Вич тайна вируса смерти

Обновлено: 27.03.2024

Вводная картинка

Группа исследователей в США, работающих в Международной сети клинических исследований СПИДа среди матерей и детей и подростков (IMPAACT), сообщила о третьем подтвержденном случае полного излечения от ВИЧ. Пациенткой стала женщина среднего возраста, которая избавилась от вируса через четыре года после экспериментальной терапии рака крови.
К настоящему моменту было известно только о двух доказанных случаях полной ремиссии ВИЧ после трансплантации костного мозга. Предварительные результаты нового экспериментального лечения были представлены на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям 2022 года в Денвере (США), однако пока еще не опубликованы в рецензируемых научных журналах.

В 2017 году женщине был поставлен диагноз острый миелогенный лейкоз — злокачественное заболевание крови, поражающее костный мозг. Ее смешанное происхождение затруднило поиск подходящей для пересадки ткани в библиотеках, где доминируют доноры европеоидной расы, поэтому специалисты обратились к другому источнику стволовых клеток — пуповинной крови.
Некоторое количество этой крови сохраняется в плаценте и пуповинной вене после рождения ребенка. В ней содержатся гемопоэтические стволовые клетки, то есть клетки-предшественники кровяных клеток, в том числе тех, что образуют ткани кроветворных органов, а также иммунные клетки. В отличие от большинства других трансплантатов, пуповинная кровь не требует идеального иммунологического соответствия между донором и реципиентом, и ее уже применяют в терапии десятков тысяч пациентов с лейкемией по всему миру.

Зараженный ВИЧ Т-лимфоцит

Зараженный ВИЧ Т-лимфоцит

Стволовым клеткам из пуповинной крови требуется несколько недель, чтобы прижиться и начать производить кровяные клетки, однако ВИЧ может атаковать их до того, как начнется выработка защитных лейкоцитов. Чтобы решить эту проблему, ученые разработали двойную стратегию: вместе с пересадкой стволовых клеток они перелили кровь от совместимого по группе родственника, чтобы дать трансплантату временную защиту против вируса. Кроме того, ДНК клеток пуповины содержали мутации delta-32 в обеих копиях гена CCR5. Этот ген кодирует белок C-C-рецептор хемокина 5, с помощью которого ВИЧ присоединяется к иммунным Т-клеткам и проникает внутрь них, а мутация delta-32 делает это невозможным. Известно, что люди с этой мутацией являются невосприимчивыми к ВИЧ. Большинство среди них европейского происхождения.

Пациентка была выписана всего через 17 дней после трансплантации. Через три месяца после операции все Т-лейкоциты и миелоидные клетки пациентки происходили не от старого костного мозга или крови ее родственника, а из стволовых клеток пуповинной крови. То есть все эти клетки имели мутацию delta-32 в корецепторе CCR5, которая навсегда блокировала ВИЧ. Результаты анализа показали отсутствие активных частиц ВИЧ в организме женщины, а сама пациентка прекратила прием всех антиретровирусных препаратов. К сожалению, этот способ лечения, подобно трансплантации костного мозга, пока не подходит для большинства людей с ВИЧ, а является лишь бонусом к терапии онкологических заболеваний крови.

Взятие костного мозга для трансплантации

Взятие костного мозга для трансплантации

Фото: Chad McNeeley / U.S. Navy

О третьем случае, возможно, полного излечения от ВИЧ сообщал журнал Science в июле 2020 года. Пациентом стал 36-летний мужчина из Бразилии, которого окрестили Пациентом из Сан-Паулу. Курс лечения комбинацией антиретровирусных препаратов и никотинамида (витамина В3) уменьшил количество вирусных частиц до нуля, а после прекращения терапии в марте 2019 года ВИЧ больше не наблюдался в его крови. Также до чрезвычайно низких уровней опустилось число антител, что указывает на отсутствие зараженных клеток в лимфатических узлах и кишечнике.
Напротив, у большинства людей, принимающих антиретровирусные препараты и прекративших курс лечения, вирусная нагрузка вновь начинает возрастать в течение нескольких недель. Однако весной 2021 года ученые сообщили о вновь возросшей вирусной нагрузке у данного пациента, которая стала неопределяемой после начала стандартной антиретровирусной терапии.


Неизвестная зараза

5 июня 1981 года Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) сообщили о необычных случаях пневмонии, вызванной микроскопическим грибом Pneumocystis jirovecii, у пяти ранее здоровых молодых людей гомосексуальной ориентации в Лос-Анджелесе. Этот тип инфекции встречается исключительно у пациентов с тяжелым иммунодефицитом. У всех пяти мужчин, двое из которых вскоре умерли, был обнаружен цитомегаловирус (ЦМВ или вирус герпеса пятого типа), который способен вызвать заболевания различной тяжести. Изначально врачи предположили, что причиной пневмонии является ослабление иммунитета, вызванного именно ЦМВ. Однако чтобы подтвердить это, требовалось больше данных.

Фотография вирусных частиц ВИЧ

Фотография вирусных частиц ВИЧ

В тот момент еще не существовало надежного метода выявления СПИДа, а специалисты не знали, что его вызывало, и как он передавался. В январе 1983 года СПИД был обнаружен у женщин, которые являлись сексуальными партнерами больных мужчин. Это позволило ученым предположить, что заболевание могло передаваться через гетеросексуальный контакт. СПИДом начинали болеть и дети, которые могли заразиться от матерей до или после своего рождения. Хотя патоген еще не был выделен, эпидемиологи смогли определить все основные пути его передачи, исключив случайный контакт, пищу, воду, воздух и поверхности. К концу 1983 года в США было известно о 3064 случаях СПИДа, при этом 1292 человека умерли. Через 30 лет число смертей в мире вырастет почти до миллиона.

Разрушитель иммунитета

В 1983 году вирус, вызывающий СПИД, был независимо выделен несколькими лабораториями. В институте Пастера (Франция) группа специалистов под руководством Люка Монтанье назвали LAV (вирус, ассоциированный с лимфаденопатией), а ученые Национального института рака (США) обнаружили у больного СПИДом вирус, который они отнесли к группе Т-лимфотропных вирусов человека (HTLV). Позднее они объявили, что обнаруженный ими ретровирус HTLV-III, скорее всего, является причиной СПИДа и идентичен вирусу LAV. В 1986 году стало ясно, что HTLV-III и LAV являются одним и тем же вирусом. В 1984 году ученые Калифорнийского университета также выделили у больных то, что они называли СПИД-ассоциированным ретровирусом.

Строение вириона ВИЧ

Строение вириона ВИЧ

В 1984 году ученые были уверены, что LAV (или ВИЧ) является возбудителем СПИДа. Доказательством связи между ВИЧ и СПИДом служило то, что вирус всегда выделялся у пациентов со СПИДом или даже до того, как у них развивался иммунодефицит. Исследователи успешно культивировали патоген на активированных Т-лимфоцитах, экспрессирующих гликопротеин CD4, которые погибали из-за вируса, и даже охарактеризовали его геном, который оказался длиннее ретровирусных геномов, известных к тому времени.

Внутренняя война

ВИЧ прочно прикрепляется к CD4 и дополнительным клеточным рецепторам CXCR4 или CCR5 (или к обоим). После этого мембрана клетки и вирусная оболочка сливаются, а патогенная РНК проникает внутрь. Путем обратной транскрипции на основе вирусной РНК синтезируется ДНК, которая отправляется в ядро клетки и встраивается в человеческий геном. Для встраивания необходимо, чтобы лимфоциты были активированными, для чего им необходимо распознать антигены. Встроенная вирусная ДНК называется провирусом и является источником вирусной матричной РНК, которая проникает в цитоплазму, где участвует в сборке белков ВИЧ.

И вирусные белки, и РНК, которая составляет геном ВИЧ, перемещаются к мембране клетки, где происходит сборка вирионов — полноценных вирусных частиц. Вирионы отрываются от поверхности клетки, разрушая мембрану и вызывая ее гибель. За восемь часов они должны инфицировать новые клетки, прежде чем погибнуть. Развивается острая фаза ВИЧ-инфекции, так как вирус начинает поражать различные ткани и органы. Пациент чувствует гриппоподобные симптомы, включая лихорадку и недомогание. После следует скрытый период заболевания.

Саркома Капоши

Естественно, иммунная система пытается бороться с вирусом, замедляя прогрессирование заболевания. Однако ВИЧ постепенно уничтожает клетки с CD4, а вирус размножается. Скрытый период длится 5-10 лет и может характеризоваться увеличением лимфатических узлов, что и называется лимфаденопатией. Однако в конце концов начинается угнетение иммунитета, начинают проявляться сопутствующие заболевания, например, герпес. СПИД — последняя, терминальная стадия ВИЧ-инфекции. Иммунитет человека угнетен настолько, что возникают опухоли и развиваются оппортунистические инфекции, которые и приводят к гибели человека в отсутствие лечения всего за один-три года.

Бесконечное лечение

Основным способом сдерживания ВИЧ-пандемии является профилактика. Следует знать, что заражение может осуществляться через контакт слизистой оболочки или поврежденной кожи с зараженными биологическими жидкостями, например, кровью, спермой, грудным молоком или секретом влагалища (но не слюной). Основные пути передачи: незащищенный половой акт, вне зависимости от сексуальной ориентации, употребление наркотиков через инъекции, грудное вскармливание и переливание крови.

Гей, добрый человек! Кто виноват в распространении убивающего миллионы заболевания

За что боролись СПИД из Донбасса атаковал Украину. Эпидемия уже началась

В настоящий момент полное излечение человека с помощью антиретровирусной терапии невозможно именно из-за провирусов, которые могут активироваться даже после длительной антиретровирусной терапии. В то же время правильная терапия способна отсрочить наступление СПИДа на неограниченно долгий срок, вероятно, на всю жизнь. В настоящее время активно развивается технология CRISPR/Cas9, с помощью которой можно вносить изменения в ДНК клеток человека. Считается, что она может стать основой для эффективной терапии, элиминирующей провирусы из генома зараженных клеток.

Существуют люди, обладающие генетически обусловленной защитой против определенных штаммов ВИЧ. Это объясняется наличием мутаций в клеточных рецепторах, которые ВИЧ использует для заражения клеток. Некоторые препараты, применяющиеся для лечения инфекции, нацелены на те компоненты вируса, что взаимодействуют с этими рецепторами. Разработано несколько десятков терапевтических средств, блокирующих разные этапы заражения вирусом клетки, начиная от его проникновения и заканчивая формированием вирионов.

Только два человека в истории, несомненно, полностью излечились от ВИЧ, однако эти случаи являются исключительными: лечение было осуществлено через трансплантацию костного мозга от донора с мутацией в гене CCR5. Такая терапия не является безопасной и применяется только в исключительных случаях, например, при лечении рака крови. Врачи предполагают, что есть еще третий случай полного излечения благодаря антиретровирусной терапии, однако, в этом случае нельзя исключать возможность рецидива заболевания.


Неистребимый враг

В настоящее время единственным эффективным лечением ВИЧ является антиретровирусная терапия. Хотя она не избавляет человека от инфекции полностью, вирусная нагрузка практически достигает нуля, то есть вирусы существуют только в виде вставленных в ДНК чужеродных генетических последовательностей, называемых провирусами. В отсутствии терапии эти последовательности вновь начинают генерировать полноценные вирусы, поэтому зараженный вынужден принимать антиретровирусные препараты до конца жизни.

Еще одной проблемой является развитие устойчивости ВИЧ к терапии, поэтому обычно используются комбинации препаратов (от двух до четырех компонентов), нацеленных на различные стадии размножения вируса. Нельзя нарушать режим приема лекарств или уменьшать дозы, иначе они могут потерять свою эффективность, и сдержать размножение вируса станет невозможно. В этом случае ВИЧ-инфекция приведет к истощению иммунитета и перейдет в терминальную стадию — СПИД.

Лимфоцит с реплицирующимися вирусными частицами

Лимфоцит с реплицирующимися вирусными частицами

Фото: Cynthia Goldsmith / Centers for Disease Control and Prevention / АР

Поиск и уничтожение

Для уничтожения клеток с ВИЧ-резервуарами исследователи пользовались различными агентами, которые переводят латентную стадию в активную (англ. latency reversing agents, LRA). Таким, например, является синтетический аналог бриостатина SUW133, который способен активировать латентные клетки и индуцировать их гибель. Предполагается, что добавление дополнительного цитотоксического агента еще сильнее подорвет вирусный резервуар. Уничтожать клетки с активными провирусами можно также с помощью терапии на основе антител или через усиление собственного противовирусного иммунного ответа.

Для полного излечения от ВИЧ необходимо избавиться от латентных ВИЧ-резервуаров — клеток, в геном которых встроен генетический материал вируса

Течение ВИЧ-инфекции

Потенциально эффективным методом борьбы с ВИЧ является также клеточная терапия, хотя этот подход недостаточно изучен. В новом исследовании ученые испытали инъекции естественных киллеров (NK-клетки) — лимфоцитов, которые способны убивать клетки, зараженные бактериями и вирусами. Эксперименты на мышах показали, что NK-киллеры в сочетании с LRA предотвращают повторное появление ВИЧ у гуманизированных мышей (то есть мышей, у которых есть человеческие клетки и ткани). Лечение также уменьшает само количество ВИЧ-резервуаров в организме, что доказывает возможное полное излечение от вируса при дополнительных вмешательствах.

Эффективные убийцы

В ходе исследования ученые получили NK-клетки из периферической крови четырех здоровых доноров и определили, какие из них обладают наибольшей цитотоксичностью. При заражении ВИЧ NK-клетки начинают бороться с вирусом, быстро нацеливаясь на инфицированные клетки и уничтожая их. Однако, когда ВИЧ перетекает в хроническую стадию, количество цитотоксических клеток, вырабатываемых самим организмом, начинает уменьшаться. Избежать этого позволяет пересадка NK-клеток от доноров. Уже показано, что они эффективно подавляют репликацию вируса в лабораторных условиях и подавляют острую стадию ВИЧ-инфекции в организме гуманизированных мышей.

Нечем дышать. Как кислород влияет на агрессивность раковых опухолей

Утомленные лихорадкой Какими были самые страшные пандемии в истории человечества

Выделенные NK-клетки культивировали вместе с зараженными вирусом CD4+ Т-лимфоцитами, а через 24 и 48 часов ученые подсчитывали, как много инфицированных клеток выжило. Оказалось, что уже через 24 часа NK-клетки начинали реагировать на присутствие зараженных лимфоцитов. При этом сам вирус в отдельности от клеток не активировал естественные киллеры, то есть последние реагировали исключительно на клетки, инфицированные ВИЧ. Как и ожидалось, NK уничтожали Т-клетки с вирусом внутри.

На следующем этапе исследования ученые использовали гуманизированных мышей, которых инфицировали ВИЧ-штаммом NFNSX. В течение четырех недель у грызунов наблюдалась виремия (острая фаза ВИЧ-инфекции). Антиретровирусную терапию проводили в течение шести недель и, как только виремия была подавлена, лечение отменяли. Часть животных получала инъекции NK-клеток периферической крови человека через один и шесть дней после прерывания терапии. Через неделю у пяти из шести мышей в контрольной группе случился рецидив, а в группе, получившей естественные киллеры, — только у одной из шести. NK-клетки не уничтожали без разбора иммунные клетки мышей, что подтверждает общую безопасность такого метода лечения.

Ударная смесь

Затем ученые решили посмотреть, как NK-терапия влияет на восстановление ВИЧ-нагрузки после отмены антиретровирусной терапии с помощью метода, называемого ДНК-штрихкодированием. Он заключается в определении специфических последовательностей вирусного генома, по наличию которых можно сделать вывод о присутствии вируса в организме. Исследователи создали ВИЧ-1 с искусственно вставленным генетическим штрихкодом длиной 25 пар оснований. Вирус вводили мышам внутривенно, а через четыре недели после заражения применяли антиретровирусную терапию в течение шести недель, чтобы уменьшить репликацию вируса. Затем терапию отменяли, после чего одной группе мышей вводили NK-клетки, а другая оставалась контрольной.

Вирионы ВИЧ

В результате у шести из 14 мышей в группе, получавшей NK-клетки, произошел рецидив, а в контрольной группе вирусная нагрузка восстановилась у всех 12 мышей. При этом естественные киллеры значительно замедлили восстановление вируса. В целом их применение снижает скорость распространения вируса после отмены терапии в 2,1 раза. Это показывает, что NK-клетки нацелены именно на клеточные ВИЧ-резервуары и уменьшают их количество, в результате чего вирусу нужно больше времени, чтобы начать инфицирование новых мишеней с прежней скоростью.

Откуда появился ВИЧ — теория происхождения

Происхождение ВИЧ не является тайной. Всякого рода теории заговора возникали вокруг этого вопроса, возникают и сегодня, но давно демонстрируют лишь дремучесть их авторов. Вопрос изучен не идеально, но более чем достаточно, чтобы перестать гадать. Начнем с недавнего времени и будем продвигаться в прошлое.

Побочным продуктом данного исследования стали датированные архивные образцы крови людей с ВИЧ из начала 60-х годов. А самый ранний на сегодня архивный образец тканей умершего человека с документированным наличием ВИЧ был взят у женщины в Бельгийском Конго в 1959 году. Любому здравомыслящему человеку очевидно, что все теории и гипотезы искусственного происхождения ВИЧ-инфекции вот тут и разбиваются об известное зачаточное состояние вирусологии в 50-х годах.

Оставим филогенетический анализ штаммов ВИЧ-2, хотя этот вопрос расследован значительно более детально. Сосредоточимся на родственниках ВИЧ-1, самый близкий из которых впервые был найден в 1989 году в Габоне у пары шимпанзе. Этот штамм получил название SIVcpz.

Регионы обнаружения штаммов ВИЧ

Желтым кругом отмечен регион на юго-востоке Камеруна, где обнаружены штаммы SIVcpz, тесно генетически связанные с группой ВИЧ-1 М. Источник: Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2010 Aug 27; 365(1552): 2487–2494. © 2010 The Royal Society.

История происхождения ВИЧ у шимпанзе: откуда инфекция у животных

Штаммы SIVcpz, связанные с штаммом группы O ВИЧ-1, были найдены в образцах фекалий шимпанзе в Камеруне лишь недавно, в 2006 году. Интересно то, что есть доказательства приобретения шимпанзе SIVcpz от других более мелких видов обезьян, вероятно, в рамках хищничества. Довольно надежно можно сказать, что раннее разделение группы М ВИЧ-1 произошло где-то в начале XX века в районе Киншасы. В точности не известно, как происходило инфицирование людей от обезьян SIVcpz, но исследователи утверждают, что наиболее вероятно — при травматизации во время разделки мяса шимпанзе. Не очень понятно, как долго SIVcpz подвергался эволюционному давлению, чтобы адаптироваться к новому хозяину в виде человека: заняло ли это десятилетия где-то в XIX веке, или это был заметно более растянутый процесс в прошлое… будущие исследования вполне могут пролить свет и на данный вопрос.

Сегодня мы весьма надежно знаем следующее:

Впрочем, есть данные, которые говорят о том, что процесс мог быть более сложным, со значимым в эпидемиологическом смысле вовлечении в процесс и регионов Африки.

Никакой магии или заговора в происхождении ВИЧ нет. Есть стремительно меняющийся в XX веке мир, который нес не только прогресс, но и новые риски, связанные с глобализацией, связанные с тем, что люди и страны становились все ближе, а заповедные изолированные части планеты остались в прошлом.

Worobey M, Watts TD, McKay RA. 1970s and 'Patient 0' HIV-1 genomes illuminate early HIV/AIDS history in North America. Nature. 2016 Oct 26. PMID: 27783600.

Sharp PM, Hahn BH. The evolution of HIV-1 and the origin of AIDS. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2010 Aug 27;365(1552):2487-94. PMID: 20643738.

Читайте также: