность инактивированных вакцин оказалась существенно ниже по сравнению с векторными и мРНК-вакцинами, о которых пойдет речь ниже (70–80 против 90–95%). Так что минимум побочных реакций у вакцины — это хорошо, но более важна ее эффективность.
Уже несколько десятков лет у разработчиков вакцин были в запасе еще два новаторских подхода. Развивались они давно, но из-за консерватизма контролирующих органов до 2020 г. эти разработки оставались на стадии клинических испытаний.
На этой упрощенной схеме показан принцип действия аденовирусной вакцины против SARS-CoV-2. Аденовирусы относятся к ДНК-вирусам. Генно-инженерный аденовирус, входящий в состав рекомбинантной вакцины от COVID-19, содержит в своем геноме фрагмент ДНК, который кодирует часть поверхностного белка-шипа S коронавируса. При попадании в клетку весь вирусный нуклеокапсид забрасывается в клеточное ядро. Однако из-за генетических дефектов аденовирусная ДНК не может там копироваться, как в случае полноценной вирусной частицы. В результате с этой ДНК считывается лишь матричная РНК, по которой в цитоплазме синтезируются коронавирусный и аденовирусные белки. Далее эти белки презентируются на поверхности клетки, где клетки иммунной системы распознают их так же, как в случае заражения коронавирусом или аденовирусом. При этом клетки, зараженные вакцинным вирусом, погибают, как и при реальной инфекции
Белок-шип S коронавируса SARS-CoV-2 состоит из трех мономеров (показаны разным цветом). Верхняя часть белка (слева) связывается с клеточным рецептором АПФ2 человека, который коронавирус использует для проникновения в клетку. © 5-HT2AR. Public Domain Dedication
Поэтому и размножать его приходится в специальных клеточных культурах, в геномах которых имеются недостающие аденовирусные гены.
Как создается аденовирусная векторная вакцина? Из генома аденовируса вырезаются фрагменты (области E1 и E3), которые позволяют ему размножаться и обходить иммунную систему. Такой вирус называется нереплицирующимся, т. е. неспособным копировать сам себя. Далее на место гена E1 встраивается искусственно синтезированный ген, кодирующий чужеродный белок-антиген. Получается конструкция, состоящая из неразмножающегося аденовируса, которая способна производить белки-мишени, но не способна скрыть свое присутствие в инфицированной клетке от внимания иммунной системы.
Один из часто возникающих вопросов в отношении всех векторных вакцин: можно ли использовать их для ревакцинации, ведь в организме формируется иммунитет и против самих вирусных носителей? Точный ответ на него могут дать только результаты испытаний. Но согласно предварительным данным, такие вакцины можно применять для повторной вакцинации уже через полгода. И пусть с меньшей эффективностью, но зато и без существенных поствакцинальных реакций.
К середине 2021 г. для вакцинации стали применяться четыре векторных вакцины — все на основе разных дефектных аденовирусов с встроенным полным геномом поверхностного S-белка исходного варианта нынешнего коронавируса SARS-CoV-2:
Суть — в пузырьках
Американская компания Moderna была основана десять лет назад для разработки именно этого типа вакцин. К 2020 г. она создала уже восемь кандидатных вакцин против целого ряда респираторных вирусных инфекций. Как минимум три из них еще несколько лет назад прошли первые фазы клинических испытаний на добровольцах.
Механизм работы вакцины, созданной в Moderna против SARS-CoV-2, примерно такой же, как у векторных, только проще. Она состоит из липидных пузырьков, заполненных раствором, который содержит молекулы матричной РНК, кодирующей все тот же коронавирусный белок S. При введении в мышечную ткань эти пузырьки сливаются с мембраной клеток, и мРНК высвобождается. А далее все происходит, как описано выше для векторных вакцин. Иначе говоря, иммуногенная часть этой вакцины аналогична той, что и у применяющихся сейчас векторных.
Другую популярную мРНК-вакцину разработала крупнейшая американская транснациональная компания Pfizer совместно с небольшой германской фирмой BioNTech. Она действует по тому же принципу, однако ее мРНК сконструирована немного по-другому, имеются отличия и в составе липидных пузырьков.
Это очень перспективный подход к конструированию вакцин. Недостаток у подобных вакцин один: их надо хранить и перевозить при достаточно низких температурах. Правда, им страдает и ряд векторных вакцин.
Вакцина и организм
Общее воздействие на организм человека как векторных, так и мРНК-вакцин нетрудно оценить.
Что касается мРНК-вакцин, то на сайте компании Pfizer не указано количество молекул матричной РНК в дозе вакцины, поэтому нельзя оценить, сколько их попадает в организм в результате одной инъекции. Но, исходя из логических соображений, доля клеток, куда проникла молекула мРНК, вряд ли превышает такую же долю для аденовирусов в случае векторных вакцин.
В нескольких препринтах, посвященных выяснению причин этих весьма серьезных осложнений, были выдвинуты три возможные причины: попадание основного содержимого шприца не в мышцу, а в крупный кровеносный сосуд; редкая генетическая особенность; повышенная свертываемость крови в день инъекции. Но все это пока рабочие гипотезы, которые проверяются. В любом случае вероятность этого осложнения при применении той же вакцины Johnson & Johnson сопоставима со смертью в собственной ванне — события, безусловно, крайне редкого.
Такой феномен достоверно зафиксирован, к примеру, в отношении лихорадки денге: при перенесении человеком заболевания, вызванного одним из серотипов этого вируса, в случае заражения вирусом другого серотипа болезнь проходит намного тяжелее и доля смертельных случаев резко возрастает. То же самое наблюдалось при создании и применении первых вакцин против лихорадки денге, а также против малярии.
Предполагалось, что такое явление может наблюдаться и в случае коронавирусных инфекций, поэтому при разработке всех вакцин его учитывали и пытались отслеживать. К счастью, в случае COVID-19 подобных осложнений до сих не выявлено, как при заболевании, так и при вакцинации (Halstead, Katzelnick, 2020).
Мир вакцинируется
Вакцинация от COVID-19 в России стартовала в Москве 5 декабря 2020 г., а спустя 10 дней Минздрав РФ объявил о начале вакцинации во всех регионах. К 18 декабря 2020 г. первые прививки от коронавирусной инфекции сделали более 1,1 млн человек в четырех странах мира, включая США, Китай и Великобританию. © Our World in Data
Все ведущие вакцины в мире до сих пор испытываются в рамках 3-й фазы клинических испытаний с участием десятков тысяч человек, которые закончатся не ранее осени 2021 г. Но если бы их не начали применять уже полгода назад, то число смертей от коронавирусной инфекции было бы в несколько раз больше.
К середине августа 2021 г. в мире было произведено более 4,8 млрд доз вакцин, причем доля России в этом производстве — менее 1,5% (около 40 млн доз) ** . Так как практически все вакцины требуют двукратной вакцинации, этого объема достаточно, чтобы в принципе защитить более 2,4 млрд человек.
Число доз вакцин от COVID-19 (на 100 человек), которые получило население разных стран мира, на 31 августа 2021 г. Так как некоторые вакцины требуют двукратного введения, число введенных доз может превышать 100. © Our World in Data
При вакцинации зарубежными вакцинами ни в одном случае не требуется определение титров антител. Противопоказания минимальны: ими служат только тяжелая текущая инфекция и сильная аллергическая реакция на первый компонент вакцины. Наиболее безопасными на сегодняшний момент считаются инактивированные и мРНК-вакцины, которые можно использовать и для беременных женщин. А недавно была доказана безвредность для беременных женщин и некоторых векторных вакцин (Shimabukuro, Kim, Myers, 2021).
По степени охвата вакцинированием все государства можно разделить на группы. В первой группе окажутся те страны, где более половины населения получили хотя бы одну дозу вакцины, во второй — где было вакцинировано более 25%. В России к середине августа хотя бы одну дозу получило около четверти всего населения.
Доля людей в некоторых странах мира, полностью или частично вакцинированных против COVID-19, на 31 августа 2021 г. © Our World in Data
Для того, чтобы в сентябре полноценную прививку сделали 60% россиян (такой показатель нужен для обеспечения минимального коллективного иммунитета, необходимого для окончания пандемии), требуется привить в шесть раз больше человек, чем это было сделано за первое полугодие 2021 г. А, к примеру, для прекращения пандемии при распространении коронавирусного варианта дельта нужно, согласно прогнозу ВОЗ, вакцинировать около 80% населения (Abu-Raddad et al., 2021). До такого показателя Россия до конца 2021 г. не дойдет без кардинального — на порядок — ускорения темпов вакцинации.
В России на начало лета новой коронавирусной инфекцией переболело, по данным санкт-петербургских исследователей, около 30% населения (Barchuk et al., 2021). В это время у нас началась мощная третья волна заболеваемости COVID-9. Причин этому несколько: от пренебрежения противоэпидемическими мерами, включая защитные маски, и проведения масштабных публичных мероприятий до массового заноса из Индии варианта дельты. При этом одна из самых значимых причин — низкий уровень вакцинирования населения. И если мы кардинально не изменим ситуацию с вакцинацией и противоэпидемическими мерами, то у нас будут и четвертая, и пятая, и шестая волны.
Подводя итоги, можно сказать, что на сегодняшний день уже есть более-менее безопасные вакцины с эффективной защитой от этой инфекции.
За векторными вакцинами — будущее для здоровых людей, потому что разработать их можно быстро, они дают сильный иммунитет и относительно дешевы. Производство таких вакцин легко масштабировать, их проще перевозить и хранить. Но и поствакцинальные реакции на них есть. И в этом смысле самыми перспективными являются вакцины на основе мРНК, как наиболее очищенные и минимизированные по составу, а также числу и тяжести побочных реакций. Производство этих вакцин также можно масштабировать, однако они существенно дороже, а перевозить и хранить их надо при низких (до минус 70°С) температурах.
Нельзя забывать и о классических инактивированных вакцинах, которые сейчас массово выпускаются в Индии и Китае и начали производиться в России и Казахстане.
Но окончательно сравнить все вакцины против COVID-19 можно будет только после финальных оценок их реального защитного эффекта, побочных реакций и безопасности, которые будут сделаны на основе анализа заболеваемости на больших выборках из вакцинированных и невакцинированных людей. Публикации подобных результатов ожидаются в начале 2022 г.
Литература
1. Abu-Raddad L. J., Chemaitelly H., Butt A. A. Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants // NEJM. 2021. V. 385. № 2. P. 187–189. DOI: 10.1056/NEJMc2104974.
2. Halstead S. B., Katzelnick L. COVID-19 Vaccines: Should We Fear ADE? // The Journal of Infectious Diseases. 2020. V. 222. P. 1946–1950.
3. Logunov D. Y., Dolzhikova I. V., Zubkova O. V., et al. Safety and Immunogenicity of an rAd26 and rAd5 Vector-based Heterologous Prime-boost COVID-19 Vaccine in Two Formulations: Two open, Non-randomised Phase 1/2 Studies from Russia // The Lancet. 2020. V. 396. P. 887–897.
4. Logunov D. Y., Dolzhikova I. V., Shcheblyakov D. V., et al. Safety and Immunogenicity of an rAd26 and rAd5 Vector-based Heterologous Prime-boost COVID-19 Vaccine in Two Formulations: Two open, Non-randomised Phase 1/2 Studies from Russia // The Lancet. 2021. V. 397. P. 671–681.
5. Shimabukuro T. T., Kim S. Y., Myers T. R., et al. Preliminary Findings of mRNA Covid-19 Vaccine Safety in Pregnant Persons // NEJM. 2021. V. 384. P. 2273–2282.
Мировая эпидемия ускорила развитие вакцин примерно так же, как мировая война ускорила развитие военной техники. Еще совсем недавно выбор был невелик: вакцины бывали живые и мертвые. Мертвые — из убитого формалином вируса, живые — из вируса аттенуированного, то есть такого, который хитро выращивали в лаборатории до той поры, пока он не потерял способность вызывать болезнь, но сохранил способность стимулировать иммунитет.
Вирусолог-вакцинолог Константин Михайлович Чумаков. Фото: соцсети
Организм, грубо говоря, может существовать в нормальном режиме, а может — в защитном: немедленно начинает вырабатываться интерферон, запускаются каскады, приводящие к производству противовирусных белков, а в клетках начинает разрушаться любая РНК, что вирусная, что своя.
Такой неспецифический иммунитет можно сравнить с кнопкой, которую нажимает кассир в банке, чтобы защититься от грабителей.
Немедленно на окнах падают решетки, включается сигнализация, вся деятельность банка останавливается. Вдолгую в таком режиме банк не просуществует, но от грабителей — пока не подоспеют полицейские (специализирующиеся на борьбе с ними антитела) — защитится.
Эти исследования неспецифического иммунитета в свое время проводила известный советский вирусолог Мария Ворошилова, супруга Михаила Чумакова и мать Константина. В 1970-е годы во время сезонной эпидемии гриппа она прививала живой вакциной от полиомиелита рабочих Горьковского автозавода, и та давала защиту 75% — выше, чем вакцина от собственно гриппа. Константин Чумаков и первооткрыватель ВИЧ проф. Роберт Галло предлагали использовать эти свойства живых вакцин для временной защиты от ковида.
Советский вирусолог, член-корреспондент Академии наук СССР, основатель и первый директор Института полиомиелита и вирусных энцефалитов АН СССР Михаил Петрович Чумаков. Фото: Лев Портер / ТАСС
В ходе эпидемии в совершенно ударные сроки — меньше года — были созданы, испытаны и запущены в производство два совершенно новых типа вакцин: мРНК-вакцины и вакцины векторные.
Вместо того чтобы доставлять в клетку антиген — т.е. тот белок, к которому вырабатываются антитела, оба этих типа вакцин доставляют в клетку инструкцию по сборке антигена силами самой клетки. Это изящный прием биологического джиу-джитсу. Клетка что умеет делать? Синтезировать белок. Ну пусть и пашет.
В случае мРНК-вакцин это делается с помощью мРНК, потому что мРНК — это и есть инструкция организму по синтезу того или иного белка.
Двумя самыми известными такими вакцинами стали Pfizer-BioNTech (они получили на разработку вакцины 375 млн евро от правительства Германии и на 2 млрд долл. предзаказов от правительства США) и Moderna (1,53 млрд долл. от Operation Warp Speed).
Плюсы мРНК-вакцин колоссальны.
Первое: они задействуют почти все уровни иммунитета, от антител до Т-киллеров (существовали опасения, что они будут задействовать только антитела).
Второе: для производства мРНК-вакцин не надо выращивать в реакторах вирус, ни живой (и поэтому опасный), ни дефектный (и поэтому довольно сложно размножающийся). мРНК-вакцины могут быть быстро произведены в огромных количествах. Один только Pfizer обещает произвести в 2021 г. невообразимые 2 млрд доз.
Третье. Если вирус мутирует, и прежние антитела не будут на него действовать, то мРНК-вакцину перестроить под новый штамм так же легко, как проапгрейдить компьютер, поменяв карту памяти. Для этого не надо новых долгих трех фаз испытаний. Для этого просто в лаборатории нужно переписать несколько букв в инструкции по сборке, а эффективность быстро проверить в опытах на животных, которые покажут, работает вакцина или нет.
И, наконец, четвертое:
в отличие от векторных (аденовирусных) вакцин, мРНК-вакцины можно вводить неограниченное число раз.
Ведь эти технологии могут использовать в первую очередь даже не для лечения ковида, а, скажем, для лечения рака. Ведь что такое мРНК? Способ доставки в клетку инструкций о синтезе того или иного белка. А теперь представьте себе, что вы доставляете в клетку информацию о синтезе белка, который запускает процесс умирания этой клетки? А эта клетка — раковая.
Есть, однако, и бесспорные лузеры, и первыми из этих лузеров пока кажутся белковые вакцины.
Житель Израиля возле пункта вакцинации. Фото: Anadolu Agency / Getty Images
Здесь вообще следует сделать отступление и напомнить, что Евросоюз — по сравнению с Израилем, Великобританией и США — в деле вакцинации населения позорно провалился. Темпы вакцинации во всех странах ЕС крайне незавидные, потому что страны ЕС делегировали закупку и распределение вакцин Еврокомиссии, а Еврокомиссия, как это обычно бывает с надгосударственной бюрократией, ошиблась везде, где можно.
Одной из самых крупных ошибок Еврокомиссии и кипрского психолога Стеллы Кириакидис, которая 1 декабря 2019 года была назначена на совершенно на тот момент пустую бюрократическую должность комиссара здравоохранения, — стала закупка 300 млн доз вакцины от GlaxoSmithKlein/Sanofi.
Вакцина Sanofi получила от ЕС умопомрачительные 2,1 млрд долл., но недавно объявили о неудачных испытаниях: для людей свыше 60 лет она оказалась попросту не очень эффективна.
Как устроена вакцина Sanofi? Это — белковая вакцина.
Как мы уже говорили, в случае векторной вакцины или мРНК-вакцины в организм вводится инструкция по сборке белка. В случае белковой вакцины в организм вводится сам белок — не весь вирус, живой или мертвый, а только белок, к которому организм и вырабатывает антитела. В данном случае, конечно, вводится знаменитый S-белок коронавируса.
Первые вакцины такого рода появились в конце прошлого века, и это были вакцины от гриппа. Делаются они в реакторе. Встраивают в какой-то крупный вирус (обычно это бакуловирус) ген, который надо экспрессировать, заражают этим вирусом клеточную культуру, а потом очищают белок.
Грубо говоря: если вы вводите в организм мРНК или вектор, то организм играет общую тревогу. В обороне оказываются задействованы все виды войск: антитела, Т-киллеры.
Организм поднимает танки, самолеты и силы ПВО. А белковая вакцина — это вакцина, которая из всех сил обороны задействует только ОМОН.
Белковые вакцины — очень слабые раздражители, и для того, чтобы организм вообще узнал, что в него попало что-то нехорошее, к этим вакцинам часто требуется добавить адьювант, то есть вещество, которое само по себе не вызывает иммунитета, но вызывает воспаление. Классический адьювант — соли алюминия.
Согласимся — вакцина, которой организм даже не заметит, если вы его дополнительно не расцарапаете, доверия не внушает. К тому же, как напоминает Константин Чумаков, большинство вакцинологов считают, что адьювант повышает риск аутоиммунной реакции. В 1976 году во время пандемии гриппа сделали вакцину с адьювантом — и в результате получили много случаев синдрома Гийяма-Барре.
Суммируя: более мягкие белковые вакцины оказались более сложными в проектировании, чем мРНК и аденовирусные. Они по определению должны давать худший иммунитет. Eсли есть выбор, этим лучше не прививаться. Иммунитет будет слабый, а шансы на осложнения могут возрасти.
На Западе есть несколько маленьких стартапов, которые заявили о том, что работают над пептидной вакциной против ковида. Это Valo Teurapeutics, Generex, Vaxil Bio и пр. Но ни один из них близко не является финалистом гонки и не вошел в призеры Operation Warp Speed.
Поскольку официальным данным об испытаниях вакцин в России доверия нет (мы, к сожалению, его попросту не заслужили), то люди, участвовавшие в России в испытаниях вакцин, сами делали тесты на антитела и делились данными в Telegram, что было, строго говоря, плохо, потому что тем самым эти люди расслеплялись и официальные испытания проваливали.
Тут читатель спросит — а куда же делись мертвые вакцины? Вакцины по старинным рецептам, традиционные, как бабушкино варенье? Самая надежная, простая и могучая кувалда, которая имеется против вирусов в арсенале человечества уже без малого век? На Западе среди финалистов Operation Warp Speed их просто нет. Однако мертвую вакцину сделал Китай (Sinovac), и мертвую вакцину вот-вот выпустит институт им. Михаила Чумакова.
Пустые пузырьки из под вакцины Sinovac после вакцинации в Индонезии. Фото: ЕРА
Почему про мертвые вакцины забыли на Западе? (Почему пока нет живых — понятно. Аттенуировать вирус в лаборатории — долгий процесс и большое искусство.)
Первый — о котором Константин Чумаков говорит, несколько даже стесняясь, — заключается в том, что ученым интересно делать что-то новое, а шить варежки, как бабушка, неинтересно. И грантов под это больших не получишь.
Второй заключается в том, что для того, чтобы изготовить много мертвой вакцины, нужно, прежде всего, наработать много живого вируса (который потом надо убить). Вирус патогенный, работать с ним опасно. Вовсе не всякий биологический стартап, который без проблем варит у себя в пробирке мРНК, будет связываться с живым патогенным вирусом, для которого нужны лаборатории высокой степени защиты. (Собственно, именно поэтому в России мертвую вакцину предлагает институт им. Чумакова, который собаку съел на размножении патогенных вирусов и у которого подобные мощности есть.)
И, наконец, третье обстоятельство заключается в том, что старая добрая бабушкина варежка (мертвая вакцина) в данном случае не очень хорошо шьется. Почему? Все дело в свойствах S-белка, того самого, с помощью которого коронавирус проникает в клетку.
Напомню, что этот белок — отмычка. И у него есть две конфигурации (конформации, как говорят вирусологи). До того как он пролез в клетку — и после.
И вот когда вирус готовится при помощи формалиновой обработки — то S-белок может свернуться. Именно такая печальная история произошла в 1960-х годах с мертвой вакциной от RSV — респираторно-синцитиального вируса.
„ нет худа без добра, и в результате эпидемии те биотехнологические решения, внедрение которых человечество откладывало десятки лет, за год стали мейнстримом.
Будем надеяться, что США и Евросоюз с такой же скоростью начнут одобрять лекарства против рака.
Ключ к уничтожению противника
Как работают вакцины против COVID-19? Какие самые эффективные, какие безопасные? Чем прививаться? Объясняет микробиолог Константин Северинов
Случаи острого гепатита у детей выявлены в Великобритании, Ирландии, Нидерландах, Дании и Испании, а также в США. Большинство заболевших, а их около сотни, – дети в возрасте от двух до пяти лет.
Что это за болезнь, никто не понимает. Происхождение острого гепатита до сих пор неизвестно. Специалисты Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний в настоящее время проводят различные тесты, чтобы установить причины вспышек.
Гепатит – воспаление печени, обычно вызванное вирусной инфекцией. Однако, например, в Мадриде при обследовании в Университетской больнице Ла-Паса лабораторные анализы не выявили у детей вирусов гепатита A, B, C, D или E. Болезнь также может развиться после отравления, пищевого или лекарственного. Но о токсической природе недуга можно говорить, когда вспышка локальна. В данном случае речь идет о совершенно разных регионах, разных странах. Отсюда рождается еще одна версия об аутоиммунных причинах заболевания.
"Что может повреждать печень? Это может быть либо что-то аутоиммунное, либо что-то фармакологическое, фармацевтическое. Как такая квинтэссенция – это смесь фармацевтики и аутоиммунного проявления – это тотальная вакцинация. И это может быть одним из побочных эффектов", – отметил Волчков.
Например, вакцины от коронавируса Pfizer содержат так называемые ПЭГ-оболочки. Недавние исследования показали, что к полиэтиленгликолю может вырабатываться иммунитет. В свою очередь, это может вызвать аллергические или аутоиммунные реакции ко всему, что содержит данное вещество.
Еще одна ниточка ведет расследователей к аденовирусам. Они были обнаружены у многих из заболевших гепатитом детей. Американские медики изучают связь с одним конкретным возбудителем – аденовирусом 41 серотипа, который обычно провоцирует воспаление кишечника – так называемый аденовирусный энтерит.
Загадочная болезнь протекает тяжело. Хирург из медицинского центра в нидерландском Гронингене сообщил, что трем из четырех детей, которые проходили у него лечение, пришлось делать трансплантацию печени.
По состоянию на декабрь 2020 г. разрабатывается более 200 вакцин-кандидатов против COVID-19. Из них по меньшей мере 52 вакцины-кандидата проходят исследования с участием людей. Несколько других вакцин в настоящее время находятся на этапах I/II и в ближайшие месяцы перейдут на этап III (для получения дополнительной информации об этапах клинических исследований см. третью часть нашего обзора Как разрабатывают вакцины?).
Зачем разрабатывать так много вакцин?
Как правило, все многочисленные вакцины-кандидаты, прежде чем какие-либо из них будут признаны безопасными и эффективными, должны пройти тщательные клинические исследования. Например, из всех вакцин, которые исследуются в лабораториях и испытываются на лабораторных животных, достаточно эффективными и безопасными для того, чтобы перейти к их клиническим исследованиям с участием людей, будут признаны примерно семь из ста. Из вакцин, которые достигают стадии клинических исследований, успешной оказывается только одна из пяти. Наличие большого количества различных вакцин в разработке повышает вероятность того, что одна или несколько вакцин будут признаны безопасными и эффективными для иммунизации приоритетных групп населения.
Различные типы вакцин
Различают три основных подхода к разработке вакцин в зависимости от того, что используют для иммунизации: цельный вирус или бактерию; фрагменты микроорганизма, вызывающие иммунный ответ; только генетический материал, содержащий код для синтеза конкретных белков, а не цельный вирус.
Инактивированная вакцина
В первом способе создания вакцины используются болезнетворные вирус или бактерия, или очень похожие на них микроорганизмы, которые инактивируют (убивают) с помощью химических реагентов, тепла или радиации. Этот метод основывается на технологиях, которые, как было доказано, эффективно защищают человека, – они применяются для изготовления вакцин против гриппа и полиомиелита – и позволяет наладить достаточно масштабное производство вакцин.
Однако для его применения требуются специальные лабораторные помещения, в которых можно безопасно выращивать вирус или бактерию, цикл производства может быть относительно длительным, а для иммунизации, скорее всего, потребуется введение двух или трех доз.
Живая ослабленная вакцина
В живой вакцине используется ослабленный или очень похожий вирус. Примеры вакцин этого типа – вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи (КПК) и вакцина против ветряной оспы и опоясывающего лишая. В этом способе используется технология, аналогичная получению инактивированной вакцины, и он может применяться для массового производства. Однако вакцины этого типа могут оказаться неприемлемыми для людей с ослабленной иммунной системой.
Вирусная векторная вакцина
В этом виде вакцины используется безопасный вирус, который доставляет специфические субэлементы (белки) соответствующего микроорганизма, благодаря чему вакцина способна активировать иммунный ответ, не вызывая болезни. С этой целью в безопасный вирус вводится код для формирования определенных частей соответствующего патогена. Такой безопасный вирус затем используется в качестве платформы или вектора для доставки в клетки организма белка, который активирует иммунный ответ. Примером этого типа вакцин, которые могут быть разработаны в короткие сроки, является вакцина против Эболы.
Субъединичные вакцины
В субъединичных вакцинах используются только специфические фрагменты (субъединицы) вируса или бактерии, которые иммунная система должна распознать. Они не содержат цельных микроорганизмов или безопасных вирусов в качестве вектора. В качестве субъединиц могут использоваться белки или сахара. Большинство вакцин, применяемых в календаре детских прививок, являются субъединичными и защищают от таких болезней, как коклюш, столбняк, дифтерия и менингококковый менингит.
Вакцины на основе генетического материала (нуклеиновых кислот)
В отличие от вакцин на основе ослабленных или нежизнеспособных цельных микроорганизмов или их фрагментов, в вакцине на основе нуклеиновых кислот используется участок генетической структуры, содержащий программу для генерации специфических белков, а не цельный микроорганизм. ДНК и РНК содержат код, который используется клетками нашего организма для выработки белков. При этом ДНК сначала превращается в информационную РНК, которая затем используется в качестве программы для продуцирования специфических белков.
Вакцина на основе нуклеиновой кислоты доставляет в клетки нашего организма определенный набор инструкций в виде ДНК или мРНК, побуждая их синтезировать нужный специфический белок, который иммунная система нашего организма должна распознать и дать на него иммунный ответ.
Технология с использованием генетического материала представляет собой новый способ получения вакцин. До пандемии COVID-19 ни одна из них еще не прошла через все стадии процесса одобрения для введения людям, хотя некоторые ДНК-вакцины, в том числе для определенных видов рака, проходили исследования с участием людей. Из-за пандемии исследования в этой области продвигались очень быстро, и на некоторые вакцины против COVID-19 на основе мРНК выдаются разрешения для использования в чрезвычайных ситуациях; а это означает, что теперь они могут вводиться людям, а не только использоваться в клинических исследованиях.
Десятки биотехнологических компаний и научных институтов наперегонки с пандемией создают разные варианты вакцин от нового коронавируса SARS-CoV-2. Разбираемся, какие технологии используют для их разработки, сколько времени пройдет до момента, когда от COVID-19 можно будет делать прививки, и сможет ли будущая вакцина остановить пандемию.
Каждый раз, когда человечество сталкивается с новой инфекцией, одновременно стартуют три гонки: за лекарством, тест-системой и вакциной. Мы уже писали о том, как врачи ищут эффективное лекарство, перебирая все известные противовирусные препараты. И рассказывали, как работают тест-системы и что мешает проверить с их помощью все население планеты. Теперь время поговорить о вакцинах. На предыдущей неделе в России начались испытания антикоронавирусной вакцины на животных, а в США — уже на людях. Значит ли это, что победа над эпидемией близка?
По данным ВОЗ, около 40 лабораторий в мире заявили о том, что ведут разработку вакцин против коронавируса. И несмотря на то, что среди них есть явные лидеры — например, китайская компания CanSino Biologics, которая получила разрешение на испытания на людях, и американская Moderna, которая их уже начала — сейчас сложно предсказать, какая из компаний победит в этой гонке, а главное — обгонит ли разработка вакцин распространение коронавируса. Успех в этом забеге зависит не в последнюю очередь от выбора оружия, то есть от принципа, на котором построена вакцина.
Мертвый вирус — плохой вирус
Различные подходы к созданию вакцины (на примере ВИЧ). Слева: "убитый" вирус, ослабленный вирус, синтетический вирусный белок. В центре - раздробленный вирус. Справа - вирусный вектор, бактериальный вектор и ДНК-вакцина.
Разделяй и вакцинируй
Вирус табачной мозаики
Голые гены
Превратности и хитрости
Как только вакцины из теоретических разработок превращаются в объект исследований, препятствия и ограничения начинают расти, как грибы. И финансирование — только одна из проблем. По словам Карповой, в МГУ уже есть образец вакцины, но для дальнейших испытаний понадобится сотрудничество с другими организациями. На следующем этапе они планируют проверять безопасность и иммуногенность, и это можно сделать в стенах университета. Но как только потребуется оценить эффективность вакцины, то придется работать с патогеном, а это в учебном заведении запрещено.
Существование вируса гриппа было доказано именно в экспериментах на хорьках, они же до сих пор служат моделью для многих вирусных болезней
Есть несколько этапов, на которых процесс можно ускорить. Самый очевидный — разработка. Американская компания Moderna вырвалась вперед, потому что давно занимается созданием мРНК-вакцин. И чтобы сделать еще одну, им оказалось достаточно расшифрованного генома нового вируса. Российские коллективы из Москвы и Казани тоже не первый год работают над своей технологией и опираются на результаты испытаний своих предыдущих вакцин от других болезней.
Следующий этап — доклинические испытания, то есть работа с лабораторными животными. Это не самый долгий процесс, но за его счет можно выиграть, если совместить их с клиническими испытаниями на людях. Именно это сделала Moderna — они ограничились быстрой проверкой на безопасность и сразу перешли к исследованиям на людях. Однако стоит помнить, что препарат, который они пробуют, относится к самым безопасным. Поскольку они не используют ни вирусы, ни рекомбинантные белки, то очень невелик шанс, что у добровольцев возникнут побочные эффекты — иммунной системе просто не на что агрессивно реагировать. Худшее, что может произойти, — вакцина окажется неэффективной. Но это еще предстоит проверить.
А нужна ли вакцина?
Стоит ли сокращать клинические испытания — вопрос спорный. Во-первых, это сам по себе процесс небыстрый. Во многих случаях вакцину нужно вводить в несколько этапов: если вирус не размножается сам по себе внутри организма, то он быстро выводится, и его концентрация оказывается недостаточной, чтобы вызвать серьезный иммунный ответ. Поэтому даже простая проверка эффективности займет не меньше нескольких месяцев, а за безопасностью вакцины для здоровья добровольцев врачи собираются следить целый год.
Бывают случаи, добавила она, когда необходима экстренная вакцинация по жизненным показаниям, в ситуации, когда речь идет о жизни и смерти. Например, во время вспышки сибирской язвы в Свердловске в 1979 году вакцинировали всех подряд, тысячи людей экстренно прививали и в 1959 году в Москве во время вспышки натуральной оспы, привезенной из Индии художником Алексеем Кокорекиным.
Таким образом, разработчики вакцин всегда находятся в неудобной ситуации. Пока вируса нет, вакцину создать практически невозможно. Как только вирус появился, оказывается, что это необходимо было сделать позавчера. А когда он отступает, то производители теряют своих клиентов.
Тем не менее, вакцину необходимо сделать. Этого не произошло во время предыдущих вспышек коронавирусных инфекций — и MERS, и SARS слишком быстро закончились, и исследования лишились финансирования. Но если случаев SARS в мире не наблюдалось с 2004 года, то последний случай MERS датируют 2019 годом, и никто не может гарантировать, что вспышка не повторится. Кроме того, вакцина от предыдущих инфекций может стать стратегической платформой для разработки будущих вакцин.
Читайте также: