Вакцины от малярии испытания

Обновлено: 24.04.2024

Сегодня ВОЗ подтвердила, что внедрение первой в мире противомалярийной вакцины будет осуществляться в рамках пилотных проектов в странах Африки к югу от Сахары. В настоящее время обеспечено надежное финансирование этой программы на начальном этапе, и проведение вакцинации планируется начать в 2018 году.

Эта вакцина, известная как RTS,S, действует против P. falciparum, являющегося самым смертоносным видом малярийного паразита в мире, который наиболее распространен в Африке. Новейшие результаты клинических исследований показывают, что RTS,S обеспечивает частичную защиту детей младшего возраста от малярии.

Финансирование и разработка вакцины

Глобальный фонд для борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией сегодня одобрил выделение 15 млн долл. США для проведения пилотных проектов по внедрению противомалярийной вакцины, обеспечивая полное финансирование на первом этапе выполнения данной программы. Ранее в этом году Альянс по вакцинам ГАВИ и ЮНИТЭЙД объявили о принятии обязательств по выделению, соответственно, 27,5 млн долл. США и 9,6 млн долл. США на первые четыре года выполнения программы вакцинирования.

Вакцина RTS,S была разработана в рамках партнерства между компанией GlaxoSmithKline и организацией PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI), при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс и сети научно-исследовательских центров стран Африки.

Программа по созданию вакцины была рекомендована двумя консультативными органами ВОЗ

В октябре 2015 года две независимые консультативные группы ВОЗ, в состав которых входили ведущие мировые эксперты в области вакцин и малярии – Стратегическая консультативная группа экспертов ВОЗ по иммунизации (СКГЭ) и Консультативный комитет по разработке политики в отношении малярии (ККПМ) – рекомендовали провести пилотное внедрение вакцины RTS,S в 3-5 районах стран Африки к югу от Сахары. Эти рекомендации были сделаны после появления в июле 2015 года информации о том, что Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выпустило положительное научное заключение о вакцине RTS,S.

ВОЗ официально приняла рекомендации СКГЭ-ККПМ в январе 2016 года и с этого момента приступила к работе по мобилизации финансовых ресурсов в поддержку проведения пилотных проектов и завершения разработки программы. В рамках пилотной программы будет проведена оценка практической осуществимости введения требуемых 4 доз RTS,S; эффективности RTS,S для спасения жизней; и безопасности вакцины при ее использовании в повседневной практике*. Будет также проведена оценка того, в какой мере защитный эффект вакцины, продемонстрированный в отношении детей в возрасте 5-17 месяцев на третьем этапе клинических испытаний, может быть воспроизведен в реальных жизненных условиях.

Выбор стран

RTS,S является первой противомалярийной вакциной, которая успешно прошла тестирование на важнейшем третьем этапе клинических испытаний, в котором участвовали более 15 000 детей грудного и младшего возраста в 7 странах Африки к югу от Сахары. Страны, которые принимали участие в проведении третьего этапа клинических испытаний, будут включены в пилотную программу ВОЗ в приоритетном порядке. В настоящее время проводятся консультации, и названия трех выбранных стран будут объявлены в ближайшие недели.

Дополнительный инструмент борьбы

Вакцина RTS,S предлагается в качестве инструмента, дополняющего существующий комплекс рекомендованных ВОЗ мер профилактики, диагностики и лечения малярии, и она будет использоваться в сочетании с существующими мерами. В число других средств борьбы входят: противомоскитные сетки, пропитанные инсектицидом длительного действия; распыление инсектицидов внутри помещений; профилактическое лечение детей грудного возраста и беременных женщин; диагностическое экспресс-тестирование; и лечение подтвержденных случаев заболевания эффективными противомалярийными лекарственными средствами.

Использование этих средств уже способствовало резкому снижению заболеваемости малярией во многих районах Африки. В период с 2000 года по 2015 год число новых случаев заболевания малярией снизилось на 42%, а показатели смертности от малярии сократились на 66%. Однако на долю этого региона по-прежнему приходится примерно 90% всех случаев заболевания малярией и смерти от этой болезни в мире.

Поскольку вакцина RTS,S является лишь частично эффективной, необходимо проводить тестирование на малярию всех вакцинированных пациентов с проявлениями лихорадки, а лиц с подтвержденным диагнозом малярии лечить высококачественными, эффективными противомалярийными лекарственными средствами.

Мнение партнеров:

Д-р Сет Беркли (Seth Berkley), Главный исполнительный директор Альянса по вакцинам ГАВИ

Марк Дайбл (Mark Dybul), Исполнительный директор Глобального фонда

Лелио Мармора (Lelio Marmora), Исполнительный директор ЮНИТЭЙД:

Примечание для редакторов:

В третьем этапе клинических испытаний вакцины RTS,S принимали участие две целевые группы:

Грудные дети, которые получали противомалярийную вакцину вместе с другими вакцинами для детей, применяемыми в плановом порядке, в возрасте 6, 10 и 14 недель.
Дети более старшего возраста, которые получали свою первую дозу противомалярийной вакцины в возрасте от 5 до 17 месяцев.

Среди детей более старшего возраста имелся риск фебрильных судорог в течение 7 дней после введения любой дозы вакцины. Среди грудных детей этот риск отмечался лишь после четвертой дозы. Фебрильные судороги не вызывали каких-либо долгосрочных последствий.

Среди детей более старшего возраста в группе, получавшей противомалярийную вакцину, отмечался рост числа случаев менингита и церебральной малярии по сравнению с контрольной группой. Значимость этих результатов в связи с вакцинацией остается неясной. Среди грудных детей в возрасте 6-12 недель не отмечалось чрезмерного роста числа случаев менингита и церебральной малярии.

На слуху сейчас все больше вакцины молекулярного дизайна: мРНК, вирусные векторы. Но это только против бактерий и вирусов, а если вам угрожают эукариоты, выбирать пока не из чего — одобренных вакцин от таких болезней до сих пор нет. Принцип, на котором строится новая многообещающая вакцина от малярии, придумали и проверили на мышах еще в 1967 году. Ждать, пока она заработает, пришлось больше 50 лет. А для того, чтобы она вышла в люди, понадобится еще какое-то время, бочки донорской крови, роботизированная гильотина и, конечно, немного генетического редактирования.

Поэтому, когда в 1940-х годах, после вакцин от туберкулеза, столбняка и дифтерии, дело дошло до малярии, было ясно, что с проверкой новой вакцины проблем не возникнет. Заражать людей мы умеем, лечить — тоже, возбудитель давно известен. Оставалось лишь подобрать удобный способ его обезвредить.

Союз с комаром

Тот, кого мы называем малярийным плазмодием — это не вирус, не бактерия, а группа близких видов одноклеточных эукариот. И все они крайне привередливы. Пять видов плазмодиев, которые вызывают малярию у людей, отказываются размножаться даже во многих приматах, не говоря уже о других отрядах млекопитающих. Поэтому найти модельный организм для разработки вакцины от малярии сразу не получилось. Пара десятков лет ушли на то, чтобы найти и выделить плазмодия, который инфицирует мышей (но не человека), и отработать протокол заражения мышей малярией в лаборатории.

В 1967 году, наконец, состоялись первые испытания вакцины от мышиной малярии. Американские ученые взяли зараженных комаров, вырезали у них слюнные железы вместе с плазмодиями и подставили под рентгеновские лучи. Облученные паразиты сохранили способность заражать клетки, но уже не могли в них размножаться. Больше половины мышей, которые получили дозу ослабленных радиацией плазмодиев, приобрели устойчивость к малярии. С тех пор мы знаем, что вакцина от малярии все-таки возможна.

Напрямую воспроизводить эту технологию на людях опасно — никто не гарантировал, что может начисто отделить плазмодиев от остатков слюнной железы комара. А если частички комариных тканей окажутся в кровотоке человека — это чревато как минимум аллергией, а то и закупоркой сосудов, или даже заражением крови.

В каких частях комара Anopheles stephensi живут разные стадии малярийного плазмодия. Желтым обозначены слюнные железы

Alison T. Isaacs et al. / Proceedings of National Academy of Science, 2012

С вирусами и бактериями, вакцины от которых уже давно поставили на поток, таких проблем не возникало. Первые можно вырастить в клеточной культуре, вторые — на питательной среде. Но малярийный плазмодий, как истый эукариот, прихотлив и своенравен. Он не растет в культурах — он живет только в комаре. Причем только в его слюнной железе (та стадия, которая заражает людей). Полвека спустя мы знаем, что подобная привередливость свойственна всем одноклеточным эукариотическим паразитам, будь то лямблия, бабезия или токсоплазма. Разбираться со всеми их особенностями и умениями сложно, долго, неудобно. Поэтому и вакцин от вызываемых ими болезней нет.

Но зачем, казалось бы, выделять плазмодиев из комара, если комар и без посторонней помощи отлично умеет доставлять паразитов внутрь человека? Почему бы не облучить комара целиком, вместе с плазмодиями в его слюнной железе? В 1970-м году выяснилось, что такой метод облучения тоже работает — а в 1973-м удалось с его помощью вызвать иммунитет к малярии у одного добровольца (на этот раз настоящего, давшего согласие на процедуру).

Этот результат, однако, решительно невозможно масштабировать. Одно дело — держать несколько клеток с комарами при больнице, а другое — возить за собой по городам и весям фургоны, забитые клетками с тысячами облученных насекомых. В эксперименте 1973 года добровольцу потребовалось выдержать 379 укусов, чтобы обрести иммунитет к малярии. Сложно представить, сколько пришлось бы запасти комаров, чтобы их аппетита хватило на все население Африки.

Трехглавый враг

Можно было бы, конечно, попробовать подкрасться к плазмодию с другой стороны — и атаковать его на другой стадии жизненного цикла. Их у него несколько. Тот плазмодий, что попадает в кровь человека с укусом комара, выглядит как длинное тонкое каноэ с ядром посередине и зовется спорозоитом. Он прячется в клетки печени, размножается там и выходит наружу тысячами мелких шарообразных или грушевидных клеток — мерозоитов. Мерозоиты проникают в эритроциты, размножаются там и снова выходят наружу, разрушая их (с этого момента у человека, собственно, начинаются приступы малярийной лихорадки). Какая-то часть плазмодиев после этого продолжает заражать новые эритроциты, а некоторые приобретают форму банана. Это гаметоциты, их задача — вернуться в тело комара для полового размножения.

Цикл жизни малярийного плазмодия и варианты атаки на него при помощи вакцин

Patrick E. Duffy et al. / npj Vaccines, 2020

Вакцина, которая сработала на мышах и укушенном 379 раз пациенте, знакомила иммунитет со спорозоитами — чтобы не дать плазмодию пробраться в печень. Но цена промаха у такой вакцины высока. Плазмодий проводит в форме спорозоита совсем немного времени, и если хотя бы несколько из них ускользнут от иммунного надзора и доберутся до печени, то выйдут оттуда уже мерозоитами — невидимыми для иммунитета (потому что прививка учила его охотиться на предыдущую форму плазмодия) и разрушительными для эритроцитов.

Наконец, можно догнать плазмодия на последней стадии — когда он уже приготовился мигрировать обратно в тело комара. Такая вакцина не будет ни защищать людей от инфекции, ни облегчать течение болезни, — лишь затормозит распространение малярии. И если окажется достаточно эффективной, то может и вовсе избавить человечество от этой болезни. Но такую вакцину будет невероятно сложно испытать. Даже если бы удалось вакцинировать больных малярией в какой-нибудь деревне — непонятно, что делать дальше: отлавливать всех комаров в округе и проверять их на наличие плазмодия? Или считать число новых зараженных малярией? С учетом того, что отдельные популяции комаров то растут, то сокращаются, то мигрируют, эти данные получились бы сильно искаженными.

