Успешная вакцина от вич
Обновлено: 18.04.2024
Егор Воронин — нью-йоркский вирусолог, специалист в области вакцинопрофилактики. Более двадцати лет он занимался исследованиями ВИЧ, его эволюцией и репликацией. С 2018 по 2020 год он возглавлял биотехнологическую компанию Worcester HIV Vaccine, занимающуюся разработкой вакцины от ВИЧ. В своем блоге shvarz Егор публикует массу интересных фактов о вакцинах, ВИЧ, о вирусах в целом, а в последние полтора года и о новом коронавирусе: он умеет рассказывать простым языком о сложном.
— Наверное, тот факт, что сейчас все следят за вакцинами, позволит объяснить это проще.
— Это единственная проблема?
— Нет. Вторая проблема: как мы все уже знаем в отношении коронавируса — созданные против него вакцины хорошо предотвращают тяжелое течение болезни и смерть, но гораздо хуже защищают от заражения. Для COVID-19, как все же быстротечной болезни, это нормально: даже если вирус попадет в привитый организм, он не вызовет тяжелую болезнь, организм силами иммунной системы быстро его поборет, и человек скоро выздоровеет, вирус исчезнет.
С ВИЧ же совершенно другая ситуация. Он приспособлен к тому, чтобы жить в организме очень долго и ускользать от иммунной системы годами. Если мы не предотвратили его попадание в организм, то без терапии он будет в нем реплицироваться и в конце концов вызовет СПИД. Будучи привитыми от коронавируса, вы можете все равно им заразиться, но лишь чуть-чуть поболеете или даже не заметите, что вирус был, организм его вычистит, — а с ВИЧ это не работает. На ранних этапах разработки вакцин пытались измерять их эффективность именно по способности предотвращать не заражение ВИЧ, а последующее развитие СПИДа, но сейчас уже ясно, что если ВИЧ попал в организм, то без терапии СПИД неизбежно разовьется. Значит, в отношении ВИЧ нам нужна вакцина, которая будет полностью предотвращать само попадание вируса в организм, а это гораздо более высокая планка.
— Но с точки зрения обывателя все кажется просто: есть вирус ВИЧ, он выделен и хорошо известен. Так возьмите его, убейте, и убитый, обезвреженный вирус введите человеку — пусть организм вырабатывает иммунный ответ. Ведь так делались все классические вакцины. На каком этапе оказалось, что с ВИЧ это не работает?
— Над вакциной от ВИЧ работают уже не первый десяток лет. При этом были сделаны какие-то побочные открытия, которые можно применять в других областях? Например, в нынешней борьбе с коронавирусом?
— Попытки создать вакцины от ВИЧ начались сразу же, как только вирус был впервые выделен. Пытались сделать вакцины на основе убитого вируса, на основе рекомбинантных белков, продолжают активно работать над векторными вакцинами. А когда появился COVID-19, практически все мои коллеги, кто занимался вакцинами от ВИЧ, перекинулись в область коронавируса. Я смотрю на научные статьи о коронавирусе — там все знакомые имена.
Я уже упоминал, что технология стабилизации спайкового белка была разработана для ВИЧ, это был один из главных прорывов в вакцинологии за последние десять лет, и она нашла отличное применение в вакцинах от COVID-19.
Известный вирусолог Барни Грэм, который занимался именно стабилизацией вирусного белка у ВИЧ и у респираторно-синцитиального вируса, сыграл важную роль в разработке одной из самых популярных в мире вакцин от COVID-19 компании Moderna.
Мишель Нуссенцвайг, который выделил нейтрализующие антитела к коронавирусу, разработал технологию выделения этих антител в ходе многолетних исследований антител к ВИЧ и вирусу иммунодефицита обезьян. Памела Бьоркман, ведущий специалист Caltech по структуре вирусных белков, раньше изучала в том числе и ВИЧ.
— Это известные имена, но применяются ли отработанные на ВИЧ методики?
— Сами методы тестирования на нейтрализующие антитела были разработаны для ВИЧ, а теперь применяются для COVID-19. В области тестирования вакцин существует огромная сеть клинических центров и лабораторий и в США, и в Африке, и по миру — она была создана для ВИЧ-инфекции, после начала пандемии ее просто взяли и перепрофилировали под коронавирус, а заведуют ею те же самые ученые.
С другой стороны, технологии, нашедшие применение в вакцинах от COVID-19, сейчас интересуют и исследователей ВИЧ: технология мРНК вакцин разрабатывалась и для ВИЧ, но сейчас работы в этой области существенно активизировались.
— Кто-нибудь из российских ученых занимается разработками вакцины от ВИЧ?
— В России разработки вакцин от ВИЧ ведутся, но их немного. Есть три исследовательские группы: в Москве, Петербурге и в Новосибирске. У них есть определенные наработки, но пока они не прошли дальше первой фазы испытаний.
Вопрос в большей мере этический. Раз уж существуют эффективные методы предотвращения ВИЧ-инфекции, то нельзя не делать их доступными участникам клинических испытаний. Но если мы предоставляем их всем участникам клинических испытаний (и плацебо-группе, и группе, получающей вакцину), то количество новых инфекций будет чрезвычайно мало в обеих группах, и эффективность вакцины будет невозможно измерить. Или придется делать испытания еще обширнее и еще длинней, что еще больше повысит их стоимость.
Перспективы разработки вакцины от ВИЧ тают с каждым днем именно потому, что сложно их тестировать, не подвергая людей риску заразиться в ситуации, когда есть готовые способы избежать этого риска. Но нельзя сказать, что ученые полностью потеряли надежду. Уже ведутся активные обсуждения новых подходов к проведению клинических испытаний ВИЧ-вакцин в будущем.
Однако в век прогресса и технологий, “далекое будущее” часто наступает раньше, чем мы успеваем это заметить. Первые существенные сдвиги наметились в конце нулевых, когда мировое научное сообщество обратило свое внимание, на обнаруживаемые еще с 90-х годов в крови некоторых инфицированных bnAbs, или так называемые “широконейтрализующие антитела”. Они отличаются от обычных антител способностью связывать сразу множество штаммов вируса (до 90% в отдельных случаях). На сегодняшний день известно, что организм большинства ВИЧ-положительных через 3-4 года после попадания в него вируса научается вырабатывать такие “универсальные” антитела. Только к этому моменту от них уже мало толка. Вирус проник в организм, затаился в “резервуарах” и иммунитет тут уже ничем помочь не может.
Ученые уже много лет изучают структуру этих антител, пытаясь понять, за какие части ВИЧ они цепляются и как можно заставить организм человека воспроизвести их, не контактируя с живым вирусом. До недавнего времени эти исследования также не приносили особых успехов, но в 2016 году, одному из ученых, а именно Питеру Квону (Peter Kwong) из Национального института по изучению аллергии и инфекций улыбнулась удача.
Квон и его коллеги открыли в крови одного из носителей антитело, получившее название N123-VRC34. Эта молекула цепляется не за оболочку вируса, а за один из "пептидов слияния" – особый белок gp41, склеивающий мембрану клетки с частицей ВИЧ и позволяющий вирусной РНК проникнуть внутрь нее. В отличие от остальной поверхности вируса, gp41 практически не изменяется, так как играет ключевую роль в жизненном цикле вируса. Также в его структуре отсутствуют “маскирующие углеводы”, которые бы предохраняли его от обнаружения иммунной системой и подбора подходящего антитела. Все это вместе делает gp41 идеальной мишенью для антител, а связывающие его антитела – потенциальной базой для разработки действительно эффективной вакцины от ВИЧ.
Обработав этими антителами несколько частиц ВИЧ, ученые заморозили их, просветили при помощи ускорителя частиц и выяснили, за какую часть gp41 цепляется N123-VRC34. Затем они вырастили несколько копий этого участка, собранных так, чтобы они максимально раздражали иммунную систему.
За проследние два года учеными были успешно произведены испытания новой вакцины на все тех же гуманизированных мышах, а также на макаках и свиньях. Самым эффективным версиям белка, используемого при вакцинации, удавалось сделать животных невосприимчивыми к 35% от всех существующих штаммов ВИЧ, что пока является абсолютным рекордом среди вакцин. Одинаковый успех, с которым завершились испытания на разных видах животных дает еще больше оснований предполагать, что эта вакцина может оказаться эффективной и для нашего вида.
Сейчас ведется подготовка к клиническим испытаниям эффективности вакцины у добровольцев-людей. Испытания стартуют летом 2019 года, и если они пройдут успешно, то нас ожидает самый настоящий прорыв в профилактике и борьбе с ВИЧ. И хотя до волшебной “всепобеждающей” вакцины еще далеко (но тут помним, что далеко в XXI столетии может оказаться и очень близко), это действительно очень большой шаг ей навстречу, и новость, которая явно стоит того, чтобы обратить на нее внимание.
Какие вакцины уже есть
Однако трудности не останавливают исследователей, и работа над созданием вакцины идет на протяжении многих лет.
Вторая группа препаратов, на которую делаются большие ставки, — использование нейтрализующий антител широкого спектра действия (bNAbs). bNAbs вырабатываются b-клетками. В отличие от обычных антител, bNAbs реагируют с консервативными эпитопами вируса, обеспечивая защитный иммунитет против подавляющего большинства штаммов ВИЧ. Эксперименты на макаках показали эффективность — у них bNAbs предотвращали заражение.
В 2016–2018 годах в двух исследованиях AMP (Antibody Mediated Prevention) было рандомизированно более 4600 участников для приема VRCO1 и плацебо. Исследование не показало снижение передачи ВИЧ в целом, но его эффективность составила 75% в группе участников, подвергшихся воздействию вируса, чувствительного к VRCO1. Результаты в целом подтверждают принцип, что bNAbs могут быть эффективными и приемлемыми в странах с низким уровнем дохода.
Новые направления разработки вакцин
Российские разработки вакцины от ВИЧ
Согласно презентации Анны Вадимовны, исследования специфической активности на лабораторных животных показали, что они эффективно стимулируют необходимый иммунный ответ.
Стоит ли ждать эффективную вакцину?
По мнению Покровской, в ожидании действенной вакцины не стоит забывать про уже известные методы профилактики ВИЧ.
Четвертая Международная научно-практическая конференция PROHIV проходит 20–21 сентября 2021 года. В ней участвуют медики, ученые, активисты и ВИЧ-положительные люди. Эксперты обсуждают инновационные решения по профилактике, диагностике, лечению ВИЧ и не только. Присоединиться к конференции можно по ссылке (необходимо зарегистрироваться).
Конструкция вакцины КомбиВИЧвак и ее электронная фотография, полученная с помощью электронного просвечивающего микроскопа (перекрашено)
Карпенко Л.И. и др. / Биоорганическая химия 2016
Что за вакцина?
Что в результате?
Первое, что проверяют в ходе клинических испытаний вакцины — это безопасность. В своей статье организаторы эксперимента сообщают, что не заметили у добровольцев ни патологических изменений, ни даже местных реакций.
Второе, что нужно измерить — это иммуногенность, то есть способность вызвать иммунный ответ, направленный против нужного вируса. По словам авторов работы, у всех добровольцев нашлись антитела хотя бы к одному из стандартного набора белков ВИЧ. Кроме того, у 100 процентов участников нашлись ВИЧ-специфические Т-лимфоциты, которые при встрече с вирусом начинали производить антивирусный белок интерферон гамма.
Также у многих нашлись нейтрализующие антитела — то есть такие, которые не просто налипают на поверхность вирусной частицы (это как раз вирус не останавливает), но еще и мешают ей проникнуть внутрь клетки, предотвращая заражение. Поэтому можно считать, что у большинства испытуемых иммунная система на прививку отреагировала.
Можно ли уже радоваться?
Радоваться, конечно, можно — хотя бы за участников испытания, которые получили подтверждение, что их иммунная система в порядке, а еще — возможно — какую-то степень защиты от ВИЧ.
Вторая фаза испытаний стартовала еще в 2013 году и должна завершиться в декабре 2021-го. В ней принимают участие уже 240 человек — но мы пока не знаем ничего ни о дизайне эксперимента (например, есть ли в нем группа плацебо и какое вещество играет его роль), ни о составе выборки добровольцев. А проверять эффективность, которая, собственно, и служит мерилом ценности вакцины — это задача третьей фазы, о которой пока речи не идет.
Поэтому, если вам не терпится запастись надеждой на появление вакцины от ВИЧ, можно обратить внимание на две другие вакцины, которые давно уже пробираются через третью фазу испытаний — в США и ЮАР. А если хочется свежих и хороших новостей — можно порадоваться за Уганду: там буквально пару дней назад стартовали третьи фазы клинических испытаний сразу двух вакцин.
Мы ждем вакцину от коронавируса через считанные месяцы, от силы год, и кажется, что она уже почти готова, осталось только ее испытать. Однако не всегда это бывает так быстро. Самую неуловимую вакцину на планете — от вируса иммунодефицита человека — ученые ищут уже без малого сорок лет, и до сих пор не нашли. Как так вышло? И что делать дальше: ждать, что она появится, искать обходные пути или научиться жить без нее?
Предчувствия
Для спасения человечества появился протокол. Шаг первый: выделить вирус. Шаг второй: вырастить его в культуре. Шаг третий: инактивировать (обезвредить) врага или отобрать его ослабленные варианты. Шаг четвертый: проверить, вызывают ли получившиеся вирусные частицы иммунный ответ на животных. Шаг пятый: проверить эффективность и безопасность на людях. Через полтора столетия после первых опытов Дженнера разработка противовирусных вакцин из творческой работы превратилась в техническую.
Вирус на Т-клетке человека под электронным микроскопом
NIADS / flickr / CC BY-SA 2.0
За 36 лет с заявления Хеклер и 39 лет с момента начала исследований HTLV-III в мире многое изменилось. Инактивированные вакцины вышли из моды, уступив свою популярность вирусным векторам, полиомиелит остался лишь в нескольких странах, а вакцину от гриппа научились обновлять каждый год. В мире начались и закончились эпидемии атипичной пневмонии и свиного гриппа, пандемия SARS-CoV-2 унесла уже больше полумиллиона жизней, а оставшиеся в живых надеются на скорое появление вакцины.
Тем временем от последствий заражения ВИЧ гибнут сотни тысяч людей и страдают десятки миллионов в год, а обещание Хеклер выполнить не удалось — ни за два года, ни за десять, ни за тридцать девять.
Погоня
Два года — это срок, за который можно успеть пройти по заранее проторенной тропе. В него можно уложиться, если у вас уже есть выделенный вирус, антитела из крови переболевших людей, примеры работающих вакцин того же типа (именно это помогло быстро стартовать разработчикам вакцин от SARS-CoV-2) и отработанная методика их производства — и все это при условии, что вакцина пройдет клинические испытания (которые длятся от нескольких месяцев до года) с первого раза. Иными словами, если сначала вы хорошо подготовились, а потом вам повезло.
Белок оболочки ВИЧ (Env) с размеченными мишенями для атаки антител
Dennis R Burton et al. / Nature Medicine. 2004
Через два года после обещания Хеклер первые вакцины на основе вирусных антигенов, действительно, уже испытывали на животных. Но к людям первой вышла другая вакцина — на основе вируса Vaccinia со встроенным участком генома ВИЧ. Клинические испытания 1986 года прошли на гражданах Заира и, как часто бывает в таких случаях, были этически спорными: оказалось, что в них участвовали дети. Кроме того, как выяснилось позже, некоторые из них умерли от побочного действия вакцины, и после этого никто уже не пытался оценить безопасность и эффективность пробной вакцины. С тех пор в мире прошло уже более двух сотен клинических испытаний разного рода вакцин, но до третьей фазы дошло менее десятка. Остальные не смогли заставить иммунную систему человека отреагировать на вторжение и принять своевременные меры.
Филогенетическое дерево вирусов иммунодефицита человека группы М, цветом обозначен недавно обнаруженный представитель подтипа L
Yamaguchi, Julie et al. / JAIDS, 2020
Строго говоря, это самый быстро мутирующий из известных нам биологических объектов. Таким образом, получается, что мы должны научить иммунную систему производить антитела к многоликому врагу, который вдобавок переобувается на бегу. Грубо говоря, если создание других вакцин — это стрельба по тарелочкам, то в случае с ВИЧ эта тарелочка летит быстрее звука.
Ситуация осложняется тем, что после первого же промаха ружье можно выкидывать. Поскольку ВИЧ — ретровирус, он встраивает свои гены в ядерную ДНК. И вычеркнуть их оттуда мы уже не можем — по крайней мере, до сих пор не научились. Это значит, что если вакцина не сразила врага первым ударом, то он, попав внутрь клеток, оттуда уже не уйдет. Можно приостановить его размножение, можно запретить ему выходить наружу (чем и заняты современные антиретровирусные лекарства), но он в любом случае останется внутри. С ним придется жить.
Собственно говоря, ровно поэтому у нас нет и естественных историй успеха. До сих пор не известно ни одного случая, в которых человек переболел бы ВИЧ-инфекцией в классическом смысле этого слова, то есть сначала носил в себе вирус, а потом перестал, без каких-либо вмешательств извне. И это в своем роде уникальная проблема. Обычно, когда ученые начинают искать вакцину, у них есть реальный пример того, как должна выглядеть их победа — то есть человек, который болел и излечился — его-то победу они и пытаются воспроизвести. Зная ответ заранее, ищут способ к нему прийти.
Принятие
Значит ли это, что люди стали меньше болеть? Увы, нет. Число инфицированных продолжает неумолимо расти, пусть и делает это медленнее, чем до 2000-х годов (Россия, увы — одно из немногих исключений в этом тренде).
Может быть, у нас наконец-то появилась вакцина? Тоже нет. Лучший результат, которым мы сегодня располагаем, получили еще в 2009 году — тогда в ходе испытаний в Таиланде в группе людей, получавших вакцину, вирусом заразились на 31 процент меньше человек, чем в контрольной группе. Сейчас в разгаре два других клинических исследования, в Африке (фаза 2b) и в США (фаза 3). В обоих используются мозаичные вакцины, которые содержат фрагменты белков от разных типов ВИЧ. Оба еще далеки от завершения.
Оптимизм Фаучи опирается не столько на научный прогресс, сколько на то, что мир постепенно учится соседствовать с ВИЧ-инфекцией, подобно тому, как организм пациентов понемногу привыкает жить с вирусом внутри. Не имея шансов оставить вирус позади, мы все еще можем бежать с ним бок о бок и пытаться опередить его хотя бы на полшага.
Другой способ обогнать вирус — профилактика. Если в крови постоянно поддерживается небольшая концентрация противовирусных средств, то ВИЧ не успевает проникнуть в клетки и в них размножиться. Защита от заражения при профилактике достигает 99 процентов — но таблетки придется пить каждый день, обезопасить себя раз и навсегда мы до сих пор не можем.
Даже в последнем программном тексте Фаучи вакцина упоминается лишь вскользь — как финальный штрих, без которого о полной победе над эпидемией говорить не получится. Но не она будет тем самым оружием и не она главная цель для борцов с ВИЧ — потому что она, вероятно, недостижима.
На этом фоне вирус SARS-CoV-2 кажется не таким опасным врагом - по крайней мере, из того, что мы знаем о нем сегодня. Он не столь разнообразен и мутирует медленнее. Многие люди выздоравливают после болезни и приобретают к вирусу иммунитет — а значит, нам есть на что ориентироваться. У нас даже есть наработки вакцин против его родственников и предшественников.
Так что задача выглядит легко решаемой — и если что-то пойдет не так, мы знаем способы договориться с эпидемией и без вакцины.
Читайте также: