Угнетают проникновение вируса в клетку

Обновлено: 18.04.2024

Несмотря на огромное разнообразие клеток и вирусов, можно выделить несколько основ­ных типов их взаимодействия.

• Клетка гибнет и при этом образуется но­вое поколение вирусных частиц. Такой тип взаимодействия вируса и клетки называется продуктивным или литическим. Вирусы, вы­зывающие лизис клеток-хозяев, носят назва­ние вирулентных. Так протекает большинство вирусных инфекций независимо от того, явля­ются ли вирусы крупными и сложно устроен­ными (например, вирусы герпеса, оспы) или мелкими (ВТМ, аденовирусы).
• Инфекционный процесс носит абортив­ный характер – клетка выживает, вирус не об­разуется. Иногда погибают оба партнера – и вирус, и клетка.
• Возникает интеграция двух геномов, ко­торые сосуществуют более или менее мирно на протяжении многих поколений. Такой тип взаимодействия называется вирогенией. Ви­русы, способные вызывать вирогению, назы­ваются умеренными. В случае бактериофагов, такое встраивание генома вируса в ДНК клет­ки-хозяина носит наименование лизогении, а сами фаги, способные к такому взаимо­действию с клеткой, именуются лизогенными.

Кроме лизогенных фагов (например, фаг X) интегративный процесс характерен для ретровирусов, многих ДНК-содержащих онкогенных вирусов (у них может происходить интеграция не только всего генома, но и его части), а так­же некоторых других вирусов (например, гепаднавирусов). Интегративный процесс часто приводит к трансфор­мации клетки – приобретению ею новых гено- и феноти­пических признаков.

Рассмотрим типы вирусных инфекций. В зависимости от степени антагонизма двух геномов – вирусного и кле­точного – возможны несколько типов инфекции. Феноме­нологически различают персистентные инфекции, при которых вирус выделяется из организма-хозяина в тече­ние значительно большего времени, чем при обычных ли- тических инфекциях, завершающихся гибелью клеток- хозяев. При латентной инфекции вирус находится в орга­низме хозяина в скрытой форме и выделяется в периоды рецидивов болезни. Медленные вирусные инфекции ха­рактеризуются очень длительным инкубационным перио­дом, который может длиться годами.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКТИВНОГО ПРОЦЕССА

Циклы репродукции всех вирусов имеют общие черты (рис. 3.1). В течение некоторого времени после заражения клетки в ней практически не удается обнаружить вирус­ных частиц. Этот период известен как фаза эклипса (за­тмения). В это время вирусная частица находится в клетке в дезинтегрированном состоянии. Период эклипса найден у всех без исключения вирусов, и его наличие в настоящее время рассматривается как один из критериев для отнесе­ния того или иного биологического объекта к вирусам.

За периодом эклипса следует период созревания – ин­тервал, в течение которого вирионы потомства накаплива­ются внутри клетки с экспоненциальной скоростью. Фаза созревания завершается выходом потомства из клетки, что знаменует собой окончание латентного (инкубацион­ного) периода – минимального промежутка времени, в те­чение которого вирусные частицы отсутствуют в окружающей клетку среде. Цикл репродукции вирусов про­должается от 30-40 мин (у многих бактериофагов) до бо­лее чем 40 ч (герпесвирусы). При этом урожай вирионов широко варьирует и иногда достигает десятков тысяч час­тиц в расчете на одну клетку (вирус полиомиелита).

Рис. 3.1. Кривые, демонстрирующие цикл размножения бактериофага Т1 в клетках Е. coli

СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНА

Место интерферона среди факторов защиты организма от вирусных инфекций

Гуморальный иммунный ответ находит свое выраже­ние в продукции противовирусных антител. Главный ре­зультат активности антител – очистка сыворотки крови от вирусных частиц, что предотвращает передвижение виру­са к неинфицированным клеткам и снижает нагрузку на другие защитные механизмы организма.

Связывание антител с вирионами приводит к актива­ции системы комплемента, которая также способствует нейтрализации вирусных частиц. Участие системы комп­лемента имеет особо важное значение на ранних стадиях инфекции, когда в организме синтезируются еще ограни­ченные количества низкоаффинных антител.

Как предполагают, в борьбе с вирусными инфекциями более эффективен, в сравнении с гуморальным, клеточ­ный тип иммунитета. Это предположение вытекает из сле­дующих наблюдений.

• Врожденные дефекты клеточного иммунитета прояв­ляются в предрасположенности прежде всего к вирусным ин­фекциям (и в гораздо меньшей степени – к бактериальным).
• В случае СПИДа происходит снижение соотношения числа клеток Т-хелперов (CD4+) к числу клеток Т-супрес- соров (CD8+) с 1,2 (нормальный уровень) до 0,2. При этом практически все больные начинают страдать от различ­ных оппортунистических вирусных инфекций (вызван­ных, например, вирусами простого герпеса, цитомегало- вирусами, вирусом Эпштейна-Барр), которые присутство­вали и до развития СПИДа, но были тогда подавлены ин- тактной иммунной системой.

Клеточно-опосредованный иммунитет находит свое вы­ражение в уничтожении (лизисе) вирус-инфицированных клеток с участием так называемых NK-клеток (нормаль­ных киллеров) и ЦТЛ (цитотоксических лимфоцитов).

Другим и, по-видимому, более важным фактором за­щиты организма-хозяина от вирусных инфекций являет­ся продукция им интерферона. Действительно, клеточ­ный и особенно гуморальный иммунные ответы – слиш­ком медленные, чтобы защитить организм от быстро реп­лицирующихся вирусов, особенно в том случае, когда не было предварительного контакта его с вирусом. В этом от­ношении более мобильной является система интерферона.

В 1957 г. английский вирусолог А. Айзекс совместно со своим стажером из Швейцарии Д. Линденманном обнару­жили, что заражение некоторых клеток вирусом делает их и соседние с ними клетки менее восприимчивыми к последующему заражению тем же или другим вирусом. Затем было установлено, что это явление связано с образо­ванием в зараженной клетке особого вещества белковой природы – интерферона. В настоящее время известно, что интерфероны относятся к важнейшим факторам неспеци­фической резистентности клетки и организма.

Общепринято следующее определение: интерфероны – это гетерогенный класс гормоноподобных белков, кото­рые продуцируются клетками позвоночных (от рыб до че­ловека включительно) в ответ на вирусную инфекцию или воздействие различных агентов (индукторов) и осущес­твляют в организме функции, направленные на сохранение гомеостаза.

Несмотря на такой обобщенный характер определения, оно указывает на два кардинальных свойства интерферо- нов, а именно:

• интерфероны – это биологически активные белки;
• для образования их в клетке необходима специаль­ная индукция.

Когда вирус инфицирует клетку, это вызывает ответ­ную защитную реакцию в форме синтеза интерферона. О значении интерферона свидетельствует тот факт, что у экспериментальных животных, которым после заражения вирусами вводят антисыворотку против интерферона, ви­русные инфекции протекают гораздо тяжелее, чем у конт­рольных животных, инфицированных теми же вирусами.

Система интерферона включает в себя три взаимосвя­занных звена: индукцию, продукцию и действие.

Индукция интерферона может осуществляться много­численными природными и синтетическими веществами, которые, в свою очередь, подразделяют на высоко- и низ­комолекулярные индукторы. В настоящее время извест­ны сотни таких индукторов. Индукторами интерферона являются: метилированный альбумин, гистоны, некото­рые гормоны, антибиотики и т.д. Наиболее активные ин­дукторы – двухцепочечные природные и синтетические полирибонуклеотиды. Характерно, что синтез интерферо­на способны стимулировать не только инфекционные, но нередко и инактивированные вирусы.

Наибольший индуцирующий эффект проявляют виру­сы с медленным репликативным циклом, например, пара­миксо- и альфавирусы. Слабыми индукторами являются вирусы, выраженно блокирующие синтез клеточных мРНК и протеинов, например, герпес- и аденовирусы.

В отсутствии индукторов клеточные гены, кодирую­щие синтез интерферонов, обычно не экспрессируются. Предполагается, что в результате взаимодействия индук­тора с цитоплазматической мембраной происходит дереп­рессия генов интерферона согласно модели репрессии-де­репрессии Жакоба и Моно, разработанной для синтеза ин- дуцибельных ферментов у бактерий. Непременное усло­вие для запуска синтеза интерферонов – сохранение спо­собности клетки к синтезу белка вообще. При этом похо­же, что прямого взаимодействия индукторов с репрессорами интерфероновых генов нет, поскольку показано, что, напри­мер, высокомолекулярные индукторы (а также иммобилизо­ванные низкомолекулярные) в клетки не проникают.

Продукция интерферона является результатом тран­скрипции гена интерферона с последующей трансляцией мРНК клеточной белоксинтезирующей системой. После соответствующего процессинга интерферон секретируется в окружающую среду.

Интерфероны подразделяются на три антигенных ти­па: а, (3 и у.

Интерферон-а – лейкоцитарный интерферон – проду­цируется преимущественно лейкоцитами периферической крови. Имеется, по крайней мере, 15 молекулярных видов этого интерферона, некоторые из них отличаются лишь по одной аминокислоте. Все гены (около двадцати), кодирую­щие интерферон-а, у человека локализуются на 9-й хромо­соме. Основными индукторами являются вирусы, природ­ные и синтетические полинуклеотиды. Зрелый белок (мо­лекулярная масса 17 ООО) содержит 143 аминокислоты.

Интерферон-β – фибробластный интерферон – проду­цируется преимущественно фибробластами при использо­вании тех же индукторов, которые вызывают синтез ин- терферона-а. Способность к образованию этого интерферо­на кодирует единственный ген, также расположенный на 9-й хромосоме. Зрелый белок состоит из 145 аминокислот и, в отличие от интерферона-а, гликозилирован.

Интерферон-у – иммунный интерферон – продукт сти­мулированных Т-лимфоцитов, нормальных киллеров и (возможно) макрофагов. Способность к образованию коди­рует один ген 12-й хромосомы. Зрелый белок содержит 146 аминокислот и гликозилирован. По первичной струк­туре имеет очень мало общего с описанными выше интер- феронами а и (3. Этот вид интерферона до сих пор остается наименее изученным.

Основные биологические свойства иитерфероиов

Противовирусная активность (наиболее детально изу­ченное биологическое свойство итерферонов) имеет следу­ющие основные черты:

• универсальность – интерфероны активны против ши­рокого круга как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов;
• видоспецифичность – каждый биологический вид продуцирует свои уникальные белки, порой весьма похо­жие по структуре и физико-химическим свойствам, но не способные проявлять антивирусное действие в условиях организма другого вида. Другими словами, интерфероны высокоактивны только в гомологичных системах и слабо­активны (или неактивны) в гетерологичных. Так, огром­ное количество интерферона, выделенного из мышиной ткани, оказывается неспособным защищать от вирусов ткань куриных фибробластов, и наоборот;
• последействие – даже после удаления интерферона в обработанных им клетках сохраняется способность подавлять репродукцию вирусов в течение довольно длительно­го времени;
• внутриклеточную точку приложения – интерферон не действует непосредственно на вйрионы или их нуклеи­новые кислоты, а подавляет процесс их внутриклеточной репродукции.

Развитие индуцируемого интерфероном состояния про­тивовирусной резистентности имеет характерную дина­мику. Резистентность начинает отмечаться спустя 1,5-2 ч после контакта клетки с интерфероном и достигает макси­мума к 5-6 ч. При этом достигаемый уровень резистент­ности зависит от сочетания таких параметров, как концент­рация интерферона, время его добавления по отношению к началу вирусной инфекции, множественность зараже­ния и т.д.

Интерферон обладает обширным спектром непротиво­вирусных эффектов. Из них наиболее важными считаются антипролиферативный, иммуномодуляторный и радио- протекторный.

Механизмы действия интерферона

Эксперименты показали, что антивирусным эффектом обладает непроникающий в клетки комплекс интерферона с высокополимерным углеводом – сефарозой. Следова­тельно, стадия проникновения интерферона в соседнюю клетку для придания ей антивирусного состояния не яв­ляется необходимой. В настоящее время установлено, что для активирования генов, ответственных за развитие ан­тивирусного состояния, достаточно интерферону адсорби­роваться на специальных рецепторах, локализующихся на клеточных мембранах.

Как отмечалось выше, интерферон не действует на ви­рионы или выделенную из них РНК, а действует лишь на вегетативную форму вирусов. Причем тот факт, что инги­бирующий эффект обнаруживается даже при использова­нии для заражения клеток инфекционных РНК, служит доказательством того, что интерферон не затрагивает ран­ние фазы размножения вирусов – адсорбцию, проникно­вение и раздевание.

Многочисленными экспериментами доказано, что ос­новной эффект интерферона заключается в нарушении способности вирусных мРНК транслироваться. К такому результату действия интерферона приводят следующие биохимические события.

Интерферон активирует ряд генов. Некоторые из них кодируют образование ферментов с прямым антивирус­ным действием – РНК-активируемой протеинкиназы (рис. 3.13) и 2’-5’-олигоаденилатсинтетазы (рис. 3.14). Индуцируемая протеинкиназа обладает способностью фосфорилировать в белках остатки серина и треонина. При связывании с двухцепочечной вирусной РНК она ак­тивируется, аутофосфорилируется, а затем фосфорилирует белковый фактор eIF2a. В норме eIF2a в комплексе с ГТФ заставляет мет-тРНК связаться с 40S рибосомальной субъединицей, что инициирует синтез белка. Фосфорилирование фактора инициации трансляции eIF2a приводит его к инактивации, вследствие чего рассматриваемая стадия синтеза белка блокируется. При этом избирательное подавление трансляции вирусных матриц обусловлено, по-видимому, несколько большей чувствительностью ви­русной системы трансляции к фосфорилированию упомя­нутого фактора.

Рис. 3.13. Механизм действия интерферона, опосредо­ванный индукцией протеинкиназы

Рис. 3.14. Механизм действия интерферона, опосредо­ванный индукцией 2*-5’-олигоаденилатсинтетазы

2 , -5’-олигоаденилатсинтетаза активируется в при­сутствии двухцепочечной РНК и полимеризует из АТФ семейство олигоаденилатов с общей формулой (2’-5’)рррА(рА)_д. В молекулах этих соединений остатки аденозина соединены друг с другом не обычными (3’-5’-, как в РНК), а так называемыми изомеризованны- ми 2’-5’-фосфодиэфирными связями. Для обозначения важнейшего (наиболее активного) из них – тринуклеотида (2’-5’)рррА(рА)₂ – принято сокращение 2’-5’А (рис. 3.15).

Образовавшийся 2’-5’А активирует латентную (неак­тивную) РНКазу-L, присутствующую в клетках, не обра­ботанных интерфероном. Наконец, активированная РНКаза-L разрушает свободные (не связанные с рибосома­ми) вирусные и клеточные РНК.

Блокирование стадии инициации трансляции мРНК и разрушение самих мРНК обусловливает универсальный механизм действия интерферона. Следует отметить, что платой за такую универсальность является приостановка в клетке-хозяине биосинтеза белка вообще. С этим, кстати, связан антипролиферативный эффект интерферона. Таким образом, отрицательный эффект действия интер­ферона имеет и положительную сторону – подавление опу­холевого роста.

Следует отметить, что интерферон может воздейство­вать и на другие стадии вирусной репродукции. Напри­мер, в ряде случаев происходит блокирование депротеи- низации нуклеокапсида (стадии раздевания вириона) или выхода зрелых вирусных частиц из клетки-хозяина.

Далее а- и б-интерфероны (но не у-интерферон) акти­вируют один из генов, находящихся на 21-й хромосоме че­ловека. Продукт экспрессии этого гена – белок М_х – инги­бирует транскрипцию генома вируса гриппа (но не других вирусов!). Точный механизм ингибирования пока не рас­шифрован.

Общепринято, что система интерферона представляет собой один из основных факторов, обусловливающих вы­здоровление человека от вирусных инфекций. Например, при отсутствии осложнений больные гриппом выздорав­ливают обычно спустя 3 дня. В то же время иммунитет (даже обусловленный выработкой в организме иммуно­глобулинов класса IgM) развивается не ранее чем через 4-5 дней.

Справедливости ради необходимо отметить, что, не­смотря на то что система интерферона является довольно мощной (причем широко специфичной и поэтому, каза­лось бы, надежной) защитной системой клетки, некото­рым вирусам удается с легкостью преодолевать этот эше­лонированный защитный редут. Среди таких вирусов можно упомянуть вирус осповакцины, который в значи­тельной мере устойчив к действию интерферона. Исследо­вания показали, что эта устойчивость обусловлена тем, что вирус сам способен направлять синтез белка, по пер­вичной структуре гомологичного клеточному белку eIF2, и таким образом в значительной мере нивелировать действие интерферониндуцированной клеточной протеин- киназы.

Реовирусный капсидный белок оЗ экранирует молеку­лы двухцепочечных РНК, препятствуя активации РНК- активируемой протеинкиназы.

При транскрипции ДНК аденовирусов синтезируются две небольшие молекулы РНК, которые не кодируют ни­какой информации и обладают двухспиральной структу­рой. Эти короткие РНК прочно связываются с РНК-активируемой протеинкиназой, что ингибирует ее активность.

В цикле репликации вируса Эпштейна-Барр также есть такие короткие РНК, которые защищают вирус от действия интерферона.

Препараты этой группы используются для профилактики и лечения вирусных заболеваний. Они могут связывать вирусы в крови (до внедрения в клетки макроорганизма), блокировать проникновение их в клетку, угнетать созревание вирусов (в клетке), повышать резистентность клеток макроорганизма к вирусам.

До внедрения в клетку макроорганизма вирусы представляют собой нуклеиновую кислоту, окруженную белковой оболочкой. В этот период они мало чувствительны к химиотерапевтическим препаратам. Сбрасывая оболочку, вирус проникает в клетку макроорганизма и модифицирует ее биосинтез. Являясь паразитами, они используют биосинтетическую систему клетки. Поэтому избирательно действующие противовирусные средства с большой широтой терапевтического действия весьма немногочисленны. Обычно величины концентраций, воздействующих на вирус и на клетки макроорганизма, весьма близки, и большинство препаратов этой группы применяется местно.

Средства, оказывающие влияние на вирус до его внедрения в клетку, используются для профилактики вирусных инфекций.

Оксолин убивает вирусы гриппа и герпеса. Его используют наружно в виде мази для профилактики и лечения аденовирусных

инфекций и герпеса в офтальмологии, оториноларингологии, дерматологии. Оксолин раздражает ткани и может вызывать чувство жжения на месте применения.

Для профилактики и лечения начальной стадии гриппа можно использовать римантадин (ремантадин), затрудняющий проникновение вирусов в клетку. Препарат применяется внутрь. У некоторых пациентов вызывает боль в желудке.

Метисазон угнетает репродукцию вирусов оспы и герпеса. У некоторых пациентов при его применении наблюдается тошнота рвота, головокружение, что требует снижения дозы.

Для профилактики и лечения вирусных инфекций используются также обладающие видовой специфичностью к клеткам макроорганизма интерфероны - биогенные вещества, продуцируемые в клетках человека и животных в ответ на внедрение вирусов. Они нарушают процесс репликации вирусов и являются одним из факторов неспецифического иммунитета, придавая клеткам частичную или полную резистентность к вирусным инфекциям. В клинике используют интерферон человеческий лейкоцитарный (реаферон) и препарат интерлок, активным началом которого является интерферон. Реаферон применяют внутримышечно и местно при вирусных и опухолевых заболеваниях. .

Есть противовирусные препараты, воздействующие только на ферменты, индуцируемые в клетках макроорганизма вирусами. Так, ацикловир (зовиракс, виролекс), проникая в клетку микроорганизма, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и предотвращает синтез вирусной ДНК, то есть останавливает размножение вируса, не влияя на процессы, происходящие в клетках макроорганизма. Он наиболее эффективен в отношении вируса герпеса. Применяется внутривенно, внутрь и местно. В качестве побочных эффектов могут развиваться тошнота, рвота, понос, головная боль, аллергические реакции.

Назначают внутрь (после еды).

Выпускается в таблетках по 0,05 г.

Выпускается 0,25%, 0,5%, 1%, 2%, 3% мазь и порошок (для приготовления растворов).

Применяется внутрь, внутривенно и наружно.

Выпускается во флаконах по 0,25 г, в таблетках по 0,2 г; в виде 3% мази и 5% крема.

Лекарства для лечения вирусных инфекций

Вирусы состоят в основном из генетического материала (нуклеиновой кислоты) и защитной оболочки, образованной белками, которая часто покрыта фосфолипидным бислоем со встроенными белками. У них отсутствует метаболическая система, а рост и репликация зависят от инфицированной клетки.

Целенаправленная терапевтическая супрессия репликации вируса достигается за счет ингибирования метаболических процессов, которые являются специфическими для вирусной репликации в инфицированных клетках.

II. Противовирусные механизмы. Организм нарушает репликацию вируса с помощью цитотоксических Т-лимфоцитов, которые распознают и разрушают вируспродуцирующие клетки (на их поверхности находятся вирусные белки) или с помощью антител, которые связывают и инактивируют внеклеточные вирусные частицы. Вакцинация разработана с целью запуска специфической иммунной защиты.

а) Интерфероны (IFN) — гликопротеиды, которые в отличие от других препаратов высвобождаются из инфицированных вирусом клеток. В соседних клетках интерферон стимулирует образование антивирусных белков. Они ингибируют синтез вирусных белков за счет (предпочтительного) разрушения вирусной ДНК или ингибирования трансляции. Интерфероны не направлены против конкретного вируса, а имеют широкий спектр антивирусной активности, который, тем не менее, является видоспецифическим.

Следовательно, интерферон для использования у человека необходимо получать из его клеток, а именно лейкоцитов (IFN-a), фибробластов (IFN-β; или лимфоцитов (IFN-y). Интерфероны используются при лечении определенных вирусных заболеваний, а также злокачественных новообразований и аутоиммунных расстройств. Например, IFN-a применяется при хроническом гепатите С, волосатоклеточном лейкозе и рассеянном склерозе.

в) Идоксуридин и синергисты встраиваются в ДНК с отрицательными последствиями, в т. ч. нарушением синтеза ДНК человека. Поэтому идоксуридин и аналоги подходят только для местного использования (при простом герпетическом кератите).

г) Среди вирусостатических антиметаболитов ацикловир имеет высокую специфичность, т. к. его биоактивация происходит только в инфицированных клетках, где он предпочтительно ингибирует синтез вирусной ДНК.
1. Кодируемая вирусом тимидинкиназа (специфичная для вирусов простого герпеса и ветряной оспы) осуществляет первый этап фосфорилирования. Два других фосфатных остатка присоединяются клеточной киназой.
2. Полярные фосфатные остатки делают мембрану непроницаемой для ацикловира трифосфата, что приводит к его накоплению в инфицированных клетках.
3. Ацикловира трифосфат является предпочтительным субстратом вирусной ДНК-полимеразы. Он ингибирует активность ферментов, а после встраивания в вирусную ДНК вызывает расщепление нити, т. к. у него отсутствует З'-ОН-группа дезоксирибозы, которая необходима для присоединения дополнительных нуклеотидов. При тяжелых инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса (энцефалит, генерализованная инфекция) и вирусом ветряной оспы (тяжелый опоясывающий лишай), его вводят в виде в/в инфузии.
Ацикловир также применяют внутрь, несмотря на неполное (15-30%) кишечное всасывание. Кроме того, он используется местно.

г) У валацикловира гидроксильная группа этерифицирована с аминокислотой L-валином. Это позволяет использовать дипептидный переносчик тонкой кишки, что почти удваивает скорость кишечного всасывания препарата по сравнению с ацикловиром. В дальнейшем при отщеплении остатка валина образуется ацикловир.

д) Ганцикловир используется при лечении тяжелых цитомегаловирусных инфекций (тоже принадлежащих к группе герпеса). Они не образуют тимидинкиназу, поэтому фосфорилирование начинается другим вирусным ферментом. Ганцикловир хуже переносится, нередко приводит к развитию лейкопении и тромбопении. Он вводится в виде инфузии или внутрь как эфир валина (валганцикловир).

е) Фоскарнет представляет собой аналог дифосфата. Встраивание нуклеотида в нить ДНК приводит к отщеплению дифосфатного остатка. Фоскарнет ингибирует ДНК-полимеразу за счет взаимодействия со связывающим участком. Показания: системная терапия тяжелых цитомегаловирусных инфекций у больных СПИДом; местное лечение герпесвирусных инфекций.

ж) Препараты для лечения вирусных гепатитов. Интерферон-а действует против вирусов гепатитов В и С (HBV, HCV) во время репликации. Присоединение молекулы полиэтиленгликоля к IFN-a (пегилирование) позволяет пегилированному IFN-a медленнее высвобождаться из места инъекции и выводиться почками, что увеличивает продолжительность действия пегилированного препарата.

Вирусостатические антиметаболиты необходимо рассматривать индивидуально в зависимости от возбудителя. Гепатит В: ламивудин, первоначально использовавшийся только как анти-ВИЧ препарат, в низких дозах эффективен против HBV. Телбивудин и энтекавир тоже являются производными нуклеозидов. Фосфонат адефовира дипивоксил, который активен против ламивудин-резистентного HBV, является атипичным нуклеотидом. Гепатит С: молекулярный механизм действия рибавирина, в котором изменены основание и остаток сахара (D-рибоза), неясен.

Препарат используется для профилактики, и поэтому его принимают до обострения симптомов. Он также является антипаркинсоническим средством.

Ингибиторы нейраминидазы предупреждают высвобождение вирусов гриппа А и В. Обычно вирусная нейраминидаза отщепляет N-ацетилнейраминовые (сиаловые) кислотные остатки на поверхности клеточной оболочки, что дает возможность вновь образованным вирусным частицам отделиться от клетки хозяина. Занамивир вводится в виде ингаляции. Оселтамивир подходит для применения внутрь, т. к. представляет собой сложный эфир пролекарства. Он используется при лечении и профилактики инфекций, вызванных гриппом.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Нейтрализация вирусов. Нейтрализация аденовирусов и вирусов гриппа в организме.

Нейтрализующие антитела являются одними из основных средств защитного иммунитета, развивающегося в результате вакцинации или инфицирования. Во взаимодействии нейтрализующих антител с вирусными антигенами много неясного. Вместе с тем, каков бы ни был механизм нейтрализации, несомненно то, что прикрепление нейтрализующих антител к вирусным частицам ведет к потере инфекционности. Однако для достижения нейтрализации требуется нечто большее, чем просто связывание антитела с поверхностью вируса. Применительно к некоторым вирусам можно различить нейтрализующие и не нейтрализующие антитела, направленные на различные белки. Более того, имеются антитела, связывающиеся с вирусными антигенами, ответственными за нейтрализацию (например, вируса гриппа или полиовируса), но не вызывающие потери инфекционности.

Оказалось, что для нейтрализации оболочечных и безоболочечных вирусов достаточно относительно небольшого количества молекул антител. Так, для нейтрализации 50% вируса гриппа требовалось около 50 молекул антител к НА-антигену, а для достижения такого же эффекта нейтрализации полиовируса оказалось достаточным присоединения одной молекулы на одну вирусную частицу. Если учесть, что на поверхности вируса гриппа имеется около 1000 отростков, содержащих НА, а в капсиде полиовируса — 60 идентичных антигенных субъединиц, то окажется, что нейтрализация вируса достигается достаточно небольшим количеством молекул антител. Вирус гепатита А, в отличие от полиовируса, по-видимому, обладает одним доминантным нейтрализующим участком. Для нейтрализации вирусов достаточно, чтобы к каждой вирусной частице прикреплялась более чем одна молекула антител, но гораздо меньше, чем требуется для полного насыщения эпитопов нейтрализации антителами.

Относительно связывания нейтрализованного вируса с клетками хозяина существуют разноречивые данные. Некоторые нейтрализованные вирусы эффективно связываются с чувствительными клетками (полиовирус, вирусы оспы кроликов, гриппа А), так как места связывания вируса с клеткой отличаются от мест, ответственных за нейтрализацию.

Аденовирусные частицы после нейтрализации антисывороткой к гексону или пентону адсорбировались на клетках HeLa с такой же скоростью, как и необработанные, хотя при этом становились чувствительными к ДНКазе. Антитела к отросткам вириона вызывали агрегацию вирусных частиц и ускоряли в 3-5 раз адсорбцию на клетках. Нейтрализующие антитела лишь частично подавляли прикрепление вируса бешенства к клеткам и его интернализацию. Нейтрализация вируса гепатита В оказалась связанной с блокированием участка прикрепления вируса (пре-SI -антиген) к гепатоцитам. Связывание нейтрализованного вируса с клетками зависит от класса антител. Секреторные IgA и IgM нейтрализуют вирус, препятствуя его прикреплению к клеткам.

Вирус гриппа, обработанный IgG или мономерным IgA, адсорбируется и проникает в клетки с такой же скоростью, как и нативный вирус. Нейтрализация вируса завершается внутриклеточно. Секреторные IgA и IgM полностью блокируют прикрепление вирионов к клеткам. Нейтрализация в этом случае происходит, повидимому, за счет стерического изменения в структуре вирусного капсида. Полагают, что в основе нейтрализации вируса гриппа антителами лежит перестройка поверхностных структур НА, приводящая к нарушению транскрипции генома вируса гриппа в клетках. Нейтрализация вирусов протекает как двухфазный процесс в виде температуронезависимой фазы соединения вируса с антителами и температурозависимой собственно нейтрализации вируса. Она зависит, кроме того, от концентрации антител и их альтернативной антигенной специфичности. Опыты с коронавирусом свиней показали, что с повышением концентрации нейтрализующих антител усиливался антивирусный эффект.

Так, низкие концентрации антител в основном нейтрализовали вирус, средние и высокие, кроме того, подавляли связывание его с клеткой и предотвращали интернализацию.

Для эффективной нейтрализации флавивирусов необходимо связывание антител более чем с одной антигенной детерминантой. Бивалентное связывание антител оказалось важным условием нейтрализации полиовируса и вируса гриппа.

Одновременная обработка вируса ньюкаслской болезни двумя моноклональными антителами к белку HN вызывала более выраженную нейтрализацию по сравнению с действием каждого из них в отдельности. Синергический эффект выявлен при нейтрализации вируса трансмиссивного гастроэнтерита свиней комбинацией двух моноклональных антител, специфичных по отношению к разным антигенным сайтам вирусного гликопротеина.

Антитела к гликопротеину Н вируса простого герпеса нейтрализуют его, препятствуя проникновению адсорбированного вируса в клетку.
Взаимодействие моноклональных и поликлональных антител с полиовирусом, приводящее к нейтрализации инфекционной активности вирионов, сопровождается агрегацией вирусных частиц.

Нейтрализация поликлональными антисыворотками, по-видимому, является суммарным результатом действия различных механизмов нейтрализации, благодаря кооперативному действию антител на различные нейтрализующие детерминанты. Если вирусы имеют немного различных иммунодоминантных детерминант, то в реакции нейтрализации поликлональные сыворотки и моноклональные антитела не будут значительно различаться между собой.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Читайте также:

  
• Ваш доктор удаление папиллом
  
• Группы риска по развитию гепатита с
  
• Из-за чего появляется герпес на губах психосоматика
  
• Обнаружен вирус особо опасного
  
• Гепатит в с чем связанно с