Поэтому в поисках малярийной вакцины ученые снова и снова возвращались к тому, что попроще: вакцинам на спорозоитах. Оставалось только научиться их добывать.

Разделяй и синтезируй

С тех пор так поступили с гепатитом В, папилломавирусом и гриппом — но не смогли поступить с малярией. Возможно, дело в том, что одиночные белки плазмодия не способны сами по себе вызвать достаточно сильный иммунный ответ. Кроме того, плазмодий оказался не только капризен, но и изменчив. Сотни миллионов людей, которые болеют им ежегодно — это огромный полигон для эволюции. Каждый из пяти видов плазмодия, опасный для человека, делится на сотни линий — и все они продолжают меняться, приобретая устойчивость к лекарствам, инсектицидам и вакцинам.

Поэтому даже те идеи, что казались эффективными в лаборатории, одна за другой проваливались. Только одна дошла до широкого применения среди африканских детей, хотя предотвращает лишь треть случаев тяжелой малярии: ВОЗ рассудила, что лучше такая защита, чем никакой. Найти универсальный антиген, который создавал бы у иммунитета образ всех плазмодиев на свете, никому за полвека так и не удалось.

Возвращение на ферму

И вот в начале 2000-х годов, разочаровавшись в синтетических методах, группа американских исследователей основала компанию Sanaria, чтобы разобраться с малярией старым, сложным — но понятным путем.

Время для этого было, впрочем, куда более благоприятное, чем в 1970-х. Но и с современной технологической базой малярийному стартапу потребовался десяток лет на то, чтобы научиться полностью очищать спорозоитов от тканей комара и замораживать их в жидком азоте для транспортировки. Компания сделала ставку на тяжелый ручной труд — и только к 2010-м годам отчиталась о том, что поставила производство плазмодиев на поток.

В хорошей вакцине, по их расчетам, должно быть от полутора до трех с половиной миллионов ослабленных спорозоитов. Если бы их доставляли в организм комары, потребовалось бы около десятка тысяч укусов. Но если выделять спорозоитов из слюнных желез напрямую, то одного насекомого оказывается достаточно, чтобы набрать нужную дозу. Сейчас команда из шести сотрудников компании за час успевает обработать около 500 комаров — то есть получает по меньшей мере 500 доз вакцины.

Сотрудники Sanaria на рабочем месте, обезглавливают комаров и извлекают спорозоитов

Малярию вызывают одноклеточные организмы рода Plasmodium. Наиболее часто заболевание возникает после укуса комара, зараженного Plasmodium falciparum. В 2018 году малярией заразились 228 миллионов человек по всем миру, а 405 тысяч человек умерли. Большинство созданных до этого вакцин оказалось малоэффективно против малярии. На данный момент для применения одобрена единственная вакцина RTS,S. Ее эффективность составляет 30-50 процентов в зависимости от возрастной группы, а для полной иммунизации необходимо четыре дозы. Мы писали также о вакцине, разработанной компанией Sanaria, которую испытали на небольшой выборке с эффективностью в 90 процентов, но после второй фазы клинических испытаний эффективность оказалась на уровне 77 процентов.

Ученые под руководством Эвелины Ангов (Evelina Angov) из Армейского научно-исследовательского института имени Уолтера Рида решили создать вакцину от малярии на основе мРНК. Она использует для создания иммунитета мРНК одного из белков мембраны Plasmodium falciparum, заключенную в липидную наночастицу. Такая конструкция предотвращает преждевременную деградацию нуклеиновой кислоты. Клетки синтезируют белок с мРНК, который генерирует иммунный ответ с выработкой антител.

Для создания вакцины ученые использовали мРНК из двух источников — одну от компании TriLink, а другую от Университета Пенсильвании (UPenn). Участки, кодирующие вирусный белок, у них были идентичными, но у мРНК UPenn оптимизировали некодирующие участки для улучшения синтеза белка. Исследователи разделили мышей на группы по 10 животных. Их иммунизировали трехкратно с интервалом три недели, а через две недели заразили малярийным плазмодием. Такой же эксперимент провели, увеличив интервал между дозами до 6 недель.

При схеме иммунизации с перерывом в три недели между дозами вакцины на основе разных мРНК показали одинаковую эффективность (40 процентов), а в группе животных, получившей дозы с интервалом в 6 недель, вакцина на основе модифицированной мРНК (UPenn) показала более высокую эффективность (88 процентов) по сравнению с немодифицированной мРНК (65 процентов).

Компания Sanaria, разработавшая вакцину от малярии PfSPZ, объявила о клинических испытаниях на большой выборке (2100 человек), которые начнутся в 2020 году. Ранее компания проводила клинические исследования вакцины на малых выборках и препарат показал сначала 90-процентную, а затем и 100-процентную эффективность.

Малярию вызывают паразитические одноклеточные из рода Plasmodium. Патоген Plasmodium falciparum — самый распространенный из них и вызывает самую тяжелую форму болезни, которая чревата наибольшим количеством осложнений и от которой умирает больше всего людей. По оценкам ВОЗ, в 2016 году малярией по всему миру заболело 216 миллионов человек, 445 тысяч из них умерли.

Переносчиком малярийных плазмодиев являются самки малярийных комаров (Anopheles). В организме комара паразиты проходят половой цикл, в результате чего образуется одна из форм, спорозоиты. С укусом комара они попадают в организм человека и проникают в печень. Здесь плазмодии развиваются, делятся, разрушая клетки печени, и, в конце концов, попадают в кровь, где поражают эритроциты. Эффективных вакцин против P. falciparum на сегодняшний день нет. Единственный одобренный препарат показал эффективность в 56 процентах случаев при вакцинации детей 5–17 месяцев и в 31 процентах случаев при вакцинации детей 1,5–3 месяцев. Эта вакцина содержит один из белков спорозоитов и способствует выработке к ним антител, которые предотвращают попадание паразитов в печень.

В 2003 году биотехнологическая компания Sanaria начала разработку вакцины против малярии, в которой содержались ослабленные (облученные радиацией) живые спорозоиты, их доставали из слюнных желез самок малярийных комаров, выращенных в лаборатории. Во время проведения первых клинических исследований вакцина показала 90-процентную эффективность. 40 добровольцам вводили от четырех до шести доз вакцины разной концентрации и эффективной оказалась самая высокая доза. Второе исследование проводилось на девяти добровольцах. Им не только вводили вакцину, но во время и после вакцинации они принимали хлорохин. Этот препарат вызывает гибель малярийных плазмодиев, но P. falciparum вырабатывает к нему резистентность. В этом случае новая вакцина показала 100-процентную эффективность.

В прошлом году математики построили модель, объясняющую распространение и развитие малярии. Расчеты показали, что если болезнь распространяется быстро, выживают чувствительные к лекарствам паразиты. В случае медленного распространения устойчивые к лекарствам плазмодии оказываются более живучими.

Историческая рекомендация о применении вакцины RTS,S/AS01 может дать новый толчок борьбе с малярией

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует к массовому применению среди детей в странах Африки к югу от Сахары и других регионах с умеренными и высокими показателями передачи малярии, вызываемой P . falciparum , противомалярийную вакцину RTS,S/AS01 (RTS,S). Рекомендация вынесена по итогам продолжающейся экспериментальной программы, в рамках которой с 2019 г. в Гане, Кении и Малави иммунизацией было охвачено более 800 000 детей.

Малярия остается одной из ведущих причин детской заболеваемости и смертности в странах Африки к югу от Сахары. Каждый год от нее умирает более 260 000 африканских детей младше пяти лет.

В последние годы ВОЗ и ее партнеры отмечают отсутствие положительной динамики в борьбе с этой смертельно опасной болезнью.

Рекомендация ВОЗ в отношении противомалярийной вакцины RTS,S

С учетом заключений двух глобальных консультативных органов ВОЗ, один из которых отвечает за вопросы иммунизации, а другой – за вопросы борьбы с малярией, Организация вынесла приведенную ниже рекомендацию.

В рамках комплексных мероприятий по борьбе с малярией ВОЗ рекомендует применять противомалярийную вакцину RTS,S /AS01 для профилактики малярии, вызываемой P. falciparum , у детей, проживающих в выявленных ВОЗ регионах с умеренными и высокими показателями передачи. Для сокращения заболеваемости малярией и бремени болезни противомалярийная вакцина RTS ,S/AS01 вводится по четырехдозовой схеме детям начиная с пятимесячного возраста.

Основные результаты экспериментальных проектов по внедрению противомалярийной вакцины

Рекомендация вынесена с учетом основных результатов экспериментальных проектов, в основе которых лежат данные и выводы, полученные за два года в процессе вакцинации, проводившейся в детских учреждениях здравоохранения трех стран под руководством министерств здравоохранения Ганы, Кении и Малави. Были подтверждены указанные ниже свойства вакцины.

Пригодность для внедрения в существующих условиях . Внедрение вакцины RTS,S является выполнимой задачей, позволяя укреплять здоровье и предупреждать смертность, а также добиваться существенного и сбалансированного охвата населения в рамках систем плановой иммунизации. Это наблюдалось даже в условиях пандемии COVID -19.
Возможность охвата ранее не обслуживаемых групп населения. Вакцина RTS,S обеспечивает более справедливый доступ к услугам по профилактике малярии.
По данным экспериментальной программы, вакцина обеспечивает защитой более чем две трети детей, спальные места которых не оборудованы прикроватными сетками, в трех странах.
В совокупности более 90% детей охвачены как минимум одной мерой профилактики (обработанные инсектицидом противомоскитные сетки либо противомалярийная вакцина).
Надежный профиль безопасности . К настоящему времени в трех африканских странах введено более 2,3 миллиона доз вакцины и получены убедительные доказательства ее безопасности.
Внедрение вакцины не приводит к сокращению масштабов применения прикроватных сеток, иммунизации детей другими вакцинами или показателей обращения за помощью при симптомах лихорадки . В районах внедрения вакцины не произошло снижения числа людей, пользующихся обработанными инсектицидом противомоскитными сетками, а также показателей вакцинации детей от других болезней или частоты обращений в медицинские учреждения по поводу лихорадки .
Высокая эффективность применения вакцины в рамках существующей инфраструктуры вакцинации детей . Значительное сокращение заболеваемости тяжелой и смертельной формой малярии (на 30%) отмечается даже при ее внедрении в районах, где широко применяются обработанные инсектицидом противомоскитные сетки и налажен доступ к диагностической и лечебной помощи.
Экономическая эффективность . По данным расчетного моделирования, применение вакцины является экономически эффективным в районах с умеренными и высокими показателями передачи малярии.

В дальнейшем мировому сообществу здравоохранения предстоит выделить финансирование для более широкого внедрения рекомендованной ВОЗ противомалярийной вакцины, а странам – рассмотреть вопрос о ее введении в национальные стратегии по борьбе с малярией.

Финансовая поддержка

Финансовые средства на осуществление экспериментальной программы были привлечены благодаря беспрецедентному сотрудничеству между тремя ведущими учреждениями, занимающимися вопросами финансирования здравоохранения: Альянсом по вакцинам GAVI, Глобальным фондом для борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией и ЮНИТЭЙД.

Читайте также: