Виреад при лечении гепатита в

Обновлено: 24.04.2024

Лекарственное средство МАВИРЕТ останавливает размножение вируса гепатита С и заражение новых клеток. Это позволяет вывести инфекцию из организма.

Не принимайте лекарственное средство МАВИРЕТ если:

У Вас есть аллергия на глекапревир, пибрентасвир или любой другой компонент лекарственного средства (указанный в разделе 6 этой инструкции).

У Вас есть серьезные проблемы с печенью, кроме гепатита С

Вы принимаете следующие лекарственные препараты:

Атазанавир (при ВИЧ инфекции)

Аторвастатин или симвастатин (для снижения уровня холестерина в крови)

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон (обычно используются при эпилепсии)

Дабигатран этексилат (профилактика тромбозов)

Этинил-эстрадиол содержащие препараты (такие как контрацептивы, включая вагинальные кольца и таблетки)

Рифампицин (при инфекциях)

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (препараты на основе лекарственного растительного сырья для лечения депрессии средней тяжести)

Не применяйте лекарственное средство МАВИРЕТ если что-либо из перечисленного выше применимо к Вам. Если Вы не уверены, переговорите с Вашим лечащим врачом перед приемом лекарственного средства МАВИРЕТ.

Меры предосторожности

Если у Вас наблюдаются заболевания, перечисленные ниже, сообщите Вашему лечащему врачу, т.к. он, возможно, обследует Вас более детально:

Проблемы с печенью, кроме гепатита С

Вирусный гепатит В в настоящее время или перенесенный ранее

Перенесенная трансплантация печени или почек

Вы беременны или планируете беременность. Эффекты лекарственного средства Мавирет во время беременности не установлены.

Вы кормите грудью или планируете грудное кормление. Неизвестно, проникает ли лекарственное средство МАВИРЕТ в грудное молоко. Обсудите с Вашим лечащим врачом наилучший способ кормления Вашего ребенка во время приема лекарственного средства МАВИРЕТ.

Анализ крови

Ваш доктор будет назначать Вам анализ крови до, во время и после лечения лекарственным средством МАВИРЕТ. Анализ крови поможет Вашему врачу определить:

Нужно ли Вам принимать лекарственное средство МАВИРЕТ и как долго

Работает ли выбранная терапия и удалён ли вирус гепатита С из организма

Дети и подростки

Не давайте это лекарственное средство детям или подросткам младше 18 лет. Использование

Другие лекарственные средства и Мавирет

Сообщите Вашему лечащему врачу если Вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какое-либо лекарственное средство.

Если Вы принимаете какой-либо препарат из таблицы ниже, сообщите Вашему лечащему врачу. Возможно, врач изменит дозу этих препаратов.

Препараты, о которых Вы должны сообщить Вашему лечащему врачу до начала приема лекарственного средства МАВИРЕТ
Препараты	Для чего назначаются
Циклоспорин, такролимус	Для подавления иммунной системы
Дарунавир, эфавиренц, лопинавир, ритонавир	При ВИЧ инфекции
Дигоксин	При заболеваниях сердца
Флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастин	Для снижения уровня холестерина в крови
Варфарин и другие аналогичные препараты*	Для профилактики тромбозов
Антагонисты витамина К	Для разжижения крови

* Вашему врачу может потребоваться увеличить частоту ваших анализов крови, чтобы проверить, насколько хорошо ваша кровь может сворачиваться.

Если что-либо из перечисленного выше применимо к Вам (или Вы не уверены), переговорите с Вашим лечащим врачом перед приемом лекарственного средства МАВИРЕТ.

Беременность и контрацепция

Эффект лекарственного средства МАВИРЕТ во время беременности не известен. Если вы беременны, или думаете, что возможно беременны или планируете беременность, спросите Вашего лечащего врача о совете до приема лекарственного средства МАВИРЕТ, т.к. его прием во время беременности не рекомендован. Лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, не должны совместно приниматься с лекарственным средством МАВИРЕТ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

МАВИРЕТ не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами.

Лекарственное средство МАВИРЕТ содержит лактозу

Если у Вас есть непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед

началом приема лекарственного средства МАВИРЕТ.

Как принимать лекарственное средство Мавирет

Всегда принимайте это лекарственное средство так, как Вам назначил Ваш лечащий врач.

Проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом, в случае если Вы не уверены. Ваш врач определит длительность Вашего лечения.

Как много принимать

Рекомендованная доза лекарственного средства МАВИРЕТ 100 мг/40 мг – три таблетки один раз в день. Три таблетки в одном блистере - это дневная доза.

Как принимать

Принимайте лекарственное средство вместе с едой.

Проглатывайте таблетки целиком

Таблетки следует проглатывать целиком или по половине, не разжевывать, не раздавливать и не разламывать на мелкие части.

Если после приема лекарственного средства МАВИРЕТ возникла рвота, то это может повлиять на содержание лекарственного средства в крови и сделать его работу не такой эффективной.

Если рвота возникла в течение 3 часов после приема дозы, то следует принять дополнительную дозу лекарственного средства МАВИРЕТ.

Если прошло более 3-х часов после приема дозы и возникла рвота, то дополнительная доза не требуется и следующий прием лекарственного средства должен быть по запланированному ранее графику.

Если Вы приняли дозу большую, чем должны были

Если Вы случайно приняли дозу большую, чем рекомендованная Вам врачом, то Вам следует обратиться к врачу в ближайшее лечебное учреждение. Возьмите с собой упаковку лекарственного средства, чтобы показать врачу, что вы приняли.

Если Вы забыли принять лекарственное средство Мавирет

Очень важно не пропускать прием лекарственного средства.

Если Вы все же пропустили время приема лекарственного средства, определите, сколько времени прошло с последнего приема лекарственного средства МАВИРЕТ:

Если прошло менее 18 часов с момента, когда Вы должны были принять очередную дозу, то примите дозу лекарственного средства МАВИРЕТ как можно скорее. Следующая доза должна быть принята в обычное время.

Если прошло более 18 часов с момента, когда Вы обычно принимаете лекарственное средство МАВИРЕТ, подождите и примите следующую дозу по обычному графику. Не принимайте двойную дозу (близко по времени).

Если у Вас есть вопросы касательно приема этого лекарственного средства - обратитесь к Вашему лечащему врачу.

Возможные нежелательные реакции

Это лекарственное средство может стать причиной возникновения нежелательных реакций, как и любое другое лекарственное средство. Нежелательные реакции могут возникать не у всех.

Сообщите Вашему лечащему врачу, если Вы отметили у себя любое з перечисленных ниже нежелательных эффектов:

Очень часто возникают: могут встречаться у более чем 1 человека из 10

Часто возникают: могут встречаться у 1 человека из 10

Чувство тошноты (рвота)

Чувство слабости или недостаток сил (астения)

Если Вы обнаружили у себя нежелательную реакцию на применение данного лекарственного средства, сообщите об этом Вашему лечащему Врачу, даже если эти реакции не перечислены в инструкции по применению.

Также Вы можете сообщить о возникшей нежелательной реакции по указанному адресу, телефону или на почту:

1-й Загородный переулок, 20, 10 этаж, офис 30 (1007),

Минск, Республика Беларусь, 220073.

Тел.: + 375 17 256 97 37.

Факс: +375 17 256 97 47.

Сообщая о нежелательных реакциях, Вы тем самым помогаете собирать информацию о безопасности этого лекарственного средства.

Как хранить лекарственное средство Мавирет

Хранить в недоступном для детей месте.

Не требует особых условий хранения.

Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными нормами законодательства.

Из чего состоит лекарственное средство Мавирет

Активными веществами являются глекапревир и пибрентасвир. Каждая таблетка содержит 100 мг глекапревира и 40 мг пибрентасвира.

Другие составляющие таблетки:

Ядро таблетки: коповидон (К 28), витамина Е (токоферол) полиэтиленгликоль сукцинат, кремния диоксид безводный, полиэтиленгликоля монокаприлат (тип II), натрия кроскармеллоза, натрия стеарилфумарат

Покрытие таблетки: гипромелоза 2910 (Е 464), лактозы моногидрат титан диоксид, макрогол 3350, железа оксид красный (Е 172).

Как выглядит лекарственное средство Мавирет и что содержится в упаковке

Лекарственное средство МАВИРЕТ упаковано в блистер из фольги, содержащий 3 таблетки. Всего в картонной пачке лекарственного средства МАВИРЕТ 84 таблетки вместе с инструкцией по медицинскому применению, которые содержатся в 4-х пачках картонных, каждая из которых содержит 21 таблетку.

Производитель

Выпуск серии

Эббви Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Германия Abbvie Deutschland GmbH & Со. KG, Germany.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество:
тенофовира дизопроксила фумарат	300 мг
Вспомогательные вещества: Ядро таблетки:
крахмал прежелатинизированнный	33,33 мг
натрия кроскармеллоза	40,0 мг
лактозы моногидрат	153,33 мг
целлюлоза микрокристаллическая	133,33 мг
магния стеарат	6,67 мг
Оболочка:
Опадрай II Y-30-10671-A:	26,7 мг
- алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue № 2)	0,398 мг
- гипромеллоза	7,476 мг
- лактозы моногидрат	10,680 мг
- титана диоксид	6,010 мг
- триацетин	2,136 мг

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ: J05AF07

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия
Тенофовира дизопроксила фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит – тенофовира дифосфат. Тенофовир – нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), и вирусу гепатита В.
Тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК.
Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих.
В тестах in vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль/л не оказывал влияния на синтез митохондриальной ДНК и образование молочной кислоты.
Противовирусная активность
Противовирусная активность в отношении ВИЧ
Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. Показатель эффективной концентрации тенофовира находился в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль.
В культуре клеток тенофовир показал противовирусное действие в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, E, F, G, О (эффективная концентрация находилась в диапазоне от 0,5 до 2,2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (эффективная концентрация находилась в диапазоне от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).
При использовании тенофовира in vitro отмечался синергизм противовирусной активности препаратов. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синер'гические эффекты.
Противовирусная активность в отношении вируса гепатита В
Противовирусную активность тенофовира в отношении вируса гепатита В оценивали на линии клеток HepG2 2.2.15. Показатель эффективной концентрации тенофовира находился в диапазоне 0,14 до 1,5 мкмоль при эффективной цитотоксической концентрации >100 мкмоль.
В культурах клеток исследования противовирусной активности комбинаций тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз, действующих на вирус гепатита В (эмтрицитабин, энтекавир, ламивудин и телбивудин) не обнаружено антагонизма активностей препаратов.
Резистентность
Резистентность при ВИЧ-1:
Штаммы ВИЧ-1, со сниженной чувствительностью ктенофовиру и K65R мутации в обратной транскриптазе были получены in vitro и у некоторых пациентов.
Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать пациентам со штаммами мутаций K65R, ранее получавшим антиретровирусную терапию.
Резистентность при гепатите В:
Мутаций вируса гепатита В, связанных с резистентностью к тенофовиру, выявлено не было.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Лечение хронического вирусного гепатита В у взрослых с компенсированной печеночной недостаточностью, признаками активной репликации вируса, постояннной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотранферазы (АЛТ), гистологическими свидетельствами активного воспалительного процесса и/или фиброза.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Детский возраст до 18 лет.
Пациенты с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина Период лактации.

С осторожностью

Возраст старше 65 лет.
Почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин.
Одновременный прием с диданозином.
Не рекомнедуется принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной маль-абсорбцией, так как препарат содержит лактозу.

Применение при беременности и в период лактации

Виреад следует использовать во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.
В ходе исследований на животных было показано, что тенофовир выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли тенофовир с грудным молоком человека. Не рекомендуется кормить грудью матерям инфицированным ВИЧ или вирусом гепатита В, получавшим терапию препаратом Виреад с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ или вируса гепатита В.

Способ применения и дозы

Взрослым по I таблетке в день внутрь во время приема пищи или натощак.
Пациентам с нарушением функции почек
Для пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин) прием препарата Виреад один раз в день является безопасным и эффективным, поэтому нет необходимости корректировать дозу, у этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.
У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице I.

Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

Клиренс креатинина (мл/мин) 1
≥50	30-49	которым необходим гемодиализ)
Рекомендуемый интервал между приемами	Каждые 24 часа	Каждые 48 часов	Препарат Виреад назначать не рекомендуется.
1 при подсчетах использовали идеальную массу тела (без учета жировой ткани)

Пациентам с нарушением функции печени не требуется коррекции дозы препарата. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. При лечении хронического гепатита В:
- У HBeAg-положительных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, в течение 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по НВе (исчезновение HBeAg или исчезновение ДНК вируса гепатита В, с выявлением анти-НВе), или до сероконверсии по HBs, и до момента утраты эффективности. Для выявления каких-либо отсроченных вирусологических рецидивов после окончания лечения необходимо регулярно измерять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В, в сыворотке крови.
- У HBeAg-отрицательных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, до сероконверсии по HBs или до момента утраты эффективности. При продолжительном лечении в течение более 2-х лет рекомендуется регулярно обследовать больного с целью подтверждения того, что выбранное для конкретного больного лечение остается адекватным.
Длительность терапии препаратом Виреад определяется индивидуально лечащим врачом.

Побочное действие

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, тошнота, метеоризм, панкреатит, повышение активности амилазы, боль в животе, вздутие.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в том числе ангионевротический отек.
Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия, лактат-ацидоз, гипокалиемия.
Со стороны дыхательной системы: одышка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: жировая дистрофия печени, повышение активности печеночных ферментов (чаще всего ACT – аспартатаминотранфераза, АЛТ - аланинаминотрансфераза, ГГТ – гамма-глутамилтранспептидаза), гепатит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, остеомаляция (чаще проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, в том числе острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, синдром Фанкони, почечная тубулопатия проксимального типа, интерстициальный нефрит (включал случаи острого нефрита), повышение концентрации креатинина, протеинурия, полиурия, нефрогенный несахарный диабет.
Прочие: утомляемость, астения.

Передозировка

При передозировке необходимо наблюдать за состоянием пациента для выявления признаков токсичности; при необходимости – проводить стандартное поддерживающее лечение. Тенофовир можно вывести из организма при помощи гемодиализа; медиана клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин.
Имеется ограниченный клинический опыт приема препарата Виреад, в дозах, превышающих терапевтическую – 300 мг. В исследовании 901, 8 пациентов принимали 600 мг тенофовира дизопроксила фумарата в течение 28 дней, при этом тяжелых побочных реакций не наблюдалось. Симптомы передозировки при приеме более высоких доз не известны.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

В результате совместного применения тенофовира и диданозина 400 мг/сут (в виде кишечно-растворимых таблеток) наблюдалось увеличение содержания диданозина в организме. За такими пациентами следует вести тщательное наблюдение на предмет развития связанных с диданозином нежелательных явлений, например панкреатита и лактат-ацидоза. Совместное применение тенофовира и диданозина 400 мг в сутки, сопровождается уменьшением количества СD4+лимфоцитов. У больных, вес которых превышает 60 кг, суточную дозировку диданозина следует уменьшить до 250 мг. Для предоставления каких-либо рекомендаций по определению дозировки препарата у больных с массой тела менее 60 кг отсутствуют необходимые данные.
Тенофовир изменяет фармакокинетику атазанавира. Тенофовир можно одновременно использовать только с атазанавиром в комбинации с ритонавиром (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг).
В исследованиях на здоровых добровольцах не было отмечено клинически значимого взаимодействия при одновременном использовании тенофовира с абакавиром, эфавиренцем, эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром, нелфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром. Тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение тенофовира с препаратами, которые влияют на функцию почек или уменьшают/прекращают активную канальцевую секрецию, может увеличить концентрацию тенофовира в сыворотке крови и /или увеличить концентрацию совместно применяемых препаратов, выводимых через почки.

Особые указания

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами

Не проводилось исследований по изучению воздействия тенофовира дизопроксила фумарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Вместе с тем, больных следует уведомить о том, что во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом наблюдались случаи головокружения.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.
По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой с защитой от вскрытия детьми с вложенным поглотителем влаги (силикагелем). 1 флакон вместе с инструкцией по применению в помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

Энтекавир относится к новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов для лечения хронической HBV-инфекции. Он представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную форму, подавляющую репликацию HBV на всех ее трех этапах - инициации, элонгации, терминации. Проведенные исследования эффективности энтекавира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года приема препарата у пациентов, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов. Продемонстрирована также эффективность препарата при назначении резистентным к ламивудину больным. Во всех перечисленных случаях энтекавир может считаться препаратом первой линии терапии HBV-инфекции.

Ключевые слова: хронический гепатит В, резистентность HBV, лечение, энтекавир, ламивудин.

Entecavir - a new drug in the treatment of chronic hepatitis B patients

M.V. Mayevskaya, А.О. Buyeverov

Entecavir is a new nucleoside analogue drug for the treatment of chronic HBV-infection. It is a carbocyclic analogue of 2'-deoxyguanosine that rapidly activates inside a cell, suppressing all three stages of HBV replication - initiation, elongation and termination. Studies of entecavir efficacy in the treatment of chronic hepatitis B patients have shown its good tolerability, high safety profile, efficacy, higher, than that of lamivudine, and absence of resistance within 2 years of therapy in patients, not treated previously by nucleoside analogues. Efficacy of the drug in lamivudine-resistant patients has also been shown. For all cases, listed above, entecavir can be considered to be a drug of the first line of HBV-infection therapy.

Keywords: chronic hepatitis B, HBV resistance, treatment, entecavir, lamivudine.

Вирус гепатита В (ВГ В, или HBV) открыт в 1965 г. Однако его активное изучение пришлось на 80-90-е годы, когда было доказано, что эта форма инфекции может приобретать хроническое течение и вызывать такие тяжелые формы повреждения, как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). С разработкой вакцины против этого вируса появилась надежда на быстрое решение данной проблемы.

Действительно, заболеваемость острым гепатитом В (ОГ В) в нашей стране снижается с каждым годом (рис.1). Однако количество больных хронической формой инфекции и носителей HBV не уменьшается (рис. 2), что определяет актуальность этой проблемы в России [2].

Рис. 1. Заболеваемость острым гепатитом В в РФ в 1999-2005 гг., поданным официальной регистрации, на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006

Рис. 2. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом В и носительство НВV в Москве в 2002-2005 гг. на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006)

В последние годы ВГ В переживает "второе рождение", вновь привлекая к себе пристальное внимание врачей и исследователей. Это связано как с появлением новых данных, позволяющих прогнозировать течение инфекции, так и с открытием новых противовирусных препаратов.

Весьма важное значение придается исследованию C.J. Chen и соавт. [5], в котором было показано, что уровень вирусной нагрузки представляет собой независимый фактор риска развития ГЦК и ЦП. Следует учитывать, что исследование выполнено на Тайване и не может быть механически перенесено на европейскую популяцию. Тем не менее представление о ГЦК как ориентальном раке постепенно изменяется, так как число пациентов с этой формой опухоли постоянно увеличивается, в том числе среди европейцев.

Иллюстрацией могут служить данные наблюдения за пациентами с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. В литературе существует определенное мнение относительно происхождения ГЦК. В 70 - 80% случаев эта форма опухоли развивается на фоне ЦП. Следовательно, сам по себе ЦП любой этиологии рассматривается как фактор канцерогенеза.

В нашей клинике с 2002 г. по август 2006 г. под наблюдением находился 991 пациент с ЦП различной этиологии. Среди них у 27 выявлена ГЦК, что составило 2,7%. На рис. 3 представлена этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК. Подавляющее большинство (85%) составляют вирусные ЦП, которые приблизительно в равных пропорциях вызваны вирусами гепатитов В и С.

Рис. 3. Этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК (n=27); вирусная этиология ЦП наблюдалась у 23 (85,2%!) из 27 пациентов с ГЦК

На рис. 4 показана динамика частоты развития ГЦК за 6-летний период. Можно видеть, что при относительно стабильном количестве вирусных ЦП число случаев ГЦК растет. При этом среди вирусных ЦП частота ГЦК составляет 9%, что определяет высокую степень актуальности этой формы опухоли для нашей страны с учетом широкой распространенности инфекции гепатотропными вирусами.

Рис. 4. Общее количество случаев ГЦК в год среди больных ЦП (n=991) с 2000 по август 2006 г.

Этот аспект проблемы служит серьезным основанием для расширения программы вакцинации в России, а также изучения и внедрения в практику новых лекарственных средств эффективного лечения HBV-инфекции на ранних стадиях, а именно - на стадии хронического гепатита.

К новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов относится энтекавир, который представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную 5'-трифосфатную форму. Основным механизмом действия препарата является его способность мощно и селективно ингибировать ДНК-полимеразу ВГ В, что дает возможность подавлять репликацию ВГ В (in vitro) на всех ее трех этапах - прайминга-инициации, синтеза обратной (негативной) цепи ДНК и синтеза положительной цепи ДНК ВГ В.

На животной модели было показано, что энтекавир обладает уникальной способностью уменьшать уровень вирусной сверхскрученной ковалентно замкнутой ДНК (cccDNA). Изучение кинетики препарата показало, что он обладает двухфазным антивирусным эффектом. Ежедневный забор образцов крови на фоне назначения энтекавира в дозе 0,5 мг в день HBeAg-позитивным пациентам с хроническим гепатитом В (ХГ В), ранее не принимавшим аналоги нуклеозидов, показал, что в течение 10 дней быстро уменьшается уровень сывороточной HBV DNA. Далее она снижается уже медленно до 12-й недели лечения.

Терапевтическую эффективность энтекавира в лечении хронической HBV-инфекции исследовали в рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях II и III фаз. В исследованиях II фазы были установлены эффективные дозы препарата для перорального приема (0,5 или 1,0 мг один раз в сутки), которые достоверно снижали уровень сывороточной ДНК в сравнении с таковым в группе плацебо или в группе пациентов, принимавших ламивудин (р<0,05).

Вторичные критерии эффективности включали уменьшение вирусной нагрузки HBV DNA, исчезновение HВeAg, сероконверсию по этому антигену, нормализацию активности АлАТ и уменьшение индекса фиброза по Ishak. Период наблюдения после окончания курса лечения составил 24 нед. В исследование включались только пациенты с компенсированной функцией печени [4].

Гистологическое улучшение через 48 нед лечения наблюдалось у 226 из 314 пациентов, лечившихся энтекавиром, и у 195 из 314 больных, принимавших ламивудин, что составило 72 и 62% соответственно. Важно отметить, что исчезновение HBV DNA в сыворотке крови достоверно (р<0,001) чаще встречалось у лечившихся энтекавиром (67%), чем ламивудином (36%). Та же закономерность прослеживалась относительно нормализации активности АлАТ: 68 и 60% соответственно (р=0,02).

Среднее снижение уровня вирусной нагрузки от исходного значения также было более выражено при лечении энтекавиром, чем ламивудином: 6,9 и 5,4 log₁₀ копий/мл соответственно (р<0,001). Сероконверсия HBeAg произошла у 21 % пациентов, лечившихся энтекавиром, и у 18% больных, принимавших ламивудин (р=0,33).

Кроме того, не выявлено резистентности к энтекавиру, а профиль безопасности был сопоставим в обеих группах.

Таким образом, у HBeAg-позитивных пациентов ХГ В, получавших энтекавир, отмечались лучшие (гистологический, биохимический и вирусологический) ответы на лечение, чем при лечении ламивудином. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью. Очень важно, что ни у одного пациента за указанный период лечения не сформировалась резистентность к энтекавиру.

После 96 нед лечения и еще 24 нед наблюдения элиминация HBsAg произошла у 5% больных, лечившихся энтекавиром, и у 3% - ламивудином. Пациенты с вирусологическим ответом к концу 2-го года лечения включались в следующую фазу исследования - ETV-022/901. Его результаты представили Т. Chang и соавт. на ежегодной сессии Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) в 2006 г. в Бостоне [3]. Дизайн исследования представлен на рис. 5.

Рис. 5. HBeAg-позитивные пациенты, леченные энтекавиром сроком до 144 нед: ETV-901 - открытое исследование с использованием энтекавира и включением пациентов в исследование ETV-022 (по Т.Т. Chang и соавт. [3])

В исследование ETV-901 был включен 151 пациент. В течение 23,9 нед больные принимали энтекавир в дозе 1 мг/сут в комбинации с ламивудином в дозе 100 мг/сут. Далее 122 пациента получали энтекавир открытым способом еще в течение 1 года. Эффективность оценивалась по следующим параметрам: доля пациентов, достигших неопределяемого уровня HBV DNA менее 300 копий/мл методом ПЦР, у которых произошло исчезновение или сероконверсия НВеАg и нормализовалась активность АлАТ. В табл. 1 и на рис. 5 представлены параметры эффективности и результаты лечения энтекавиром [3].

Таблица 1. Параметры эффективности 3-летнего курса лечения энтекавиром и результаты лечения больных, n=122

Параметр	Неделя 144-я, %
HBV DNA < 300 копий/мл	8
Нормализация активности АлАТ	8
Исчезновение HBeAg в течение 3 лет лечения	3
НВеАg-сероконверсия в течение 3 лет лечения	1

Рис. 6. Результаты лечения энтекавиром НВеАg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В через 48, 96 и 144 нед (по T.T. Chang и соавт. [3])

Следует отметить, что у пациентов, достигших вирусологического ответа к окончанию 2-го года лечения энтекавиром, этот эффект сохранялся и в течение 3-го года лечения. Исчезновение НВеАg в течение 3 лет лечения энтекавиром наблюдалось в 31% случаев, а сероконверсия по HBeAg - в 16%.

Эффективность энтекавира изучена у 648 НВеАg-негативных пациентов с ХГ В, ранее не принимавших аналоги нуклеозидов [9]. Дозы энтекавира и ламивудина, дизайн исследования аналогичны таковым у HBeAg-позитивных пациентов. Первичный параметр эффективности не отличался от исследования у HBeAg-позитивных пациентов.

Пациенты были рандомизированы в две группы: 325 принимали энтекавир, 313 - ламивудин. Вторичные критерии эффективности включали: уменьшение вирусной нагрузки в сравнении с исходным уровнем, расчет пропорции пациентов с неопределяемым уровнем HBV DNA, нормализацией активности сывороточной АлАТ и уменьшением степени выраженности фиброза по Ishak.

Снижение уровня HBV DNA относительно исходного уровня у пациентов, принимавших энтекавир, составило 5,0 log₁₀ копий/мл в сравнении с 4,5 log₁₀ копий/мл в группе лечения ламивудином (р<0,001). Профиль безопасности был сходным в обеих группах лечения. Частота развития резистентности была <1%.

Пациенты, у которых был достигнут вирусологический ответ (по протоколу уровень HBV DNA < 0,7 MEq/мл методом рДНК, но с сохраняющимся повышением активности сывороточной АлАТ >1,25 -верхней границы нормы показателя), продолжили лечение до 96 нед.

Основная причина неудачи длительного лечения аналогами нуклеозидов - лекарственная резистентность. В настоящее время используются следующие три определения лекарственной резистентности [1, 8]:
1. Генотипическая резистентность - определение мутаций, обнаруживаемых во время антивирусного лечения конкретным препаратом, например, YMDD-мутации, ассоциированные с лечением ламивудином.
2. Вирусологический прорыв - повышение уровня сывороточной HBV DNA во время терапии, что следует за появлением генотипической резистентности. Обычно это подтверждается повышением уровня вирусной нагрузки на 1 log₁₀ копий/мл в сравнении с предыдущими значениями, за исключением тех случаев, когда пациент не следует рекомендациям врача и не соблюдает необходимого режима приема препарата.
3. Клиническая резистентность - клиническая манифестация вирусологического прорыва, что проявляется повышением активности сывороточной АлАТ и ухудшением клинического течения болезни.

С вирусологической и клинической точек зрения важная особенность энтекавира заключается в его эффективности относительно ламивудинорезистентных штаммов ВГ В.

Гистологическое улучшение наблюдалось в 55% (68/124) случаев в группе лечения энтекавиром в сравнении с 28% (32/116) - ламивудином. Достоверно большее количество пациентов из группы лечения энтекавиром (55%, 77/141) в сравнении с группой лечения ламивудином (4%, 6/145) достигло неопределяемого уровня вирусной нагрузки с нормализацией активности АлАТ - вторичный параметр эффективности (р < 0,0001). Рецидив виремии в связи с развитием резистентности у этой категории пациентов наблюдался у 2 из 141 в группе лечения энтекавиром. Генетически подтвержденная резистентность выявлена у 10 больных.

Следует еще раз акцентировать внимание на том, что результаты этого исследования показали эффективность энтекавира с достоверным гистологическим и вирусологическим эффектами в лечении ламивудинорезистентных пациентов с хроническим НВеАg-позитивным ХГ В.

На ежегодной сессии AASLD в 2006 г. в Бостоне были представлены результаты исследования R. Соlonno и соавт. [6, 7] по оценке резистентности к энтекавиру в течение 1, 2 и 3-го годов терапии у ламивудинорезистентных пациентов ХГ В и больных, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов (табл. 2).

Таблица 2. Частота развития резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных и ранее не принимавших аналоги нуклеозидов пациентов с хроническим гепатитом В, % (n)

Примечание. АлАТ > 10 ? верхний лимит нормы показателя и > 2 ? исходный уровень активности АлАТ. Наибольшая частота точечных мутаций при развитии резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных пациентов: S202 (n=11), T184 (n=9), T1 84+S202 (n=6) (по R.J. Colonno и соавт., 2006 [6, 7].

Результаты этой работы показали, что у энтекавира при его длительном использовании (3 года) очень высокий генетический барьер развития резистентности, особенно при лечении пациентов с ХГ В, ранее не получавших аналоги нуклеозидов.

Это дает основание использовать его как препарат выбора или средство первой линии в лечении этой категории пациентов. У ламивудинорезистентных пациентов энтекавир также показал свою высокую эффективность и может считаться препаратом выбора. Однако необходимо учитывать, что ламивудинорезистентные мутации являются фактором, способствующим развитию резистентности к энтекавиру.

Заключение

Проведенные исследования эффективности лечения пациентов с ХГ В энтекавиром показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем у ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года его приема у больных, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов

Список литературы
1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Современные принципы ведения пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В: клиническое значение уровня вирусной нагрузки // Клин, перспект. гастроэнтерол. гепатол. - 2006. - № 5. - С. 17-24.
2. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович В.А. и др. Вакцинопрофилактика гепатита В в Российской Федерации. Итоги и перспективы в свете национального проекта "Здоровье" // Вакцинология 2006. 21 -22 ноября 2006 г. - С. 106-107.
3. Chang T.T., Chao Y., Kaymakoglu S. et al. Entecavir Maintained Suppression Through 3 Years of Treatment in Antiviral - Naive HBeAg (+) Patients (ETV 022/901) // AASLD 2006.-Abstr. 109.
4. Chang T.T, Gish R.G., Gadano A. et al. A Comparision of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis В // N.Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. -P. 1001-1010.
5. Chen C.J., Yang H.I., Su J., Jen C.L. et al. (The REVEAL-HBV Study Group) Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level // JAMA. - 2006. -Vol. 295. - P. 65-73.
6. Colonno R.J., Rose R.E., Baldick C Entecavir Resistance is Rare in Nucleoside Naive Patients with Hepatitis B // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. -P. 1656-1665.
7. Colonno R.J., Rose R.E., Pokornowski K. et al. Assessment at Three Years Shows High Barrier To Resistance is Maintained in
Entecavir - Treated Nucleoside Naive Patients While Resistance Emergence Increases Over Time in Lamivudine Refractory Patients // AASLD 2006. - Abstr. 11 0.
8. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.B. et al. A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 4. -P. 936-962.
9. Lai C., Shouval D., Lok A. Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAb-Negative Chronic Hepatitis B // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 1011 -1020.
1 0. Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J. et al. Entecavir for Treatment of Lamivudine-Refractory, HBeAg-Positive Chronic Hepatitis В // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. -P. 2039-2049.

Исаков В.А. Отделение гастроэнтерологии и гепатологии ГУ НИИ питания РАМН, Москва

В последние 20 лет заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) в мире неуклонно снижалась в связи с осуществлением программ вакцинации населения против вируса гепатита В (ВГВ). Тем не менее в мире насчитывается около 350 млн инфицированных [8]. Полагают, что до 40% из этого числа умрут в ближайшие 50 лет вследствие прогрессирования ХГВ в цирроз печени, его декомпенсации и возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Опасность ХГВ в качестве предшественника цирроза печени и ГЦК всегда оценивалась специалистами как достаточно высокая. Однако, принимая во внимание значительные вариабельность и длительность течения заболевания, огромное количество кофакторов (со стороны макроорганизма и окружающей среды), влияющих на его течение, не было разработано критериев, которые помогали бы врачу определить риск неблагоприятного исхода заболевания у конкретного пациента. В последние годы были завершены крупные эпидемиологические исследования, созданы новые лекарственные препараты, эффективно подавляющие репликацию ВГВ, получены отдаленные результаты их использования, на основании которых были не только разработаны критерии прогрессирования ХГВ, но и изменилось представление о том, какие задачи должны решаться в процессе диагностики и лечения данного заболевания. Можно констатировать, что в начале XXI века была создана новая стратегия лечения ХГВ.

Если задаться вопросом, когда хронический вирусный гепатит В становится опасным и почему, то прежде всего следует вспомнить, откуда берутся больные ХГВ. Известно, что если взрослый заражается вирусом гепатита В, то в подавляющем большинстве случаев (около 90%) острая инфекция заканчивается выздоровлением, а в остальных 10% случаев течение заболевания напоминает таковое у лиц, заразившихся вирусом при рождении от инфицированной матери. Для них характерна фаза иммунной толерантности с медленной сероконверсией HBeAg и сохраняющимся умеренным уровнем ДНК ВГВ в крови (около 100 000 копий на мл). Именно такие пациенты и составляют большинство инфицированных ВГВ в мире на сегодняшний день [10]. Учитывая, что более чем у 80% из них заболевание протекает бессимптомно, а активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови флюктуирует, нередко принимая нормальные значения, такие больные выпадают из поля зрения врача, расценивающего их состояние как носительство, не предполагающее ни активного наблюдения, ни тем более проведения каких-либо лечебных мероприятий. Однако, как оказалось, у данных пациентов даже при стойко нормальном уровне АЛТ может развиваться цирроз печени [4]. Фактическое большинство случаев цирроза печени и ГЦК (> 75%) развиваются в позднюю фазу инфекции, то есть после сероконверсии HBeAg [13]. Также важно помнить, что ВГВ обладает значительным канцерогенным действием и может провоцировать возникновение ГЦК даже при отсутствии цирроза печени. Все это косвенно свидетельствует в пользу того, что пациенты с неактивным гепатитом имеют определенный и достаточно высокий риск неблагоприятного исхода заболевания при длительном течении.

Согласно опубликованным результатам нескольких эпидемиологических исследований, основным фактором, определяющим исход хронической инфекции ВГВ, является уровень вируса в крови пациентов, или вирусная нагрузка. Так, в исследовании REVEAL были проанализированы результаты наблюдения за 3653 пациентами (2925 из которых были HBeAg-негативными) в течение 11,4 лет [2]. Была выявлена прямая зависимость между уровнем вирусной нагрузки и заболеваемостью ГЦК (рис. 1). Кроме того, эта зависимость наблюдалась и среди лиц без HBeAg, нормальным уровнем АЛТ и без цирроза печени. Достоверность полученных результатов сохранялась после стандартизации по возрасту, полу, уровню потребления алкоголя и курения.

Рис. 1. Зависимость заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) от вирусной нагрузки ВГВ. Цит. по [2]

Интересно, что риск ГЦК был ниже у пациентов, у которых в процессе наблюдения вирусная нагрузка уменьшилась по сравнению с исходным уровнем, а у пациентов, вирусная нагрузка у которых увеличилась, была отмечена самая высокая заболеваемость ГЦК. Наибольший риск возникновения ГЦК был у пациентов с вирусной нагрузкой 100 000 копий/мл или выше (отношение шансов - 10,1). Даже при уменьшении в процессе наблюдения вирусной нагрузки ниже уровня в 10 000 копий/мл риск возникновения ГЦК все еще оставался достаточно высок (отношение шансов - 3,8). Иными словами ГЦК возникает у пациентов с высокой вирусной нагрузкой в 10 раз чаще, а у больных с низкой вирусной нагрузкой примерно в 4 раза чаще, чем у лиц контрольной группы, то есть не инфицированных ВГВ. Эти данные не только убедительно доказывают, что ГЦК может развиваться при отсутствии цирроза печени и активного гепатита, но что частота ее возникновения напрямую зависит от вирусной нагрузки. Все это позволяет предположить, что уменьшение вирусной нагрузки в течение заболевания (в том числе и с помощью терапии) существенно снижает риск возникновения ГЦК.

Рис. 2. Зависимость заболеваемости циррозом печени от вирусной нагрузки ВГВ. Цит. по [в]

И, наконец, результаты исследования, в котором в течение 46,9 месяцев наблюдали 3233 пациента, инфицированных ВГВ, также доказали связь между содержанием ДНК ВГВ в крови и возникновением ГЦК и цирроза печени [13]. В отличие от вышеприведенных исследований в этом было продемонстрировано, что даже при практически нормальном уровне АЛТ (в 0,5-1 раз выше нормы) развивается цирроз печени. В 50% наблюдений он развился при низкой вирусной нагрузке (менее 10 000 копий/мл).

Все эти исследования ставят принципиально важный вопрос: какой уровень ДНК ВГВ считается безопасным? Иными словами, насколько необходимо подавлять репликацию вируса, чтобы кардинально снизить или совсем исключить риск возникновения цирроза печени и ГЦК? До последнего времени считалось, что риск развития осложнений ВГВ существенен, если вирусная нагрузка составляет 100 000 копий/мл или выше. Однако вышеприведенные результаты опровергают правильность данного положения. Так, в ретроспективном исследовании на 165 пациентах с гепатитом В ни уровень АЛТ, ни сероконверсия HBeAg не были достоверно связаны с вирусной нагрузкой [3]. Более чем у половины пациентов после сероконверсии HBeAg вирусная нагрузка составляла больше 100 000 копий/мл, в то же время у 45% больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом вирусная нагрузка была меньше 100 000 копий/мл. В другом исследовании при сравнении групп больных с циррозом печени (79 человек) и носителями ВГВ (158 человек) оказалось, что цирроз печени развился у 67,1% пациентов значительно позже сероконверсии HBeAg [12]. Интересно, что у пациентов, у которых развился цирроз печени, в 37,7% наблюдений вирусная нагрузка составляла более 100 000 копий/мл, а в 24,5% наблюдений - менее 10 000 копий/мл. В целом, у пациентов с циррозом печени исходный уровень вирусной нагрузки был достоверно выше, чем у пациентов без цирроза (р = 0,02). Таким образом, хроническая виремия ВГВ даже на низком уровне может сопровождаться прогрессированием поражения печени и развитием осложнений, что совпадает с результатами эпидемиологических исследований. Таким образом, очевидно, что безопасным уровнем виремии считается наиболее низкий. На сегодняшний день это предельно определяемое количество ВГВ в крови с помощью полимеразной цепной реакции - 300-400 копий/мл.

Итак, если эти выводы справедливы, тогда в результате лечения, снижающего вирусную нагрузку, у больных должны реже развиваться осложнения и хронический гепатит не должен прогрессировать. Метаанализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований показал, что снижение вирусной нагрузки в процессе терапии - единственно независимый прогностический фактор успешного лечения как для HBeAg-позитивных, так и для HBeAg-негативных пациентов [11]. В исследовании на 63 HBeAg-позитивных пациентах, получавших в течение 3 лет лечение ламивудином в 56% случаев индекс гистологической активности (ИГА) уменьшился на 2 балла, в 33% наблюдений не изменился и только у 11% пациентов ухудшился [5]. Важно, что индекс фиброза уменьшился на 1 пункт у 63% пациентов, в том числе и у 73% пациентов с циррозом печени. Только у 3 (9%) пациентов фиброз, по данным серийных биопсий печени, прогрессировал в мостовидный и у 1 (2%) больного развился цирроз. Главный вывод этого исследования заключается в том, что и удачное лечение, и прогрессирование заболевания зависели от вирусной нагрузки. В процессе лечения у 65% пациентов ВГВ приобрел YMDD мутацию, вследствие которой возникла резистентность к ламивудину, и препарат не подавлял репликацию вируса столь же эффективно, как в начале лечения. Дополнительно проведенный анализ показал, что у больных без YMDD мутации (и низкой вирусной нагрузкой) вышеописанное улучшение гистологической картины печени наступило в 77% случаев, а ухудшение лишь в 5%, в то же время, в подгруппе пациентов с YMDD мутацией (и, соответственно, более высокой вирусной нагрузкой) эти показатели составили 44 и 15% соответственно. У всех пациенты с прогрессированием заболевания (3 с фиброзом и 1 с циррозом печени) наблюдались YMDD мутация и более высокий уровень вирусной нагрузки по сравнению с остальными.

В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 185 HBeAg-негативных пациентов, было показано, что у 71% пациентов, получавших адефовир в течение 96 недель, вирусная нагрузка составила меньше 1000 копий/мл, что сопровождалось уменьшением ИГА на 4,7 балла по сравнению с исходным уровнем. У них также достоверно уменьшился индекс фиброза. Характерно, что среди получавших плацебо такой же уровень вирусной нагрузки отмечался лишь в 8% наблюдений. Эти исследования показывают, что фиброз и даже цирроз являются обратимыми при стойком уменьшении вирусной нагрузки.

В другом исследовании была изучена связь между подавлением репликации вируса и осложнениями цирроза печени. В группе из 651 пациента (58% HBeAg-положительные) с гистологически подтвержденным выраженным фиброзом или циррозом печени изучали эффективность лечения ламивудином в сравнении с плацебо в течение 5 лет [9]. Исследование было завершено через 32 месяца в виду явного преимущества ламивудина. Гораздо меньше пациентов, принимавших ламивудин, умерло от осложнений цирроза печени или ГЦК (7,8 против 17,7%, р = 0,001). Прогрессирование цирроза печени (увеличение класса по классификации Чайлд-Пью) реже наступало в группе пациентов, получавших ламивудин (3,4 против 8,8%), также в этой группе снижался риск возникновение ГЦК (3,9 против 7,4%). И вновь, как и в предыдущих исследованиях, клинические показатели эффективности были обусловлены влиянием терапии на вирусную нагрузку. Среди лиц с прогрессированием цирроза печени на фоне приема ламивудина основную массу составили пациенты с YMDD мутацией, то есть вирусная нагрузка которых не контролировалась противовирусной терапией. Так, у пациентов с YMDD мутацией цирроз прогрессировал в 7% наблюдений, если же вирус оставался чувствительным к ламивудину и вирусная нагрузка контролировалась, цирроз прогрессировал менее чем у 1% пациентов.

Из вышепредставленных данных становится понятным, что основной задачей терапии хронического ВГВ является стойкое подавление репликации вируса в течение длительного времени, так как необходимы годы для регрессии воспалительного процесса в печени и ремоделирования сформировавшейся фиброзной ткани. Эта же задача стоит и при лечении циррозов печени, сформировавшихся вследствие хронического ВГВ. Только удержание репликации на как можно более низком уровне удлиняет ремиссию и уменьшает осложнения, включая возникновение ГЦК.

Очевидно, что для достижения этой цели в большей степени подходят аналоги нуклеозидов, как пероральные препараты с высоким профилем безопасности, которые могут применяться длительно и непрерывно. Недостаток, свойственный данному классу препаратов, резистентность вируса резистентности к ним.

Следует отметить, что частота возникновения резистентности связана с противовирусной активностью, так как при лечении препаратом с более выраженной противовирусной активностью резистентность возникает реже и в гораздо более поздние сроки. Данная закономерность отражена на рис. 3 и 4. Как видно из представленных на них данных, наиболее выраженным противовирусным действием и наилучшим профилем резистентности обладает энтекавир. За 2 года у пациентов, не получавших ранее терапию нуклеозидами, не были зафиксированы штаммы вируса, резистентных к энтекавиру. 3-летнее наблюдение показало, что вирусологический рецидив, обусловленный резистентностью к энтекавиру, наблюдался менее чем у 1% пациентов, не получавших ранее нуклеозиды [14]. Эти свойства и определяют клиническую эффективность препарата.

Puc. 3. Выраженность противовирусного действия различных препаратов на момент окончания курса терапии стандартными дозами в течение 48 недель

Рис. 4. Увеличение числа резистентных штаммов ВГВ на фоне терапии аналогами нуклеозидов. Цит. с изменениями по [14], а также Lai С. et at. Clin Infect Dis 2003; 36: 687-96 u Hadziyannis S. et al. Gastroenterology 2006 [in press]

В двух мультицентровых контролируемых исследованиях, в которые были включены как HBeAg-позитивные, так и HBeAg-негативные пациенты, энтекавир по всем клиническим показателям превосходил ламивудин в течение курса терапии длительностью 48 недель (табл. 1) [1, 7]. Увеличение терапии до 96 недель улучшило эти показатели в группе энтекавира. При HBeAg-позитивном хроническом гепатите количество пациентов с содержанием ДНК ВГВ было ниже порога чувствительности метода (менее 300 копий/мл) составил 80%, в то же время в группе, получавшей ламивудин, он составил всего лишь 39% (p < 0,001) [15]. Аналогично, при HBeAg-негативном хроническом гепатите на 96-й неделе лечения этот показатель составил 94% и 77% (p < 0,001) соответственно [17].

Таблица I. Результаты применения энтекавира и ламивудина в течение 48 недель у пациентов с активным хроническим гепатитом В

Характеристики пациентов	HBeAg-позитивный хронический активный гепатит		HBeAg-негативный хронический активный гепатит
Характеристики пациентов	энтекавир 0,5 мг/сут	ламивудин 100 мг/сут	энтекавир 0,5 мг/сут	ламивудин 100 мг/сут
% пациентов с ДНК ВГВ < 300 копий/мл	67*	36	90*	72
% пациентов с AЛT=N	68++	60	78+	71
% пациентов с улучшением ИГА (> 2 балла)	72*	62	70*	61

Таким образом, выраженная репликация ВГВ под действием энтекавира выразилась в более быстром уменьшении вирусной нагрузки, сопровождавшейся регрессией патологического процесса в печени у значительного числа пациентов. Результаты крупных мультицентровых исследований вновь подтвердили справедливость представлений о том, что вирусная нагрузка у больных ХГВ является не только важным критерием отдаленных исходов болезни, но и важным фактором клинической эффективности применяемой противовирусной терапии. Небольшое исследование, выполненное на группе из 47 больных с циррозом печени, также подтвердило правильность подобных выводов (рис. 5) [16]. Как видно из представленных на рис. 5 данных, энтекавир превосходил ламивудин как по числу пациентов с неопределяемой ДНК ВГВ, так и по регрессии воспалительного процесса в печени. Следует отметить, что энтекавир - первый из нового поколения аналогов нуклеозидов, созданных специально для лечения вирусного гепатита В и обладающий выраженным противовирусным эффектом. Ближайшие 5-7 лет ознаменуются появлением целого ряда аналогов нуклеозидов разнообразных по механизму действия и так же обладающих выраженной противовирусной активностью (табл. 2). Современная стратегия лечения ХГВ предполагает, что основой определения риска осложнений и отдаленных исходов заболевания является вирусная нагрузка, она же является критерием эффективности лечения. Невозможность элиминации вируса у большинства пациентов предполагает, что основным методом лечения является длительное подавление репликации вируса. Уже сейчас ясно, что такая стратегия, пусть и не идеальная, гарантирует отсутствие прогрессирования заболевания у подавляющего числа пациентов, а в случае ранней фазы таких осложнений, как цирроз печени может обеспечить его стабилизацию, уменьшение риска возникновения ГЦК, а в ряде случаев и регрессию фиброзных изменений. Существующий недостаток нуклеозидов - появление резистентных штаммов ВГВ с созданием новых, более интенсивно подавляющих репликацию вируса препаратов существенно уменьшен, а для пациентов, у которых вирус уже резистентен, в качестве терапии выбора может быть предложен переход на новый препарат или применение комбинации препаратов.

Рис. 5. Сравнительная эффективность лечения цирроза печени энтекавиром или ламивудином в течение 48 недель. Цит. по [16]

Статья подготовлена при поддержке компании Bristol-Myers Squibb

Читайте также: