Вакцинация пневмококковой вакциной у больных хобл проводится 1 раз в
Обновлено: 19.04.2024
Актуальность пневмококковой инфекции и группы риска Streptococcus pneumoniae (пневмококк) - широко распространенный возбудитель инфекционных заболеваний у человека. Клинические формы пневмококковой инфекции разнообразны: при местном распространении - отит, фарингит, бронхит, пневмония; при распространении через кровь - менингит, сепсис, пневмония, плеврит, артрит, эндокардит. Известно 90 различных серотипов пневмококков с высокой резистентностью к традиционным антибиотикам. Более 25% серотипов устойчивы к пенициллину, 35% - к макролидам, 38% - к сульфаниламидам, 25% - тетрациклину [1].
В России удельный вес гриппа, ОРЗ и острой пневмонии в смертности от всех болезней органов дыхания составляет 50%, причем доля пневмоний за последние 30 лет не имела тенденции к снижению, пиковые значения регистрируются среди пожилых и детей младшего возраста [2]. Доля пневмококков в этиологии внебольничных пневмоний колеблется в пределах от 35 до 76% [3].
Наиболее часто пневмококковые инфекции регистрируются зимой и ранней весной. Период контагиозности при пневмококковых заболеваниях точно не установлен, однако, по-видимому, передача возбудителя может происходить так долго, как долго он находится в секретах верхних дыхательных путей. Высокая восприимчивость детей обусловлена тем, что антигены полисахаридной капсулы пневмококка не иммуногенны у детей в возрасте до 2 лет.
Пневмококки - наиболее частая причина возникновения внебольничных пневмоний и частая причина сепсиса и менингита. Частота инвазивных форм пневмококковой инфекции оценивается в 100-250 случаев пневмонии, 15-25 случаев сепсиса, 1-2,5 случая менингита на 100 тыс. населения в год. Бактериемия и сепсис осложняют течение 5-20% всех случаев пневмонии пневмококковой этиологии. Риск возникновения пневмонии с бактериемией значительно возрастает в возрасте от 40 до 80 лет, а к возрасту старше 65 лет увеличивается в 2,5 раза по сравнению с более молодыми взрослыми. Летальность при пневмококковой пневмонии и при пневмококковой бактериемии или сепсисе составляет 5-10% и 15-20% соответственно. У пациентов с отягощенным преморбидным фоном и у пожилых летальность достигает 30-50%. Летальность при пневмококковом менингите составляет около 30% [4].
Самой частой клинической формой пневмококковой инфекции у детей являются острый средний отит, пневмония и менингит (около 5-20% всех гнойных бактериальных менингитов). У взрослых - пневмония (до 65% случаев), сепсис (заражение крови, самая тяжелая форма с летальностью до 50%), менингит. Инкубационный период длится от 1 до 3 дней. Повышенная заболеваемость регистрируется у детей в возрасте до 5 лет и пожилых (старше 65 лет). Именно в этих возрастных группах грипп и пневмонии занимают первое место как причина смерти среди всех инфекций и 5-е место среди всех причин смерти. В России удельный вес пневмококковых пневмоний среди взрослых находится в пределах 35-65% при том, что уровень бактериологически неподтвержденных случаев достигает 32%.
Пневмококк служит причиной 20% обострений хронического бронхита.
Группами риска по заболеваемости пневмококковой инфекцией являются [5]:
- лица старше 65 лет. В частности, в ряде развитых стран прививки против пневмококковой инфекции в этом возрасте являются обязательными для всех
- лица с хроническими заболеваниями легких (хронические обструктивные заболевания легких, эмфизема легких и др.) и сердечно-сосудистой системы (ИБС, сердечная недостаточность, кардиомиопатия и др.), а также часто госпитализирующиеся лица
- лица с хроническими заболеваниями печени (в т.ч. циррозом)
- больные сахарным диабетом
- все иммунокомпрометированные пациенты (с анатомической или функциональной аспленией, гематологическими и онкогематологическими заболеваниями, нефротическим синдромом, ХПН), в том числе ВИЧ-инфицированные
Состав вакцины для профилактики пневмококковой инфекции и ее иммунологическая эффективность
Пневмококк имеет полисахаридную капсулу, которая подавляет развитие иммунитета (фагоцитоз и выработку антител) у детей в возрасте до 2 лет. К настоящему времени выделено более 90 подтипов (иммунологических вариантов) пневмококков.
В настоящее время специфическая вакцинопрофилактика признана действенным методом борьбы с пневмококковой инфекцией. Разработаны официальные международные рекомендации [5], плановая вакцинация групп риска осуществляется в рамках национальных календарей вакцинации многих развитых стран [6]. Иммунизация осуществляется с помощью специфической вакцины, прошедшей клинические и эпидемиологические испытания и позволившей существенно повлиять на эпидемический процесс этой инфекции. В результате применения вакцины значительно уменьшается число генерализованных форм заболевания и бактерионосителей.
После вакцинации в течение 2-3 недель концентрация специфических антител возрастает в 2 и более раз у 80% или более привитых здоровых молодых взрослых [8]. Уровень антител, необходимый для защиты от пневмококковой инфекции, точно не установлен.
У лиц страдающих хроническими заболеваниями, концентрация антител после вакцинации может быть ниже [9]. У лиц с аспленией концентрация антител не отличается от таковой у здоровых [10].
При иммунодефицитах антитела после вакцинации вырабатываются в меньшем титре [11].
Длительность циркуляции антител к большинству компонентов поливалентной вакцины составляет у здоровых взрослых, по меньшей мере, 5 лет. В некоторых случаях антитела в защитных титрах циркулируют в крови до 10 лет [12]. Быстрее концентрация антител уменьшается у лиц, перенесших спленэктомию, и у больных с серповидноклеточной анемией, у пациентов, страдающих лимфомами, лейкозами, миеломной болезнью, у больных, находящихся на гемодиализе или страдающих хроническими заболеваниями почек [13, 14, 15].
Клиническая эффективность вакцины
Вакцина выпускается в удобных для практического применения шприц-дозах. В регистрационных испытаниях в Национальном органе контроля иммунобиологических препаратов, ГИСК им. Л.А.Тарасевича, была показана хорошая переносимость: лишь у 5% привитых регистрировались слабые местные реакции.
В настоящее время не только за рубежом, но и в России накоплен значительный опыт применения "Пневмо 23". Вакцинация против пневмококковой инфекции может проводиться круглогодично и может сочетаться с любыми другими вакцинами [16]. Так доказана возможность комплексной профилактики пневмококковой инфекции и гриппа - "Пневмо 23" можно эффективно и безопасно применять в сочетании с противогриппозной вакциной "Ваксигрип" [17]. При этом риск побочных эффектов не увеличивается, а эффективность вакцинации не снижается [18].
По результатам сочетанной вакцинации "Пневмо 23" и вакцины против гриппа "Ваксигрип" у детей из групп риска, инфицированных микобактерией туберкулеза, эффективность профилактики ОРЗ, включая бронхиты и пневмонию, составила 92,8%, сократив заболеваемость в 13,9 раза [17]. При этом вакцина вызывает минимум побочных эффектов - около 3% детей отмечали незначительные местные реакции и менее 1% - общие реакции. В настоящее время введение вакцин "Пневмо 23" и "Ваксигрип" рекомендовано НИИ фтизиопульмонологии ММА им. Сеченова МЗ РФ для инфицированных микобактериями туберкулеза детей, часто болеющих неспецифическими инфекционно-воспалительными заболеваниями верхних и нижних отделов респираторного тракта [19]. У детей комплексная профилактика гнойных бактериальных менингитов может быть дополнена вакцинами "Акт-ХИБ" и "Менинго А+С" против гемофильной и менингококковой инфекций соответственно.
Профилактическая эффективность пневмококковой вакцины "Пневмо 23" в отношении инфекций верхних дыхательных путей, а также бронхита и пневмонии была доказана в исследованиях, проводившихся в России. Высокая эпидемиологическая эффективность пневмококковой вакцины для профилактики пневмоний, достигающая 80%, была показана при вакцинации армейских коллективов Дальневосточного военного округа (охват вакцинацией составил 99% молодого пополнения) [20]. Эффективность вакцины была исследована и в других воинских контингентах. В частности, было привито более 900 военнослужащих нового призыва, у которых заболеваемость пневмониями была особенно высока, в несколько раз превышая среднеармейский показатель. В течение первого месяца после прибытия военнослужащих (период эпидемической заболеваемости) заболеваемость пневмониями в группе привитых "Пневмо 23" была в 3,2 раза ниже, чем в контрольной группе, а коэффициент эффективности вакцины в отношении пневмоний в этом периоде составил 69,0%. За три месяца зимнего периода исследования заболеваемость военнослужащих снизилась в 2,6 раза, а коэффициент эффективности вакцины в этот период составил 62,1% [21]. Через пять месяцев после вакцинации в группе привитых "Пневмо 23" достигнуто, по сравнению с контрольной группой, снижение уровня заболеваемости в летнем периоде: острыми синуситами (в основном гайморитами) - в 8,1 раза, острыми средними отитами - в 2,0 раза, другими острыми инфекциями верхних дыхательных путей - в 1,3 раза; в зимнем периоде - острыми бронхитами - в 1,9 раза, острыми синуситами (в основном гайморитами) - в 4,0 раза, острыми средними отитами - в 4,5 раза, другими острыми инфекциями верхних дыхательных путей - в 1,4 раза [21]. Кроме того, показано, что введение вакцины "Пневмо 23" в комплексе с вакцинами календаря прививок: АДС-М, живой коревой и живой паротитной вакцинами не снижает иммуногенность двух последних [21].
В другом исследовании в течение 2-5 месяцев после прививки заболеваемость среди вакцинированных была достоверно ниже, чем у непривитых: ОРЗ - в 2,2 раза, острыми бронхитами - в 13 раз, пневмониями - в 6,1 раза [22]. Это позволяет говорить о значительной эпидемиологической эффективности не только в отношении пневмоний, которые имеют преимущественно пневмококковую этиологию, но и в отношении острых бронхитов и ОРЗ, в этиологии которых доля пневмококков также весьма существенна. Российскими исследователями также была доказана оправданность применения пневмококковой полисахаридной вакцины у больных с хронической почечной патологией [23]. Теми же авторами показано, что активная иммуносупрессивная терапия и массивная протеинурия снижают длительность персистирования антител, что требует повторного введения вакцины через 20-22 мес. после первой вакцинации.
Эффективность вакцины в отношении гематогенно-диссеминированных форм пневмококковой инфекции колеблется от 56% до 81% [24, 25, 26].
Риск инвазивной пневмококковой инфекции неуклонно возрастает после 40-летнего возраста и становится особенно высоким в возрасте старше 60-65 лет. Риск возникновения осложнений, а также летального исхода в популяции пожилых людей в 2-4 раза выше [4]. Эффективность вакцины среди привитых в возрасте моложе 55 лет составила 93%, в возрасте 55-64 года - 88%, в возрасте 65-74 года - 80%, в возрасте старше 75 лет - 67% [27].
Результаты применения вакцины у пациентов из различных групп риска
У пациентов с бронхолегочными заболеваниями (хронический бронхит, эмфизема, тяжелый астматический бронхит и т.д.) частота возникновения инвазивной пневмококковой инфекции выше, а прогноз при заболевании хуже, в сравнении с контрольной популяцией. Иммуногенность пневмококковой вакцины у пациентов с бронхолегочными заболеваниями сходна с таковой в контрольной группе здоровых людей. Эффективность вакцины для профилактики инвазивной пневмококковой инфекции достигает 65% [7, 28]. Вакцинация против пневмококков не приводит к уменьшению количества приступов при хронических обструктивных заболеваниях легких, однако защищает против более серьезных и потенциально летальных заболеваний, таких как пневмония, сепсис и менингит [4].
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью имеют повышенный риск развития инвазивной пневмококковой инфекции, и прогноз при таких инфекциях хуже в сравнении с контрольной популяцией. Иммуногенность пневмококковой вакцины у пациентов с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями сходна с таковой у здоровых людей такого же возраста. Защитная эффективность вакцины составила 69% [7, 29].
Пневмококковая бактериемия часто наблюдается у пациентов с удаленной или не функционирующей (например, при серповидно-клеточной анемии, наследственном сфероцитозе и других, в основном гематологических, заболеваниях) селезенкой. Частота пневмококковой бактериемии и/или менингита у таких больных в 100 раз выше, а смертность от сепсиса в 12,5 раз выше, чем в контрольной популяции [29]. Эти показатели еще выше у пациентов, которым селезенка удаляется в связи с онкогематологическим заболеванием. Вакцинация против пневмококковой инфекции настоятельно рекомендуется всем пациентам, подвергшимся спленэктомии [5, 30]. В большинстве официальных рекомендаций рекомендуется проведение вакцинации за 2 недели до спленэктомии или начала химиотерапии. Защитная эффективность пневмококковой вакцины у лиц с аспленией без других усугубляющих состояние здоровья заболеваний составляет 77% [7, 29]. Кроме того, вследствие сохраняющегося высокого риска пневмококковой инфекции, повсеместно признано целесообразным проведение ревакцинации через 5 лет [5]. Такая ревакцинация хорошо переносится [31].
У ВИЧ-серопозитивных лиц частота заболеваемости пневмококковой пневмонией и бактериемией в 20-200 раз выше, чем у здоровых людей. Кроме того, пневмококковая инфекция является лидирующей причиной бактериальной пневмонии у ВИЧ-инфицированных людей [32]. У большинства таких пациентов пневмококковая инфекция возникает до появления признаков СПИДа. Однажды инфицированные S. pneumoniae ВИЧ-инфицированные пациенты имеют 15-кратно увеличенный риск второго эпизода пневмококковой инфекции [33]. При этом 90% серотипов пневмококков, вызывающих инвазивные инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц, входят в состав вакцины [34]. Наблюдается хорошая иммуногенность пневмококковой вакцины, сходная с таковой в контрольной группе того же возраста [35, 36]. Иммунный ответ у ВИЧ-инфицированных снижается в зависимости от стадии ВИЧ инфекции. Кроме того, концентрация антител у ВИЧ-инфицированных снижается быстрее [36], что обусловливает необходимость повторного введения вакцины данным категориям людей через 5 лет после первичной вакцинации. Эпидемиологические и клинические данные, имеющиеся в настоящее время, свидетельствуют о значительном увеличении риска пневмококковой инфекции у пациентов с ВИЧ, поэтому вакцинация пневмококковой вакциной рекомендована всем ВИЧ-серопозитивным лицам, как имеющим симптомы заболевания, так и находящимся в бессимптомной фазе [4, 5]. Хороший иммунный ответ на вакцину у ВИЧ-инфицированных наблюдается на ранних стадиях инфекции, когда отсутствуют симптомы иммунодефицита, а в крови сохраняется нормальное количество CD4 клеток. В связи с этим, вакцинацию следует проводить в возможно более ранней стадии развития ВИЧ-инфекции, как только поставлен диагноз [5].
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, перенесшие пересадку почки, а также находящиеся на гемодиализе, подвергаются высокому риску заболевания тяжелой пневмококковой инфекцией. У пациентов, перенесших трансплантацию, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, отмечается иммунный ответ на вакцинацию против пневмококковой инфекции, хотя уровень антител у них может быть несколько ниже, чем у здоровых людей [37]. Ревакцинация приводит к увеличению концентрации антител, не вызывая при этом серьезных побочных реакций [38]. У детей с нефротическим синдромом [39] и другими хроническими заболеваниями почек [40, 41] иммунный ответ на первичную вакцинацию обычно адекватный.
Таким образом, существующие сведения, позволяют говорить о том, что в распоряжении практических врачей имеется безопасное и эффективное средство профилактики весьма распространенной как среди взрослых, так и среди детей пневмококковой инфекции.
ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду
ПКВ-13 — 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина
СРБ — С-реактивный белок
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ФК — функциональный класс
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
MRC (Medical Research Consil Scale) — шкала Медицинского исследовательского центра
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), согласно определению GOLD, — предотвратимое и поддающееся лечению заболевание, которое характеризуется постоянным, как правило прогрессирующим, ограничением воздушного потока и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом дыхательных путей и легких на вредные частицы или газы [1]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является конечным результатом накопления атероматозных бляшек в стенках коронарных артерий и характеризуется нарушением равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы [2].
ХОБЛ определена как 6-я ведущая причина смерти в 1990 г., 4-я с 2000 г. и согласно прогнозам ВОЗ и Всемирного Банка это заболевание будет занимать к 2020 г. 3-е место в структуре заболеваемости и смертности [1, 3]. Эксперты ВОЗ констатируют, что ХОБЛ приводит к смерти по меньшей мере 2,9 млн человек в год [1]. Считается, что к 2030 г. ХОБЛ будет прямой основной причиной 7,8 % всех смертей и 27% смертей, связанных с курением [3]. В настоящее время эти показатели превзошли только данные о смертности от онкологических опухолей всех локализаций (33%) и сердечно-сосудистых заболеваний — ССЗ (29%). Взаимосвязи ХОБЛ и ИБС являются гораздо более сложными, чем простое сосуществование обоих заболеваний у одного человека. Распространенность ХОБЛ среди пациентов с ИБС колеблется от 4 до 60% [4]. По данным J. Soriano соавт. [4], ангиографически доказанную ИБС диагностируют более чем у 1/3 пациентов с инструментально и клинически подтвержденной ХОБЛ. Распространенность ИБС возрастает по мере увеличения тяжести ХОБЛ, достигая 60% при выраженной ХОБЛ [5], и значительно повышается с увеличением возраста [5, 6].
Актуальность рассмотрения проблемы сочетанного течения ХОБЛ и ИБС остается высокой долгое время [6, 7]. ХОБЛ и ИБС являются социально значимыми заболеваниями, вносящие колоссальный вклад в структуру заболеваемости и смертности. Во-первых, респираторные и ССЗ, в частности ХОБЛ и ИБС, имеют общие факторы риска — курение, урбанизацию, низкую физическую активность, старение популяции, генетическую предрасположенность [7, 8]. Во-вторых, ИБС и ХОБЛ имеют общий механизм в виде формирования системного воспаления. Предполагается, что усиление локального воспаления в бронхах, легочной паренхиме и сосудах оказывает системное воздействие и способствует прогрессированию ХОБЛ, развитию атеросклероза и патологии сердца у данных пациентов [8]. Существует ряд предположений о взаимосвязи ССЗ и ХОБЛ, в основе которой лежат гипоксемия, дисфункция эндотелия, окислительный стресс, дисбаланс цитокинов, избыточная жесткость сосудистой стенки [8]. Известно, что снижение на 10% объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) увеличивает риск смерти от ССЗ на 28%, а нефатальных коронарных осложнений — на 20% [9, 10]. В-третьих, воспаление поддерживается инфекционными возбудителями. Среди основных причин обострений ХОБЛ удельный вес инфекционных обострений заболевания достигает 80%, из них 50% бактериальной этиологии. Полученные в последнее время данные не только верифицируют бронхолегочную инфекцию, подтверждая ее роль при обострениях ХОБЛ, но и свидетельствуют о взаимосвязи тяжести обострения заболевания и характера выделенной микробной флоры. Так, среди больных с обострением ХОБЛ с ОФВ1 более 50% от должного основным этиологическим фактором инфекционного обострения (почти 50%) оказались Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus аureus [11]. Обострение ХОБЛ является главной причиной смерти от ССЗ не только во время и сразу после обострений, но и в долгосрочной перспективе. Риск развития острых ССЗ особенно высок в период обострений ХОБЛ [4]. В связи с этим специфические методы профилактики, направленные на предотвращение обострений бактериальной этиологии, должны применяться как можно шире и в ранние сроки заболевания. ХОБЛ характеризуется наличием местного (бронхи) и системного патологического воспалительного ответа. Маркеры воспаления (МВ) бронхов достаточно трудны для количественного анализа и в большинстве случаев определяются по основным клиническим проявлениям обострения ХОБЛ [12]. Системное воспаление играет немаловажную роль в патогенезе сопутствующих ХОБЛ заболеваний, в частности ССЗ. Для прогнозирования исходов и ответа на терапию представляется перспективным количественное определение МВ.
Цель данного исследования — изучение влияния вакцинации на клинические и функциональные проявления системного воспаления у пациентов с ХОБЛ и ИБС.
Материалы и методы
В исследование включили 36 пациентов мужского пола с ХОБЛ и 36 пациентов с ХОБЛ и ИБС, стабильной стенокардией II—III функционального класса (ФК), проходившие лечение в областной клинической больнице № 4 Челябинска в 2015—2016 гг. Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании критериев постановки диагноза Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD) 2016 г. Диагноз ИБС соответствовал критериям нозологии согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2006 г.) и Всероссийского научного общества кардиологов (2008 г.) [13, 14]. ФК стенокардии соответствовал классификации Канадской ассоциации кардиологов (1976 г.).
Критерием включения служило наличие минимум одного обострения ХОБЛ за последний год наблюдения.
Таблица 1. Возрастной состав и структура пациентов с ХОБЛ
Таблица 2. Возрастной состав и структура пациентов с ИБС
После подтверждения диагноза ХОБЛ и ИБС больных разделили на 2 группы: 1-я группа — 36 пациентов с ХОБЛ, 2-я группа — 36 пациентов с ХОБЛ и ИБС. Группы однородны по возрасту и числу пациентов. В контрольную группу вошли 15 мужчин без подтвержденного диагноза ХОБЛ, без анамнестических и данных физического исследования, подтверждающих ИБС.
Для вакцинопрофилактики использовали 13-валентную пневмококковую конъюгированную вакцину (ПКВ-13) превенар-13. Контроль показателей осуществляли исходно и спустя 1 год после вакцинации.
Для статистической обработки полученных данных использовали программу Statistica для Windows 13. Использовался треххвостовой критерий t с неравными дисперсиями [15]. При анализе связей внутри групп применяли линейный парный коэффициент корреляции Пирсона.
Результаты и обсуждение
При ХОБЛ воспаление не ограничивается тканью бронхов и легких, его признаки обнаруживаются также в системном кровотоке [12]. Основные исследования в этой области сообщают о подъеме концентрации СРБ, фибриногена и α-фактора некроза опухоли, а также о более высоком числе лейкоцитов в крови больных ХОБЛ по сравнению с пациентами контрольной группы. При этом практически нет данных о МВ при сочетанном течении ХОБЛ и ССЗ, хотя подчеркивается общность воспалительной природы обоих заболеваний [4—6, 16]. Кроме того, в доступной литературе недостаточно информации о влиянии вакцинопрофилактики на МВ как при изолированной ХОБЛ, так и при сочетанной патологии. В предыдущих исследованиях нами доказана эффективность вакцинации конъюгированной вакциной ПКВ-13, в частности ее влияние на клинические функциональные показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС [17]. На следующем этапе поставлена цель проанализировать динамику уровня маркеров бронхиального и системного воспаления у больных с ХОБЛ и ИБС.
Согласно данным в табл. 1, 2 группы пациентов однородны по возрасту и основным параметрам. Преобладали больные с более тяжелыми степенями тяжести ХОБЛ — 63% с GOLD III и 31% с GOLD IV. У пациентов с ИБС (77%) преимущественно наблюдался III ФК стенокардии. При сопоставлении пациентов в группах отмечалось, что более тяжелым степеням ХОБЛ соответствуют более выраженные ФК стенокардии.
Признаком системного воспаления служит повышение уровней основных маркеров — СРБ и фибриногена [18]. Основным маркером инфекционной природы данного воспаления может служить определение ПКТ. В табл. 3 представлены эти показатели исходно и через один год наблюдения после вакцинации.
Таблица 3. Динамика основных МВ у обследованных больных Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: различия показателей исходно и через 1 год наблюдений статистически значимы (p<0,05).
Исходно в обеих группах отмечается повышение уровней МВ, что доказывает наличие системного воспаления у этих больных. Причем в группе с сочетанием ХОБЛ и ИБС уровень МВ оказался выше, чем у пациентов с изолированной ХОБЛ, хотя различия статистически незначимы. Спустя год после вакцинации ПКВ-13 различия становятся еще более выраженными. При этом у больных с ХОБЛ и ИБС наблюдается статистически значимое снижение уровней МВ (p<0,05). Все три изучаемых МВ являются чувствительными показателями системного воспаления [18], однако также известно, что ПКТ более специфичный, чем СРБ, маркер бактериальной инфекции [19]. В связи с этим контроль динамики уровня ПКТ может служить дополнительным высокоинформативным методом оценки наличия бактериального воспаления и эффективности терапии, хотя определение уровней СPБ и фибриногена на практике более доступны.
Основными клиническими проявлениями воспаления бронхов, по данным большинства авторов [3, 7, 11, 12], служат степень одышки, нестабильность бронхиального дерева в виде увеличения количества обострений ХОБЛ и числа госпитализацией. Проявлением взаимосвязи бронхиального и системного воспаления может явиться развитие пневмоний на фоне обострения ХОБЛ. Нами изучены данные показатели. Динамика ОФВ1 и степени одышки по MRC представлены в табл. 4.
Таблица 4. Показатели степени одышки и ОФВ1
Таблица 5. Динамика частоты обострений, госпитализаций и пневмоний у обследованных больных
Как видно из представленных результатов, степень одышки, оцененная в баллах по шкале MRC, статистически значимо уменьшается в обеих группах, причем у пациентов ХОБЛ и ИБС более выраженно (p<0,05). Одышка у больных с сочетанной патологией имеет сложный генез, и зависит как от проявлений сердечной недостаточности, так и степени обструкции бронхов.
Степень обструкции бронхов, определенная при исследовании функции внешнего дыхания, статистически значимо ниже в группе пациентов с сочетанной патологией. Достоверной динамики через год наблюдения после вакцинации не отмечено. Одним из основных показателей эффективности вакцинации явилось число пневмоний на фоне ХОБЛ. В течение 1-го года наблюдения после вакцинации превенар-13 отмечалось уменьшение числа случаев в 6 раз — 2 эпизода против 12 исходно в группе с изолированной ХОБЛ, и 2 пневмонии против 15 в группе ХОБЛ и ИБС (табл. 4).
Частые обострения ХОБЛ наблюдались в среднем у 70% обследованных пациентов на момент обращения. Среди больных с изолированной ХОБЛ у 50% отмечено более 1 обострения, во 2-й группе — у 65%. У пациентов, вакцинированных ПКВ-13, через год наблюдения получено уменьшение числа обострений практически в 9 раз — с 54 до 6 случаев в группе с ХОБЛ и с 68 до 7 в группе с ХОБЛ и ИБС. При анализе структуры обращений 95% трактовались как неинфекционные обострения. В 7,4 раза уменьшилось число госпитализаций в группе пациентов с ХОБЛ и в 7,75 раза — в группе с ХОБЛ и ИБС. В анализ случаев стационарного лечения включали только обострения ХОБЛ без учета эпизодов нестабильной стенокардии.
Результаты корреляционного анализа основных клинико-функциональных показателей и маркеров системного воспаления представлены в табл. 6, 7. Так, уровень СРБ имеет среднюю корреляцию со степенью одышки и у пациентов с ХОБЛ, и у больных с сочетанной патологией. Уровень ПКТ тесно коррелирует в этих же группах. Еще более выраженные и показательнее взаимосвязи МВ с ОФВ1. Уровень фибриногена имеет слабые корреляции. С показателями МИТ взаимосвязей установить не удалось в обеих группах. Таким образом, выявленные корреляции отражают ассоциацию повышенных уровней CРБ и ПКТ с клиническими и функциональными показателями у пациентов с ХОБЛ и ИБС, т. е. при увеличении степени системного воспаления у пациентов прогрессируют клинические проявления одышки и увеличивается обструкция бронхов.
Таблица 6. Корреляции исследуемых показателей у пациентов с ХОБЛ Примечание. МИТ — модифицированный индекс Тиффно.
Таблица 7. Корреляции исследуемых показателей у пациентов с ХОБЛ и ИБС
Заключение
Пациенты с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС имеют статистически значимые клинические и функциональные нарушения, которые проявляются увеличением степени одышки и снижением ОФВ1. У таких больных на фоне сочетанной патологии уровни показателей системного воспаления: (СРБ, фибриногена и ПКТ) выражены сильнее, чем у пациентов с изолированной ХОБЛ. Контроль динамики уровня ПКТ может служить дополнительным высокоинформативным методом оценки наличия бактериального воспаления и эффективности терапии. Вакцинация ПКВ-13 позволяет снизить уровень системного воспаления уже через 1 год после ее применения.
АМХТ — антимикробная химиотерапия
ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды
КС — коэффициент сенсибилизации
ППВ — полисахаридные пневмококковые вакцины
ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких
ФИ — фагоцитарный индекс
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
Оказалось, что полисахаридная и конъюгированная пневмококковые вакцины обладают разным механизмом действия и дают разные эффекты. В условиях наличия в настоящее время в Российской Федерации и во всем мире двух вакцин с разным механизмом действия возникает закономерный вопрос: как таких пациентов правильно вакцинировать, чтобы добиться наилучшего результата? Показана ли пациентам с хронической бронхолегочной патологией моновакцинация полисахаридной вакциной, моновакцинация конъюгированной вакциной или наилучший эффект будет наблюдаться при последовательном использовании обеих вакцин (когда сначала вводится полисахаридная вакцина, а через некоторое время конъюгированная, и наоборот, когда сначала используется конъюгированный вакцинный препарат, а через некоторое время полисахаридная вакцина)? Ответы на эти вопрос дает наша работа.
Принципиальным отличием ПКВ13 от ППВ23 является ее конъюгированный характер. Технология конъюгирования полисахарида с дифтерийным белком CRM197 обеспечивает принципиально иной механизм действия такой вакцины. Механизм действия ППВ23 направлен на активацию В-лимфоцитов с последующим образованием плазматических клеток и синтезом специфических антител, преимущественно IgM. Полисахаридные вакцины, являясь Т-независимыми антигенами, не вызывают образования клеток памяти, поэтому повторные введения вакцины не дают должного бустерного эффекта. Однако ряд авторов не разделяют эту точку зрения, считая, что информация о меньшей выработке антител на повторное введение полисахаридных пневмококковых вакцин (ППВ) сильно преувеличена и не имеет под собой убедительных доказательств [10].
Кроме того, иммунитет, вырабатываемый при использовании полисахаридной вакцины, является не долговременным. Конъюгация полисахарида с белком преобразовывает антиген из Т-независимого в Т-зависимый, стимулирует ответ Т-хелперов, обеспечивает формирование клеток памяти и иммунологическую реакцию на бустерное введение, что было показано на здоровых добровольцах, но не на пациентах с хронической бронхолегочной патологией [11—13].
Для пациентов с ХОБЛ при длительном течении заболевания в силу массивной микробной обсемененности бронхиального дерева характерно снижение факторов неспецифической защиты на фоне их истощения, о котором можно судить по фагоцитарному индексу (ФИ) гранулоцитов и моноцитов, а также по показателям спонтанной и индуцированной активности НСТ-теста нейтрофилов и проценту НСТ-положительных лейкоцитов в спонтанном тесте. Данное нарушение является одним из ведущих в иммунопатогенезе ХОБЛ [14, 15].
Не меньшее значение для прогноза пациентов с ХОБЛ представляет защита от вирусных респираторных инфекций (грипп, парагрипп, респираторно-синцитиальный вирус, герпесвирусы — цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр, вирусы простого герпеса; вирус Коксаки и др.). Для многих пациентов с ХОБЛ характерна длительная персистенция данных вирусов в организме, которая может приводить к подавлению иммунитета и развитию на этом фоне бактериального обострения ХОБЛ. Имеются данные о роли герпесвирусов в развитии у больных с ХОБЛ абсцесса или рака легкого. В связи с этим для пациентов с ХОБЛ наряду с защитой против бактериальных патогенов (в первую очередь пневмококка) чрезвычайно важной является противовирусная защита и способы ее усиления [16].
Цель исследования — разработать оптимальную тактику вакцинации против пневмококковой инфекции с иммунологических и клинических позиций у пациентов с ХОБЛ.
Материалы и методы
Испытуемых разделили на 4 группы: 1-я — 33 больных ХОБЛ, ранее не привитых против пневмококковой инфекции. Данные пациенты вакцинированы с использованием ПКВ13. Средний возраст 63,6 (8,7) года, 81,8% (27 из 33) мужчины. Индекс курения 27,6 (4,8) пачко-года. Исходная форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 2325 (732) мл, исходная относительная ФЖЕЛ 61,1% (16,2%), исходный абсолютный объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ 1 ) 1567 (554) мл, исходный относительный ОФВ 1 53% (17,9%);
2-я группа — 25 пациентов с ХОБЛ, ранее не привитых против пневмококковой инфекции. Данная группа больных вакцинирована с использованием ППВ23. Средний возраст 59 (12,4) лет, 80% (20 из 25) мужчины. Индекс курения 24,6 (3,5) пачко-года. Исходная абсолютная ФЖЕЛ 2499 (819) мл), исходная относительная ФЖЕЛ 63,1% (14,5%), исходный абсолютный ОФВ 1 1648 (672) мл, исходный относительный ОФВ 1 51,8% (17,6%);
3-я группа — ранее не привитые 32 пациента с ХОБЛ, сначала вакцинированные ППВ23, а через 12 мес — ПКВ13. Средний возраст 63,9 (10,9) года, 78,1% (25 из 32) мужчины. Индекс курения 29,1 (5,7) пачко-года. Исходная абсолютная ФЖЕЛ 2658 (935) мл, исходная относительная ФЖЕЛ 70,8% (19,3%), исходный абсолютный ОФВ 1 1756 (738) мл, исходный относительный ОФВ 1 58,3% (18,9%);
4-я группа — 25 пациентов с ХОБЛ, ранее не привитых против пневмококковой инфекции, сначала были вакцинированы ПКВ13, а через 2 мес — ППВ23. Средний возраст 60,5 (12,1) года, 68% (17 из 25) мужчины. Индекс курения 25,7 (4,9) пачко-года. Исходная абсолютная ФЖЕЛ 2692 (1153) мл, исходная относительная ФЖЕЛ 64,5% (19,8%), исходный абсолютный ОФВ 1 1891 (810) мл, исходный относительный ОФВ 1 57,2% (21,4%).
Исходно пациенты были сопоставимы по характеристикам бронхолитической и противовоспалительной терапии. В 1-й группе из 32 больных 26 (81%) принимали бронхолитик короткого или длительного действия (β 2 -агонист, М-холинолитик), 20 (63%) — комбинированный бронхолитик, 7 (22%) — ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), 4 (13%) — комбинированную терапию (ИГКС + бронхолитик длительного действия).
Во 2-й группе из 23 больных 17 (74%) принимали бронхолитик короткого или длительного действия (β 2 -агонист, М-холинолитик), 18 (78%) — комбинированный бронхолитик, 2 (9%) — ИГКС и 8 (35%) — комбинированную терапию (ИГКС + бронхолитик длительного действия).
Пациенты 3-й группы принимали бронхолитик короткого или длительного действия (β 2 -агонист, М-холинолитик) в 18 (56%) случаях, комбинированный бронхолитик — в 26 (81%), ИГКС — в 3 (9%), комбинированную терапию (ИГКС + бронхолитик длительного действия) — в 13 (41%).
В 4-йгруппе 20 (80%) больных принимали бронхолитик короткого или длительного действия (β 2 -агонист, М-холинолитик), 19 (76%) — комбинированный бронхолитик, ИГКС — 1 (4%), комбинированную терапию (ИГКС + бронхолитик длительного действия) — 9 (36%).
Подробная характеристика испытуемых, а также критерии включения/исключения описаны нами ранее [4]. Из числа включенных пациентов 112 завершили исследование в соответствии с протоколом. Для дальнейшего наблюдения потеряны 3 больных, в том числе один из 1-й группы (умер при нарастании симптомов хронического легочного сердца), 2 из 2-й группы (смерть от прогрессирующей множественной миеломы, отзыв информированного согласия). В связи с этим данные этих 3 пациентов не включены в анализ.
Для верификации диагноза ХОБЛ всем испытуемым проведены исследование функции внешнего дыхания и проба с бронхолитиком (400 мкг сальбутамола) по стандартной методике. В исследование включили пациентов с индексом Тиффно (ОФВ 1 /ФЖЕЛ) менее 70%.
Испытуемые, соответствующие критериям включения/исключения, на фоне базисной терапии основного заболевания получили соответствующую протоколу схему вакцинации против пневмококковой инфекции. Вакцины вводили внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча. Объемы групп определяли количеством имеющихся вакцин. Пациентов распределяли подряд сначала в 1-ю, потом во 2, 3 и 4-ю группы соответственно.
Все больные получали базисную бронхолитическую и противовоспалительную терапию в соответствии с тяжестью заболевания. Пациенты из анализируемых групп исходно были сопоставимы по объему получаемой базисной терапии ХОБЛ, которая на протяжении всего периода исследования не менялась. Вакцинация проводилась амбулаторно в период ремиссии основного заболевания, с наблюдением в течение 12 мес после вакцинации.
Для вакцинации использовали следующие препараты:
Клиническую эффективность вакцинации против пневмококковой инфекции у больных с ХОБЛ оценивали по следующим критериям:
1) число обострений ХОБЛ за год до вакцинации и в течение года после вакцинации;
2) количество курсов антимикробной химиотерапии (АМХТ) за год до вакцинации и в течение года после иммунизации;
3) число госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ за год до вакцинации и в течение года после иммунизации.
Определение показателей клинической эффективности вакцинации приведено нами ранее [4].
Для оценки эффективности формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у 60 пациентов с ХОБЛ использовали CD45-тест [18]. Пациентов распределили на следующие группы: 15 пациентов, привитые вакциной ПКВ13; 15 получившие вакцину ППВ23; 15 испытуемых, сначала вакцинированных ППВ23, а через 12 мес — ПКВ13; 15 пациентов, сначала вакцинированных ПКВ13, а через 2 мес — ППВ23.
Контролем служили 15 невакцинированных пациентов с ХОБЛ.
У всех испытуемых с использованием CD45-теста определяли коэффициент сенсибилизации (КС) исходно, а также через 12 мес после вакцинации. Свидетельствующим о наличии клеток памяти является КС 0,2 и выше.
Для оценки факторов неспецифической защиты использовали ФИ гранулоцитов (%); фагоцитарный индекс моноцитов (%); показатель активности спонтанного НСТ-теста нейтрофилов (%); показатель активности индуцированного НСТ-теста нейтрофилов (%); процент НСТ-положительных лейкоцитов в спонтанном тесте.
Для оценки факторов противовирусной защиты использовали следующие иммунологические показатели: CD3 + CD8 + (абс.); CD3 + CD8 + (%); CD3 + CD16 + CD56 + (%).
Анализ динамики показателей факторов неспецифической и противовирусной защиты у пациентов с ХОБЛ проведен по результатам ведения 40 больных с данной нозологией; 20 наивных в отношении вакцинации против пневмококковой инфекции пациентов с ХОБЛ привиты вакциной ПКВ13, а 20 человек получили вакцину ППВ23. Иммунологические показатели (факторы неспецифической резистентности и противовирусной защиты) оценивали исходно, а также через 1, 2 и 6 нед после вакцинации. В более поздние сроки оценка не проводилась, так как позже изменения иммунологических показателей могут быть обусловлены другими причинами, отличными от вакцинации.
Статистическая обработка результатов проведена при помощи пакета прикладных программ StatPlus 2009 Professional 5.8.4 с использованием соответствующих методик [20].
Результаты
Формирование иммунологической памяти. У пациентов с ХОБЛ из группы ПКВ13 исходно (до вакцинации) КС составлял 0,1 при инкубации крови с препаратами ПКВ13 и ППВ23, что свидетельствует об исходном отсутствии иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae. Через 12 мес в данной группе КС составил 0,4 при инкубации крови с вакциной ПКВ13 (рр>0,05). Это свидетельствует о формировании иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae, входящим в состав 13-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины, у пациентов с ХОБЛ при вакцинации с использованием ПКВ13.
В группе ППВ23 не выявлено статистически значимых изменений КС при инкубации с препаратами ППВ23 и ПКВ13, что свидетельствует о неспособности ППВ формировать иммунологическую память у пациентов с ХОБЛ.
В группе пациентов с ХОБЛ сначала вакцинированных ППВ23, а через 12 мес ПКВ13 через 1 год после введения последней дозы вакцины отмечалось статистически значимое повышение КС при инкубации крови с вакциной ПКВ13 (с 0,1 до 0,47; р<0,001) в отсутствие динамики КС при инкубации крови с полисахаридной вакциной.
Аналогичная ситуация наблюдалась в группе пациентов с ХОБЛ сначала вакцинированных ПКВ13, а через 2 мес ППВ23. Через 1 год после введения последней дозы вакцины отмечалось статистически значимое повышение КС при инкубации крови с вакциной ПКВ13 (с 0,1 до 0,74; р<0,001) в отсутствие динамики КС при инкубации крови с полисахаридной вакциной. Данная последовательность введения вакцин обеспечивала наибольший прирост КС у пациентов с ХОБЛ.
В контрольной группе (невакцинированные пациенты) не отмечалось статистически значимой динамики CD45RO.
Таким образом, вакцинация пациентов с ХОБЛ против пневмококковой инфекции с использованием 13-валентной конъюгированной вакцины приводит к формированию клеток иммунологической памяти, способных к длительному, возможно, пожизненному существованию. Данный эффект не наблюдается при введении ППВ23.
Факторы неспецифической резистентности. ФИ гранулоцитов исходно был снижен, составляя 68%. После вакцинации ПКВ13 у пациентов с ХОБЛ через 2 и 6 нед данный показатель статистически значимо повысился (р<0,001), войдя в границы референсных значений. Это может свидетельствовать об усилении активности факторов неспецифической защиты при однократной вакцинации ПКВ13 у больных ХОБЛ, имеющих исходно сниженную фагоцитарную активность гранулоцитов.
Аналогичная динамика наблюдалась в отношении ФИ моноцитов. К 6-й неделе после вакцинации наблюдалось статистически значимое повышение данного показателя с 72,1 до 77,2% (р<0,05).
Кроме того, выявлено стойкое иммуномодулирующее влияние однократной вакцинации ПКВ13 у больных с ХОБЛ, направленное на повышение исходно сниженных активности спонтанного и индуцированного НСТ-теста (нейтрофилы) и процента НСТ-положительных лейкоцитов в спонтанном тесте. Выявленные изменения свидетельствуют о повышении зависимой от кислорода фагоцитарной активности лейкоцитов, обусловленной активацией НАДФ-оксидазы, на фоне вакцинации ПКВ13 у больных с ХОБЛ. Динамика факторов неспецифической резистентности у больных ХОБЛ при вакцинации против пневмококковой инфекции представлена в табл. 1 (ПКВ13) и табл. 2 (ППВ23).
Таблица 2. Динамика факторов неспецифической резистентности у пациентов с ХОБЛ при однократной вакцинации ППВ23
Вакцинация ППВ23 у больных ХОБЛ не влияла на ФИ гранулоцитов, ФИ моноцитов, активность спонтанного и индуцированного НСТ-теста (нейтрофилы) и процента НСТ-положительных лейкоцитов в спонтанном тесте, что свидетельствует об отсутствии влияния ППВ на процессы неспецифической резистентности.
Таблица 3. Динамика факторов противовирусной защиты у пациентов с ХОБЛ при однократной вакцинации ПКВ13 Примечание. * — p
У пациентов с ХОБЛ из группы вакцинированных ППВ23 не выявлено статистически значимых изменений всех анализируемых факторов противовирусной защиты во всех временны́х точках (табл. 4).
Таблица 4. Динамика факторов противовирусной защиты у пациентов с ХОБЛ при однократной вакцинации ППВ23
Клинический эффект вакцинации. В табл. 5, 6, 7 приведены показатели клинического эффекта вакцинации против пневмококковой инфекции у пациентов с ХОБЛ.
Таблица 5. Число обострений заболевания (рассчитанные статистические показатели) у пациентов с ХОБЛ на протяжении 1 года до и после вакцинации против пневмококковой инфекции в исследуемых группах Примечание. Здесь и в табл. 6—8: описание количественных признаков представлено в виде медианы и межквартильного размаха. * — р
Таблица 6. Число курсов АМХТ (рассчитанные статистические показатели) у пациентов с ХОБЛ на протяжении 1 года до и после вакцинации против пневмококковой инфекции в исследуемых группах
Таблица 7. Число госпитализаций (рассчитанные статистические показатели) у пациентов с ХОБЛ на протяжении 1 года до и после вакцинации против пневмококковой инфекции в исследуемых группах Примечание. * — р
Практикующий врач, как и пациент, в первую очередь обращает внимание на течение основного заболевания в поствакцинальном периоде. Однако не меньшую важность представляют иммунологические эффекты вакцинации против пневмококковой инфекции, с учетом которых должен осуществляться выбор врачом вакцинного препарата и той или иной схемы вакцинации.
С целью научно-обоснованного подхода к выбору схемы вакцинации против пневмококковой инфекции у больных с ХОБЛ в условиях наличия в настоящее время конъюгированной и полисахаридной пневмококковых вакцин, а также для помощи практикующим врачам, осуществляющим ведение больных с ХОБЛ, нами составлена табл. 8, отражающая статистически значимые преимущества анализируемых показателей. Если схема вакцинации сопровождалась статистически значимыми преимуществами ее применения, то условно анализируемому параметру присваивался 1 балл.
Таблица 8. Обобщенные данные статистически значимых преимуществ применения разных схем вакцинации у больных ХОБЛ
Анализ краткосрочных данных (наблюдение в течение 1 года) показал, что наилучший эффект отмечается при моновакцинации больных ХОБЛ с использованием ПКВ13 (7 баллов). Схемы с последовательным использованием конъюгированной и ППВ (ППВ23/ПКВ13, ПКВ13/ППВ23) обладают меньшими преимуществами (6 баллов) у пациентов с ХОБЛ. Кроме того, схемы с последовательным использованием вакцин, с одной стороны, повышают стоимость вакцинации, а с другой, увеличивают риск возникновения нежелательных явлений.
Наше наблюдение имеет ряд ограничений. Во-первых, оно является одноцентровым. Кроме того, в исследовании не применялись метод ослепление и рандомизация. Мы не проводили расчета размера выборки, так как были ограничены в количестве имеющихся вакцинных препаратов. Однако, несмотря на имеющиеся ограничения, данное предварительное исследование является перспективным, поскольку позволило выявить важные для пациентов с ХОБЛ иммунологические изменения при применении вакцин. Насколько нам известно, наше исследование является первым, оценивающим влияние иммунизации с использованием вакцин с разным механизмом действия, у пациентов с ХОБЛ.
Заключение
Таким образом, при необходимости вакцинации больных ХОБЛ против пневмококковой инфекции следует отдавать предпочтение моновакцинации с использованием ПКВ13. Последовательное использование конъюгированной и ППВ у больных ХОБЛ по результатам краткосрочного наблюдения является избыточным и не приносит дополнительной пользы. Однако в долгосрочной перспективе последовательное использование обеих вакцин, возможно, будет обладать дополнительными преимуществами. В настоящее время проводится анализ результатов исследования через 4 года после вакцинации (долгосрочное наблюдение).
В обзоре приводится анализ литературных источников по проблеме вакцинации больных хронической обструктивной болезнью легких против бактериальных инфекций, таких как дифтерия, столбняк, пневмококковая и гемофильная типа b инфекции. Приведена краткая характеристика хронической обструктивной болезни легких. Сделан акцент на необходимости вакцинации больных с хронической бронхо-легочной патологией не только против респираторных инфекций, но также и против инфекций, входящих в Национальный календарь профилактических прививок Российской Федерации. Приведены результаты комплексной вакцинации больных с хронической обструктивной болезнью легких против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа, полученные в Самарском государственном медицинском университете. Приведены данные по использованию иммунокорректоров при вакцинации у больных с хронической бронхо-легочной патологией. Дана оценка эффективности вакцинации у пациентов с хронической бронхо-легочной патологией.
1. Авдеев С.Н. Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора и антибактериальная терапия // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т.11, №22. – С. 1205–1210.
2. Обоснование использования Полиоксидония при противодифтерийной вакцинации для повышения её эффективности и безвредности / М.С. Бляхер, И.М. Федорова, Т.К. Лопатина и др. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. – №9.- 1999. – С. 36-40.
3. Костинов М.П. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа при аутоиммунных заболеваниях / М.П. Костинов, А.А. Тарасова // Руководство для врачей. – М.: МДВ, 2009. – С. 252.
4. Костинов М.П. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья. / под ред. М.П. Костинова. – М.: МдВ, 2006. – 176 с.
5. Костинов М.П. Вакцинация против гепатита В, гриппа и краснухи взрослых пациентов с хроническими заболеваниями / М.П. Костинов, В.В. Зверев // Практическое руководство. – М., 2009. – 196 с.
6. Костинов М.П. От профилактического к терапевтическому эффекту вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекций у пациентов с бронхолегочной патологией. – М.: 2007. – 182 с.
7. Ландышев Ю.С. Фармакоэкономическая оценка эффективности антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких / Ю.С. Ландышев, М.В. Бабич // Пульмонология. – 2010. – №3. – С. 97–101.
8. Вакцинопрофилактика управляемых инфекций у детей с заболеваниями почек / О.О. Магаршак, М.П. Костинов, Т.В. Сергеева, А.А. Шавырин: пособие для врачей. – М.: 2000. – 15 c.
9. Маркова Т.П. Клинико-иммунологическое обследование и отбор пациентов с дисфункциями иммунной системы для проведения форсифицированной вакцинации, определение уровня специфических антител / Т.П. Маркова, Д.Г. Чувиров // Аллергия, астма и клиническая иммунология. – 2003. – Том 7, №9. – С. 84–86.
10. Маркова Т.П. Форсификация поствакцинального иммунитета у длительно и часто болеющих детей / Т.П. Маркова, М.Е. Харьянова // Аллергия, астма и клиническая иммунология. – 2001. – №1.
11. Протасов А.Д. Анализ антимикробной химиотерапии обострений у больных хронической обструктивной болезнью легких в Самарской области / А.Д. Протасов, М.П. Костинов, А.В. Жестков и др. // Сборник трудов 20 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. – М., 2010. – С. 474–475.
12. Анализ безопасности сочетанного применения вакцин против пневмококка, гемофильной инфекции типа b и гриппа у больных с ХОБЛ / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии – междисциплинарные проблемы: труды Межрегионального форума (27-30 сентября 2010 г., Санкт-Петербург). Российский аллергологический журнал. – 2010. – №5, Вып. 1. – С. 234–235.
13. Анализ вакцинопрофилактики против пневмококка, гемофильной типа b инфекции и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких в Самарской области / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, Е.А. Оськина и др. // Сборник трудов 20 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. – М., 2010. – С. 474–475.
14. Влияние вакцинации против пневмококка, гемофильной типа b инфекции и гриппа на микробный пейзаж мокроты у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Тезисы 12 Международного конгресса МАКМАХ/ESCMID по антимикробной терапии. – 2010. – Том 12, №2, приложение 1. – С. 43.
15. Влияние комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа на показатели качества жизни у больных с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Сборник трудов 21 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. – Уфа. – 2011. – С. 392.
16. Динамика показателей функциональных тестов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких через три месяца после комплексной вакцинации против пневмококка, гемофильной инфекции типа b и гриппа / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Вестник современной клинической медицины. – 2010. – Том 3, Вып. 3. – С. 35–39.
19. Протасов А.Д. Клинико-иммунологические аспекты вакцинопрофилактики бактериальных и вирусных инфекций у больных хронической обструктивной болезнью легких (обзор литературы) // Аспирантский вестник Поволжья. – 2010. – №3–4. – С. 229–235.
20. Клинический эффект комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, А.А. Рыжов, М.П. Костинов и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Тезисы 14 Международного конгресса МАКМАХ/ESCMID по антимикробной терапии. – 2012.
21. Протасов А.Д. Оценка качества жизни у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, И.Ю. Шанина // Казанский медицинский журнал. – 2010. – №5, Т. 91. – С. 620–621.
23. Оценка показателей спирометрии и теста с 6-минутной ходьбой у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) через 3 месяца после сочетанной вакцинации против пневмококка, H. influenzae типа b и гриппа / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Сборник материалов V Национального конгресса терапевтов. – М., 2010. – С. 197.
24. Оценка показателей спирометрии и теста с 6-минутной ходьбой у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) через 6 месяцев после комплексной вакцинации против пневмококка, H. influenzae типа b и гриппа / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, Е.А. Овчинникова и др. // Сборник материалов V Национального конгресса терапевтов. – М., 2010. – С. 198.
26. Протасов А.Д. Оценка проводимой фармакотерапии пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в Самарской области / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Сборник трудов 20 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. – Москва. – 2010. – С. 475.
27. Протасов А.Д. САТ-тест в оценке показателей качества жизни у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, И.Ю. Шанина // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2010. – Том 6, №3. – С. 588–592.
29. Эффект комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких /А.Д. Протасов, А.В. Жестков, Н.Е. Лаврентьева и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2011. – №4. – С. 80–84.
30. Учайкин В.Ф. Вакцинопрофилактика. Настоящее и будущее / Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. – М.: ГЭОТАР-МЕД. – 2001. – 400 с.
34. Protasov A.D. Microbiological efficacy of combined use of vaccines against S. pneumoniae, H. influenzae type B in patients with a COPD / A.D. Protasov, A.V. Zhestkov, M.P. Kostinov, A.A. Ryzhov // Annual Congress of European Respiratory Society. – Amsterdam, Netherlands. – 2011. – P. 549.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является наиболее распространенной среди заболеваний органов дыхания в Российской Федерации. Иммунопрофилактика инфекционных заболеваний при ХОБЛ включает два основных направления. С одной стороны, вакцинация против респираторных инфекций с целью профилактики обострений и вторичных осложнений. Для этого используют вакцины против гриппа, гемофильной инфекции типа b и пневмококковой инфекции [29]. С другой сторо- ны, - это вакцинация и ревакцинация против бактериальных и вирусных инфекций в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок Российской Федерации, особенно в отношении целенаправленной категории - лиц, страдающих хроническими заболеваниями [5].
Дифтерия относится к числу заболеваний, часто тяжело протекающих, с тяжелыми осложнениями, нередко приводящими к смерти [31]. В последние десятилетия эта инфекция приобрела первостепенное значение в клинической инфектологии в связи с неожиданно разразившейся эпидемией в 90-е годы на территории РФ, государств бывшего СССР и стран Балтии. Данная ситуация отмечалась на фоне многолетней плановой вакцинации населения и уже практически нулевых показателей заболеваемости. Однако реорганизация системы здравоохранения с нарушением надзорных функций, отрицание изначальных успехов вакцинопрофилактики инфекционных заболеваний привели к развитию эпидемии дифтерии.
Следовательно, основная роль в борьбе с дифтерией принадлежит повышению эффективности вакцинопрофилактики [30]. В связи с этим большое значение имеет контроль качества иммунизации, изучение влияния различных факторов на формирование поствакцинального противодифтерийного иммунитета и разработка мероприятий по повышению качества профилактической иммунизации. И хотя в литературе имеется большое количество работ, посвященных этому вопросу, точки зрения различных авторов часто противоречивы. Например, нет единого мнения исследователей по поводу вакцинации пациентов с хроническими заболеваниями, показаний для медицинских отводов. Недостаточно изучено формирование поствакцинального иммунитета и влияние вакцинации на течение основного заболевания у пациентов с хронической патологией, в том числе и у больных ХОБЛ. Сходные проблемы стоят перед исследователями при вакцинации и ревакцинации у взрослых против такой инфекции, как столбняк.
Общие потери от столбняка в мире составляют 350-400 тысяч человек ежегодно. Широкая вакцинация позволила значительно уменьшить заболеваемость, но столбняк не исчез окончательно. В России ежегодно регистрируется несколько десятков случа- ев - главным образом, среди непривитых или не завершивших вакцинацию взрослых. Около 60% случаев столбняка приходится на лиц пожилого возраста. Наибольший процент заболевших и умерших наблюдается в сельской местности. Среди заболевших детей 80% случаев столбняка приходится на новорожденных (при инфицировании через пуповину во время родов во внебольничных условиях).
В последние десятилетия, как в России, так и за рубежом проводятся активные исследования комбинированных вакцинных препаратов против дифтерии, столбняка и других инфекций, таких, например, как вирусный гепатит В. Вакцина Бубо-М является первым отечественным комбинированным препаратом, содержащим в своём составе рекомбинантную вакцину против вирусного гепатита В и очищенные дифтерийный и столбнячный анатоксины, адсорбированные на геле гидроксида алюминия.
Для больных ХОБЛ характерно наличие транзиторных нарушений в различных звеньях иммунной системы. Частые бактериальные и вирусные инфекции, а также длительная иммуносупрессивная терапия усугубляют иммунные нарушения [1, 7]. Проведение вакцинации таким больным приводит к выработке специфических антител, однако их уровень ниже, чем у практически здоровых лиц, а у определенной части даже могут не обнаруживаться защитные титры антител.
Неадекватное антителообразование может быть обусловлено как наличием изменений в исходных показателях иммунного статуса, так и отрицательным влиянием бактериальных и вирусных инфекций, присоединившихся в поствакцинальном периоде. Поэтому целесообразно проведение мероприятий по повышению резистентности организма до вакцинации или в поствакцинальном периоде, а также комплексному введению вакцинных и иммуномодулирующих препаратов. В результате этого предполагается снижение частоты присоединения интеркуррентных заболеваний и создание условий, способствующих адекватной продукции специфических антител [6].
Современная вакцинология предусматривает особую тактику вакцинации групп населения с нарушенным состоянием здоровья. Она включает использование иммунобиологических препаратов нового поколения, индивидуальный график вакцинации, сочетанное применение вакцин и иммуномодуляторов естественного или искусственного происхождения [3, 4, 8].
В последние годы применение иммунокорректоров стало возможным и в вакцинологии. Однако клинический опыт использования таких препаратов в вакцинопрофилактике недостаточен, были получены единичные данные, в основном у детей с различными заболеваниями.
Так, рядом исследователей были изучены и систематизированы нарушения в различных звеньях иммунной системы, в том числе изменения поствакцинального иммунного ответа. На основе полученных данных предприняты попытки коррекции иммунного дисбаланса у часто и длительно болеющих детей (ЧДБ) с целью усиления специфического иммунного ответа при вакцинации против кори, краснухи и эпидемического паротита, гепатита В, дифтерии и столбняка, а также при профилактике пневмококковой инфекции и гриппа.
Т.П. Марковой, Д.Г. Чувировым и др. было апробировано применение имунофана, миелопида и полиоксидония при ревакцинации против дифтерии и столбняка [9, 10]. В ходе исследования было выявлено, что у часто и длительно болеющих детей при ревакцинации против дифтерии и столбняка напряженность поствакцинального иммунитета менее выражена по сравнению с клинически здоровыми детьми. Сочетанное применение имунофана при ревакцинации АДС-М повышает её эффективность, при этом эффект сохраняется в течение года.
По данным отечественной и зарубежной литературы, опыт применения иммуномодулирующей терапии при вакцинации у взрослых, в том числе у больных с хроническими заболеваниями, недостаточен.
Имеется опыт применения Аффинолейкина у детей с соматической патологией (сахарный диабет I типа, рецидивирующий бронхит, ревматические заболевания, заболевания почек, часто болеющие респираторными инфекциями дети) при вакцинации против гепатита В, гриппа и пневмококковой инфекции, где показано снижение частоты респираторных заболеваний в поствакцинальном периоде и благоприятное течение основного заболевания [4].
В последние годы в зарубежной и отечественной литературе появилось достаточно много работ, посвященных изучению влияния вакцинации против гемофильной типа b, пневмококковой инфекций и гриппа на течение ХОБЛ, частоту обострений, их тяжесть и продолжительность. Несмотря на то, что вакцинопрофилактика данных инфекций не входит в Национальный календарь профилактических прививок Российской Федерации, за исключением гриппа, представляется важным отметить их значимость.
Комплексная вакцинация больных с ХОБЛ против пневмококка, гемофильной типа b инфекции и гриппа через 6 мес. приводит к более высоким значениям относительного показателя ОФВ1 по сравнению с невакцинированными пациентами. Через 12 мес. после иммунизации отмечаются достоверно более высокие показатели ОФВ1 и теста с шестиминутной ходьбой по сравнению со значениями до вакцинации и у невакцинированных больных с ХОБЛ. Сочетанная иммунизация больных с ХОБЛ приводит к достоверному уменьшению количества обострений заболевания в 3,7 раза и снижению потребности в курсах антимикробной химиотерапии в 4,3 раза по сравнению с показателями до вакцинации [16, 17, 18, 23, 24, 58].
Таким образом, в настоящее время с успехом применяются вакцины для профилактики обострений и снижения тяжести течения основного заболевания у больных ХОБЛ. Однако в доступной отечественной и зарубежной литературе нам не удалось найти данных об использовании вакцин против бактериальных инфекций для плановой вакцинации в соответствии с Национальным календарем прививок у больных с ХОБЛ, что, безусловно, требует всестороннего и глубокого изучения.
Читайте также: