Вирус эпштейна-барра при саркоидозе

Обновлено: 17.04.2024

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Вирус Эпштейна-Барр относится к семейству герпесвирусов, подсемейство g-герпесвирусов - вирус герпеса человека IV типа. Вирусная частица состоит из нуклеоида, капсида и оболочки.

Нуклеоид содержит двухцепочечную ДНК, он окружен капсидом, состоящим из белковых субъединиц. Нуклеоид и капсид (нуклеокапсид) окружены липидсодержащей внешней оболочкой, образующейся из ядерной или наружной мембраны клетки-хозяина, в которую ещё до начала сборки вирусной частицы встраиваются некоторые вирусные белки.

При инфицировании вирус проникает в эпителий ротоглотки и слюнных желёз человека и вызывает активную инфекцию с лизисом клеток и высвобождением вирусных частиц, в результате чего вирус обнаруживается в слюне. Кроме того, он может проникать в В-лимфоциты и эпителий носоглотки и вызывать латентную инфекцию. Вирус Эпштейна-Барр можно обнаружить в оральных секретах здоровых, но латентно инфицированных людей. Вирус тропен к В-лимфоцитам, Т-лимфоциты он не поражает. Проникнув в лимфоциты, вирус Эпштейна-Барр может вызывать их трансформацию, в результате которой образуются способные к неограниченной пролиферации клоны атипичных лимфоцитов, содержащие кольцевую вирусную ДНК в виде плазмиды. Рецептором вируса на эпителиальных клетках и В-лимфоцитах служит молекула CD21, которая служит также рецептором фрагмента комплемента C3d. Вирус запускает как гуморальный, так и клеточный ответ. Среди образующихся антител есть специфические к антигенам вируса и неспецифические, гетерофильные. Последние появляются в результате поликлональной активации В-лимфоцитов (это может быть причиной интерференции при проведении ряда серологических исследований у людей с активной инфекцией вирусом Эпштейна-Барр). Главную роль в элиминации данной инфекции играет клеточный иммунитет. При острой инфекции первичная репродукция вируса в В-лимфоцитах сменяется выраженной пролиферацией Т-лимфоцитов с соотношением CD4/CD8 меньше 1.

Острая инфекция вирусом Эпштейна-Барр известна под названиями инфекционный мононуклеоз, болезнь Филатова, моноцитарная ангина, идиопатическая железистая лихорадка, болезнь Афейффера, острый доброкачественный лимфобластоз.

Вирус Эпштейна-Барр - главная причина мононуклеоподобного синдрома (хотя острая первичная инфекция, вызванная этим вирусом, и инфекционный мононуклеоз не являются синонимами). Для острой инфекции характерно повышение температуры, боли в горле и увеличение заднешейных лимфоузлов (реже – переднешейных и локтевых, встречается генерализованное увеличение лимфоузлов). В 50% случаев выявляется увеличение селезенки, в 10 - 30% случаев – увеличение печени. Другими проявлениями инфекции могут быть сыпь и периорбитальный отек. Изредка наблюдаются осложнения, в том числе, неврологические, изменения со стороны системы крови в виде гемолитической или апластической анемии, нейтропении, тромбоцитопении. После перенесённого заболевания иногда подолгу сохраняется фарингит, увеличение лимфоузлов, утомляемость и неспособность концентрации внимания.

Заболевание малоконтагиозно. Инкубационный период (период активного размножения и распространения вируса по всей лимфоидной ткани) может длиться от 30 до 50 суток. Инфицирование данным вирусом в любом возрасте, а у детей особенно, в большинстве случаев может протекать бессимптомно или как респираторная инфекция. Доля серопозитивных лиц (имеющих специфические антитела к антигенам вируса) уже среди подростков в разных странах составляет от 50 до 90%, среди взрослых людей серологические признаки инфекции обнаруживаются почти в 100% случаев. Вирус выделяется со слюной, передается через поцелуи и другие контакты слизистой со слюной или загрязнёнными ею предметами. Трансплацентарная передача вируса происходит редко. Иммунитет при инфекционном мононуклеозе стойкий.

Хотя канцерогенность вируса окончательно не доказана, есть основания полагать, что он может играть роль в развитии ряда злокачественных новообразований – лимфомы Беркитта, рака носоглотки, лимфогранулематоза и ряда посттрансплантационных лимфопролиферативных синдромов. На фоне нарушения клеточного иммунитета (СПИД, иммуносупрессия при трансплантации и пр.) вирус Эпштейна - Барр может вызывать инфекционный мононуклеоз с летальным исходом или лимфопролиферативные синдромы с развитием В-клеточных лимфом.

Диагностика инфекционного мононуклеоза основывается на клинической картине, характерных изменениях в клиническом анализе крови:

Синонимы: ОАК. CBC without differential. Краткая характеристика исследования Общий анализ крови Кровь состоит из жидкой части (плазмы) и клеточных, форменных элементов (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). Состав и концентрация клеточных элементов в крови меняются при различных физио.

Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая инфицированность населения одним из представителей оппортунистических возбудителей — вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ). Практикующие врачи в своей повседневной практике чаще сталкиваются с клинически манифестными формами первичной Эпштейна–Барр-вирусной инфекции (ЭБВИ) в виде острой, как правило, не верифицированной респираторной инфекцией (более 40% случаев) или инфекционным мононуклеозом (около 18% всех заболеваний) [1, 2]. В большинстве случаев эти заболевания протекают доброкачественно и заканчиваются выздоровлением, но с пожизненной персистенцией ВЭБ в организме переболевшего [1, 3–5].

Однако в 10–25% случаев первичное инфицирование ВЭБ, протекающее бессимптомно, и острая ЭБВИ могут иметь неблагоприятные последствия [6–9] с формированием лимфопролиферативных и онкологических заболеваний, синдрома хронической усталости, ВЭБ-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома и др. [7, 9, 11–14].

До настоящего времени нет четких критериев, позволяющих прогнозировать исход первичного инфицирования ВЭБ. Перед врачом, к которому обращается пациент с острой ЭБВИ, всегда встает вопрос: что предпринять в каждом конкретном случае, чтобы максимально снизить риск развития хронической ЭБВИ и ВЭБ-ассоциированных патологических состояний Этот вопрос не праздный, и ответить на него действительно очень трудно, т. к. до сих пор нет четкой патогенетически обоснованной схемы лечения больных, а имеющиеся рекомендации часто противоречат друг другу.

По мнению многих исследователей, лечение ЭБВИ-мононуклеоза (ЭБВИМ) не требует назначения специфической терапии [15–17]. Лечение больных, как правило, проводится в амбулаторных условиях, изоляция пациента не требуется. Показаниями к госпитализации следует считать длительную лихорадку, выраженный синдром тонзиллита и/или синдром ангины, полилимфаденопатию, желтуху, анемию, обструкцию дыхательных путей, боли в животе и развитие осложнений (хирургических, неврологических, гематологических, со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы, синдром Рейе).

При легком и среднетяжелом течении ЭБВ ИМ больным целесообразно рекомендовать палатный или общий режим с возвращением к обычной деятельности на адекватном для каждого конкретного больного физическом и энергетическом уровне. Проведенное многоцентровое исследование показало, что необоснованно рекомендуемый строгий постельный режим удлиняет период выздоровления и сопровождается длительным астеническим синдромом, требующим нередко медикаментозного лечения [18].

При легком течении ЭБВ ИМ лечение больных ограничивается поддерживающей терапией, включающей адекватную гидратацию, полоскание ротоглотки раствором антисептиков (с добавлением 2% раствора лидокаина (ксилокаина) при выраженном дискомфорте в глотке), нестероидные противовоспалительные препараты, такие как парацетамол (Ацетаминофен, Тайленол). По мнению ряда авторов назначение блокаторов Н2 рецепторов, витаминов, гепатопротекторов и местная обработка миндалин различными антисептиками являются малоэффективными и необоснованными способами лечения [19, 20]. Из экзотических методов лечения следует упомянуть рекомендуемое Ф. Г. Боковым и соавт. (2006) применение мегадоз бифидобактерий при лечении больных острым мононуклеозом [21].

Мнения о целесообразности назначения антибактериальных препаратов при лечении ЭБВИМ весьма противоречивы. По мнению Gershburg E. (2005) тонзиллит при ИМ часто асептический и назначение антибактериальной терапии не оправдано. Также нет смысла в применении антибактериальных средств при катаральной ангине [4]. Показанием для назначения антибактериальных препаратов является присоединение вторичной бактериальной инфекции (развитие у больного лакунарной или некротической ангины, таких осложнений, как пневмония, плеврит и др.), о чем свидетельствуют сохраняющиеся более трех суток выраженные воспалительные изменения показателей крови и фебрильная лихорадка. Выбор препарата зависит от чувствительности микрофлоры на миндалинах больного к антибиотикам и возможных побочных реакций со стороны органов и систем.

По данным H. Fota-Markowcka et al. (2002) у больных чаще выделяют гемофильную палочку, стафилококк и пиогенный стрептококк, реже — грибы рода Candida [22], поэтому следует признать обоснованным назначение этим больным препаратов из группы цефалоспоринов 2–3 поколения, линкосамидов, макролидов и противогрибковых средств (флуконазол) в терапевтических дозах на 5–7 дней (реже — 10 дней) [4]. Некоторые авторы при наличии некротической ангины и гнилостном запахе изо рта, вызванных, вероятно, ассоциированной анаэробной флорой, рекомендуют использовать метронидазол по 0,75 г/сут, разделенных на 3 приема, в течение 7–10 дней.

Противопоказаны препараты из группы аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин (Флемоксин Солютаб, Хиконцил), амоксициллин с клавуланатом (Амоксиклав, Моксиклав, Аугментин)) из-за возможности развития аллергической реакции в виде экзантемы. Появление сыпи на аминопенициллины не является IgE-зависимой реакцией, поэтому применение блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов не имеет ни профилактического, ни лечебного эффекта [19].

По мнению ряда авторов до настоящего времени сохраняется эмпирический подход к назначению глюкокортикостероидов больным с ЭБВИ [23]. Глюкокортикостероиды (преднизолон, преднизон (Делтазон, Метикортен, Оразон, Ликвид Пред), Солу Кортеф (гидрокортизон), дексаметазон) рекомендуются больным с тяжелым течением ЭБВИМ, с обструкцией дыхательных путей, неврологическими и гематологическими осложнениями (тяжелая тромбоцитопения, гемолитическая анемия) [4, 24]. Суточная доза преднизолона составляет 60–80 мг в течение 3–5 дней (реже 7 дней) с последующей быстрой отменой препарата. Одинаковой точки зрения на назначение этим больным глюкокортикостероидов при развитии миокардита, перикардита и поражениях ЦНС нет.

При тяжелом течении ЭБВИМ показана внутривенная дезинтоксикационная терапия, при разрыве селезенки — хирургическое лечение.

Наиболее дискуссионным остается вопрос о назначении противовирусной терапии больным с ЭБВИ. В настоящее время известен большой перечень препаратов, являющихся ингибиторами ВЭБ репликации в культуре клеток [4, 25–27].

I. Подавляющие активность ДНК-полимеразы ВЭБ:

ациклические аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, пенцикловир, валацикловир, валганцикловир, фамцикловир);
ациклические аналоги нуклеотидов (цидофовир, адефовир);
аналоги пирофосфатов (Фоскарнет (фоскавир), фосфоноацетиловая кислота);
4 оксо-дигидрохинолины (возможно).

II. Различные соединения, не ингибирующие вирусной ДНК-полимеразы (механизм изучается): марибавир, бета-L-5 урацил йододиоксолан, индолокарбазол.

Однако проведенный метаанализ пяти рандомизированных контролируемых испытаний с участием 339 больных ЭБВИМ, принимавших ацикловир (Зовиракс), показал неэффективность препарата [28, 29].

Одна из возможных причин кроется в цикле развития ВЭБ, в котором ДНК вируса имеет линейную либо циркулярную (эписома) структуру и размножается в ядре клетки хозяина. Активная репликация вируса происходит при продуктивной (литической) стадии инфекционного процесса (ДНК ВЭБ линейной формы). При острой ЭБВИ и активации хронической ЭБВИ происходит цитолитический цикл развития вируса, при котором он запускает экспрессию собственных ранних антигенов и активирует некоторые гены клеток макроорганизма, продукты которых участвуют в репликации ВЭБ. При латентной ЭБВИ ДНК вируса имеет вид эписомы (круговой суперспиральный геном), находящейся в ядре. Циркулярный геном ДНК ВЭБ характерен для CD21+ лимфоцитов, в которых даже при первичном инфицировании вирусом практически не наблюдается литической стадии инфекционного процесса, а ДНК воспроизводится в виде эписомы синхронно с клеточным делением инфицированных клеток. Гибель пораженных ВЭБ В лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием цитотоксических лимфоцитов [4].

При назначении противовирусных препаратов при ЭБВИ врач должен помнить, что их клиническая эффективность зависит от правильной трактовки клинических проявлений болезни, стадии инфекционного процесса и цикла развития вируса на этой стадии. Однако не менее важным является и тот факт, что большинство симптомов ЭБВИ связаны не с прямым цитопатическим действием вируса в инфицированных тканях, а с опосредованным иммунопатологическим ответом ВЭБ-инфицированных В лимфоцитов, циркулирующих в крови и находящихся в клетках пораженных органов. Именно поэтому аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир и др.) и ингибиторы полимеразы (Фоскарнет), подавляющие репликацию ВЭБ и уменьшающие содержание вируса в слюне (но не санирующие ее полностью [4], не оказывают клинического эффекта на тяжесть и продолжительность симптомов ЭБВИМ.

Показаниями для лечения ЭБВИМ противовирусными препаратами являются: тяжелое, осложненное течение болезни, необходимость профилактики ВЭБ-ассоциированной В-клеточной лимфопролиферации у иммунокомпрометированных пациентов, ВЭБ-ассоциированная лейкоплакия. Bannett N. J., Domachowske J. (2010) рекомендуют применять ацикловир (Зовиракс) внутрь в дозе 800 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 10 дней (или 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 7–10 дней). При поражениях нервной системы предпочтителен внутривенный способ введения препарата в дозе 30 мг/кг/сут 3 раза в сутки в течение 7–10 дней.

По мнению E. Gershburg, J. S. Pagano (2005), если под действием каких-либо факторов (например, иммуномодуляторов, при ВЭБ-ассоциированных злокачественных опухолях — применение лучевой терапии, гемцитабина, доксорубицина, аргинина бутирата и др.) удается перевести ДНК ВЭБ из эписомы в активную репликативную форму, т. е. активировать литический цикл вируса, то в этом случае можно ожидать клинический эффект от противовирусной терапии.

В комплексной терапии рекомендуется внутривенное введение иммуноглобулинов (Гаммар-П, Полигам, Сандоглобулин, Альфаглобин и др.) 400 мг/кг/сут, № 4–5.

В последние годы все чаще для лечения ЭБВИ стали применять рекомбинантные альфа-интерфероны (Интрон А, Роферон-А, Реаферон-ЕС) по 1 млн ME в/м в течение 5–7 дней или через день; при хронической активной ЭБВИ — 3 млн ME в/м 3 раза в неделю, курс 12–36 недель.

Медикаментозная коррекция астенического синдрома при хронической ЭБВИ включает назначение адаптогенов, высоких доз витаминов группы В, ноотропных препаратов, антидепрессантов, психостимуляторов, препаратов с прохолинергическим механизмом действия и корректоров клеточного метаболизма [30–32].

Залогом успешного лечения больного с ЭБВИ являются комплексная терапия и строго индивидуальная тактика ведения как в стационаре, так и во время диспансерного наблюдения.

Литература

И. В. Шестакова, доктор медицинских наук, доцент
Н. Д. Ющук, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

МГМСУ, Москва

Вирус Эпштейн - Барр - это широко распространенный вирус герпеса человека, который обладает уникальной способностью инфицировать, активировать и латентно сохраняться в В-лимфоцитах на протяжении всей жизни инфицированного человека. Во время первичной инфекции EBV , передаваемый через слюну, поражает нативные В-клетки в миндалинах путем связывания поверхностного гликопротеина вируса gp350 с рецептором комплемента 2 (также известным как CD21), который экспрессируется зрелыми В-клетками и фолликулярными дендритными клетками .

В развивающихся странах большинство детей инфицируются в течение первых трех лет жизни, и серопозитивность по EBV достигает 100% в течение первого десятилетия. Эти ранние первичные инфекции почти всегда протекают бессимптомно. Напротив, в развитых странах до половины детей все еще остаются серонегативными по EBV в конце своего первого десятилетия жизни и впоследствии заражаются при интимном оральном контакте в подростковом или юношеском возрасте. До 50% этих отсроченных первичных инфекций носят симптоматический характер и проявляются как острый инфекционный мононуклеоз. Когда первичная инфекция EBV возникает в раннем детстве, как это обычно бывает в развивающихся странах, она протекает бессимптомно, но когда она откладывается до подросткового возраста или позже, как в развитом мире, она обычно проявляется. как инфекционный мононуклеоз, при котором количество латентно инфицированных В-клеток памяти может возрасти до половины, а возможно, даже выше, от компартмента периферических В-клеток памяти. Неясно, почему следует инфицировать более высокую долю В-клеток, если первичная инфекция откладывается от детства до подросткового возраста или позже. Возможные объяснения включают более высокую дозу вирусного инокулята, полученного при интимном оральном контакте, и пониженную способность вызывать быстрый эффективный CD8 + Т-клеточный ответ у подростков / взрослых по сравнению с маленькими детьми.

Диагностика инфекции вирусом Эпштейн - Барр

Золотым стандартом для обнаружения EBV-инфицированных B-клеток в гистологическом материале является гибридизация in situ для кодируемой EBV малой РНК (EBER-ISH) , что позволяет определять частоту В-клеток, инфицированных вирусом гепатита В, в инфильтратах В-клеток. Однако, если вирусная нагрузка ткани определяется как общее количество копий генома EBV, определенное с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), то невозможно определить, является ли значительное увеличение вирусной нагрузки результатом большого увеличения частоты латентно инфицированные В-клетки, которые экспрессируют от двух до пяти копий вирусного генома на клетку, или очень небольшого увеличения доли инфицированных клеток, реплицирующих вирус, которые содержат тысячи геномов на клетку. На вероятность обнаружения EBV в органе-мишени также влияет размер образца ткани, при этом вероятность обнаружения при биопсии ниже, чем при исследовании всего органа

Исследования с использованием EBER-ISH выявили повышенную частоту EBV-инфицированных В-клеток в слюнных железах при синдроме Шегрена , толстой кишке при язвенном колите и болезни Крона , головном мозге при рассеянном склерозе , тимусе при миастении и щитовидной железе при болезни Грейвса. Исследования с использованием только ПЦР показали повышенные уровни ДНК EBV в печени при первичном билиарном циррозе , почках при IgA-нефропатии и мембранозной нефропатии и легких при идиопатическом фиброзе легких. В то время как концепция органа-мишени ясна для органоспецифического аутоиммунитета, это менее ясно для системного аутоиммунитета. При системной красной волчанке например, повреждение ткани может быть опосредовано либо аутоантителами, продуцируемыми в лимфоидных органах, удаленных от ткани-мишени, либо прямой лимфоцитарной инфильтрацией нелимфоидных органов, таких как почки.

Абсолютный размер популяции CD8 + Т-клеток у здоровых людей уменьшается в три раза в возрасте от 2 до 16 лет Здесь предполагается, что генетически детерминированный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + не ведет к нарушению контроля над EBV , когда первичная инфекция происходит в раннем детстве, если дефицит не является серьезным, но когда первичная инфекция происходит в подростковом или взрослом возрасте после нормального возраста - связанное с этим резкое снижение количества CD8 + Т-клеток и тот же генетический дефицит CD8 + Т-клеток с большей вероятностью ухудшит контроль над инфекцией EBV.

Вирус Эпштейн - Барр и В - клетки

EBV выводит инфицированную В-клетку из состояния покоя и превращает ее в активированный В-бласт, а затем использует нормальные пути дифференцировки В-клеток, так что В-бласт дифференцируется в зародышевом центре и становится латентно инфицированной В-клеткой памяти покоя, которая выходит из зародышевого центра и циркулирует в крови. Латентно инфицированные В-клетки памяти, возвращающиеся в миндалины, могут окончательно дифференцироваться в плазматические клетки, которые инициируют литический (репликативный) цикл с образованием инфекционного вируса. Полученные в результате свободные вирионы инфицируют эпителиальные клетки миндалин, где вирус реплицируется с высокой скоростью и постоянно выделяется в слюну для передачи новым хозяевам. Новообразованный вирус также может инфицировать дополнительные нативные В-клетки у того же хозяина.

Латентно инфицированные В-клетки памяти обнаруживают молекулярные признаки классических антиген-отобранных В-клеток памяти, а именно соматическую гипермутацию и рекомбинацию их иммуноглобулиновых (Ig) генов с переключением классов. При нормальной дифференцировке B-клеток нативные B-клетки активируются антигеном через B-клеточный рецептор (BCR) и с помощью T-клеток через рецептор CD40, так что они пролиферируют и прогрессируют через реакцию зародышевого центра. Примечательно, что EBV экспрессирует два белка, латентный мембранный белок 2A (LMP2A) и LMP1, которые имитируют активированный антигеном BCR и активированный рецептор CD40 соответственно. В миндалинах LMP2A и LMP1, по-видимому, работают синергетически с передачей сигналов BCR и CD40, соответственно

Экспансия моноклональных или олигоклональных B-клеток происходит в щитовидной железе при тиреоидите Хашимото , слюнных железах при синдроме Шегрена , синовиальной оболочке при ревматоидном артрите , спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе , печени при первичном билиарный цирроз, мышцы при дерматомиозите и полимиозите и кровь при системной красной волчанке. Эти клонально размноженные В-клетки демонстрируют молекулярные признаки реакции зародышевого центра, управляемой антигеном, а именно соматическую гипермутацию и высокое соотношение мутаций замещения к молчащим мутациям в определяющих комплементарность областях генов вариабельной (V) области Ig.

Вирус Эпштейн - Барр и Т - клетки

Вирус Эпштейн - Барр и аутоиммунные заболевания

Вирус Эпштейна-Барра (EBV) подозревался в участии в патогенезе различных хронических аутоиммунных заболеваний с момента обнаружения повышенных уровней антител к этому вирусу при системной красной волчанке (СКВ) в 1971 году. Обычно эффект инфекции EBV объясняется иммунологической перекрестной реактивностью между EBV и аутоантигенами. Однако в 2003 г. гипотеза аутоиммунных заболеваний, связанных с инфицированием EBV, была предложена в качестве основы для этиопатогенеза хронических аутоиммунных заболеваний человек. Эта гипотеза предполагает, что у генетически предрасположенных индивидуумов аутореактивные В-клетки, инфицированные EBV , засевают орган-мишень, где они вырабатывают патогенные аутоантитела и обеспечивают костимулирующие сигналы выживания аутореактивным Т-клеткам, которые в противном случае умерли бы в органе-мишени в результате индуцированного активацией апоптоза. Вероятно, предрасположенность к развитию хронических аутоиммунных заболеваний после инфицирования EBV зависит от генетически детерминированного количественного дефицита цитотоксических CD8 + Т-клеток, которые обычно держат инфекцию EBV под жестким контролем.

С 1980 годом было признано , что доля и количество CD8 + Т - клеток в периферической крови уменьшаются , и что отношение CD4 / CD8 увеличивается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе при рассеянном склерозе (MS), ревматоидном артрите , системной красной волчанке , синдроме Шегрена , системном склерозе , дерматомиозите , первичном билиарном циррозе , первичном склерозирующем холангите , язвенном колите , болезни Крона, псориазе, витилиго , буллезном пемфигоиде , очаговой алопеции , идиопатической дилатационной кардиомиопатии , сахарном диабете 1 типа, болезни Грейвса , тиреоидите Хашимото , миастении, нефропатии IgA , мембранозной нефропатии (или мембранозном гломерулонефрите) и пернициозной анемии.

Профилактика аутоиммунных заболеваний

Вакцинация здоровых ВИЧ-серонегативных молодых людей рекомбинантным gp350 эффективна для предотвращения развития инфекционного мононуклеоза, вызванного EBV-инфекцией, хотя и не предотвращает бессимптомную EBV-инфекцию, но вакцинированные субъекты показали сероконверсию к антителам против gp350, которые сохранялись> 18 месяцев и, вероятно, были ответственны за защитный эффект, поскольку антитело против gp350 нейтрализует инфекционность EBV Вакцинация gp350 может снизить частоту хронических аутоиммунных заболеваний за счет уменьшения количества В-клеток, инфицированных EBV , и тем самым уменьшения вероятности инфицирования аутореактивных В-клеток во время первичной инфекции.

Лечение аутоиммунных заболеваний

Потенциально существует три способа лечения хронических аутоиммунных заболеваний путем борьбы с инфекцией EBV: (1) истощение В-клеток моноклональными антителами; (2) повышение иммунитета к EBV; (3) противовирусные препараты. Истощение В-клеток ритуксимабом уничтожает не только В-клетки, инфицированные EBV , но и неинфицированные В-клетки, которые обычно обеспечивают защитный иммунитет против инфекционных агентов. Улучшение nтечения аутоиммунного заболевания с помощью терапии ритуксимабом согласуется с важной ролью EBV в развитии заболевания, но не является доказательством, поскольку положительный эффект может быть опосредован элиминацией аутореактивных B-клеток, не инфицированных EBV. Более убедительным доказательством важной роли EBV может быть искоренение аутоиммунных заболеваний путем повышения иммунитета к EBV или лечения противовирусными препаратами. Гуморальный иммунитет к EBV может быть усилен вакцинацией gp350 или введением гуманизированного или человеческого моноклонального антитела против gp350. CD8 + Т-клеточный иммунитет может быть усилен внутривенной инфузией аутологичных EBV-специфических цитотоксических CD8 + Т-клеток после размножения in vitro или введением таких агентов, как интерлейкин-7, который увеличивает популяцию функциональных вирус-специфических CD8 + Т-клеток при хронической вирусной инфекции.

Что касается противовирусных препаратов, лечение ацикловиром и родственными ему препаратами, которые ингибируют ДНК-полимеразу герпесвируса, вероятно, будет иметь лишь ограниченный положительный эффект при хронических аутоиммунных заболеваниях, потому что эти препараты действуют на EBV только тогда, когда он использует свою собственную ДНК-полимеразу для репликации своей ДНК. Это применимо только к литически инфицированным клеткам, но не к латентно инфицированным, которые реплицируют ДНК EBV за счет использования ядерного антигена 1 EBV (EBNA1) для взаимодействия с ДНК-полимеразой клетки-хозяина. Одна из стратегий преодоления этого - сначала введение ритуксимаба для уничтожения как можно большего количества В-клеток, инфицированных EBV , и последующая длительная противовирусная лекарственная терапия. Альтернативный подход - нацеливаться на LMP1 , LMP2A или EBNA1 для подавления EBV в латентно инфицированных клетках. Было также высказано предположение, что ингибиторы ретровирусной интегразы могут быть эффективными против EBV при аутоиммунных заболеваниях.

Генетические аспекты иммунорегуляторного индекса

Соотношение CD4 / CD8 Т-клеток у человека контролируется генетически , при этом по крайней мере некоторые ответственные гены расположены в комплексе HLA. Дефицит CD8 + Т-клеток и повышенное соотношение CD4 / CD8 при аутоиммунных заболеваниях также присутствуют у здоровых кровных родственников пациентов с этими заболеваниями, что указывает на то, что отклонения являются генетически детерминированными, а не вторичными по отношению к ним.

Гормональные аспекты иммунорегуляторного индекса

Интересно, что у женщин обычно более низкие пропорции и количество CD8 + Т-клеток, более высокие пропорции и количество CD4 + Т-клеток и более высокое соотношение CD4 / CD8, чем у мужчин. Эти гендерные различия, по-видимому, опосредованы гормонами, потому что дефицит эстрогенов существенно увеличивает долю и количество CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8, причем это соотношение напрямую коррелирует с уровнем эстрадиола в сыворотке. Более низкое количество CD8 + Т-клеток у женщин может способствовать более высокой частоте аутоиммунных заболеваний у женщин, чем у мужчин.

Возрастные аспекты иммунорегуляторного индекса

Поскольку количество CD8 + Т-лимфоцитов обычно снижается с возрастом, особенно в детстве , но также и в зрелом возрасте , первичный дефицит CD8 + Т-клеток будет усугубляться с возрастом каждого человека, как это происходит у пациентов. с рассеянным склерозом.

Экологические факторы , витамин D и иммунорегуляторный индекс

Воздействие естественного солнечного света или лечение в солярии увеличивает долю CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 Т-клеток в периферической крови. Неясно, как именно солнечный свет увеличивает количество CD8 + T-клеток, но эффект, вероятно, опосредован, по крайней мере частично, витамином D, потому что (1) среди клеток иммунной системы активированные CD8 + T-клетки экспрессируют самые высокие концентрации рецептора витамина D. (2) витамин D увеличивает индуцированную митогеном пролиферацию CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 в мононуклеарных клетках периферической крови крупного рогатого скота in vitrо. (3) прием витамина D увеличивает количество CD8 + Т-лимфоцитов. (4) дефицит витамина D связан со снижением доли CD8 + Т-клеток и повышенным соотношением CD4 / CD8. Здесь предполагается, что лишение солнечного света и витамина D усугубляет генетически обусловленный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + и нарушает контроль инфекции EBV и тем самым способствует высокой распространенности аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз , диабет 1 типа и ревматоидный артрит , в высоких широтах и что защитный эффект витамина D против аутоиммунных заболеваний , по крайней мере частично, опосредуется увеличением количества CD8 + Т-клеток, доступных для контроля EBV. Более высокая частота поздней первичной инфекции EBV на более высоких широтах также может вносить вклад в широтный градиент

Кафедра нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета

Вирус Эпштейна-Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор)

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(2‑2): 29‑34

Попова Е.В., Бойко А.Н., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н. Вирус Эпштейна-Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(2‑2):29‑34.
Popova EV, Boĭko AN, Khachanova NV, Sharanova SN. Epstein-Barr virus in the pathogenesis of multiple sclerosis (a review). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(2‑2):29‑34. ().

Рассеянный склероз (РС) в настоящее время рассматривается как заболевание, в основе которого лежит генетическая предрасположенность, а триггерным механизмом развития являются различные экзогенные факторы. В данной работе в качестве пускового механизма рассматривается вирусная инфекция, а именно вирус Эпштейна-Барр. В обзоре приведены данные о возможных путях влияния вируса Эпштейна-Барр на развитие РС.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Рассеянный склероз (PC) - это тяжелое хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся разрушением миелиновой оболочки, хроническим воспалением с изменениями аксонов и олигодендроцитов и прогрессирующим неврологическим дефицитом. Речь идет о том, что в основе данного заболевания прежде всего лежат процессы демиелинизации и разной степени выраженности нейродегенерации [1, 2]. PC считается мультифакториальным заболеванием. Важную роль в его этиологии играет взаимодействие внешних факторов и особенностей структуры большого количества генов, принимающих участие в регуляции иммунных процессов в организме. За последнее десятилетие представления об этиологии и патогенезе PC претерпели значительные изменения. К настоящему времени ни у кого не вызывает сомнения, что в этиологии PC существенную роль играют внешние факторы. Среди наиболее вероятных, участвующих в запуске иммунопатологического процесса, традиционно перечисляются различные инфекции и интоксикации. Наиболее активно обсуждается персистирующая инфекция в ЦНС или в организме в целом, что может являться мощным пусковым механизмом иммунопатологического ответа как напрямую, так и через активацию каскада аутоиммунных процессов [3].

Несмотря на пристальное внимание к данному вопросу, недостаточно изученным остается вклад в развитие РС одного специфического вируса или совокупности вирусных агентов [4]. В результате ряда ранее проведенных исследований 8, одним из потенциальных кандидатов в качестве персистирующей инфекции, которому на протяжении последних лет уделяется повышенное внимание, является вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ). В течение последних двух десятилетий серо-эпидемиологические исследования 10 убедительно продемонстрировали практически 100% частоту выявления антител к ЭБВ у взрослых пациентов с PC по сравнению с контролем. Интересно, что подобные высокие серо-положительные показатели не наблюдаются в отношении других изучаемых вирусов [11, 13, 14]. Несмотря на то что появляется все больше данных, указывающих на одну из ведущих ролей ЭБВ в патогенезе PC, остается недостаточно ясным, является ли ЭБВ основным пусковым механизмом или действует в сочетании с другими факторами, активирующими иммунопатологические процессы, лежащие в основе PC [8, 15].

Вирусология и биология ЭБВ-инфекции

ЭБВ, открытый в 1964 г. М. Эпштейном и И. Барр, относится к γ-герпес-вирусам. ЭБВ имеет в своем составе 3 антигена: капсидный (VCA), ранний (ЕА) и ядерный (EBNA). Своеобразие патологического процесса при ЭБВ-инфекции определяется способностью этого вируса к пожизненной персистенции в организме человека, индукции вторичного иммунодефицитного состояния, аутоиммунных реакций, злокачественных опухолей и, в отличие от других вирусов герпеса, не вызывать гибель В-клеток, а, наоборот, активировать их пролиферацию и трансформацию. Известно, что первично входными воротами ЭБВ-инфекции является носоглоточная лимфоидная ткань, где и происходит инфицирование В-клеток [16]. Контакт с инфекционным агентом обычно случается в детском возрасте, в результате чего происходит трансформация В-клеток в В-лимфобласты с ограниченным количеством необходимого вирусного генетического продукта (ядерный антиген-1б - EBNA-16, латентный мембранный белок 1, 2а и 2b - LMP1, 2a, 2b, некодируемый малый РНК - EBER и несколько микро-РНК) 19. Инфицирование ЭБВ имеет достаточно широкое распространение у людей, но довольно часто оно приобретает латентную форму, при которой имеет место формирование пула специфичных В-клеток памяти [21, 22]. Этот тип ЭБВ-инфицирования (латентная инфекция) также был получен in vitro в ростке лимфобластов и обычно не вызывает продуцирования вируса [22]. Данное ЭБВ-инфицирование В-лимфобластов стимулирует здоровый Т-клеточный ответ, затрагивающий около 60% всех Т-лимфоцитов, большинство из которых уничтожается впоследствии [23, 24]. Цитокины, продуцируемые в ходе данного процесса, вызывают развитие клинического синдрома инфекционного мононуклеоза. Впоследствии формируется пожизненно персистирующий клон В-клеток памяти к ЭБВ, и процесс сопровождается немым носительством большинства генов вируса, при котором экспрессируется только некодируемый малый РНК [25, 26]. В связи с выключением большинства ЭБВ-кодируемых антигенов, ЭБВ-специфические В-клетки памяти становятся невидимыми для иммунной системы и перманентно циркулируют в кровеносном русле в малом, но стабильном количестве для поддержания жизни клона клеток [27]. При пролиферации данные В-клетки памяти могут продуцировать EBNA-1, который играет решающую роль в поддержании вирусного эпитопа [28]. В-клетки памяти преимущественно локализуются в лимфатических узлах и могут экспрессировать латентные мембранные протеины и EBNA-1, подвергаться ограниченной активации и пролиферации в рамках латентного состояния [29, 30]. В настоящее время остается еще недостаточно изученным механизм проникновения ЭБВ в пул В-клеток памяти. Обсуждается 3 равноценных версии: вирус может инфицировать уже сформированные В-клетки памяти как первичная инфекция; может инфицировать наивные В-клетки, которые в дальнейшем дифференцируются в В-клетки памяти посредством естественных физиологических процессов; или ЭБВ при инфицировании наивных В-клеток может запускать механизмы формирования пула ЭБВ-специфичных В-клеток памяти [17, 31-34].

В норме ЭБВ-инфекция находится под строгим контролем ЭБВ-специфичных иммунных реакций, особенно под контролем CD8+ Т-лимфоцитов, которые элиминируют пролиферирующие и литически инфицированные В-клетки [24]. В развивающихся странах большинство детей инфицируются в первые 3 года жизни, и антитела к ЭБВ обнаруживаются у 100% детей уже в первую декаду жизни [35]. Подобная ранняя инфекция практически всегда протекает бессимптомно. В противоположность этому в развитых странах около половины детей к концу первой декады жизни остаются серонегативными к ЭБВ, их инфицирование происходит только в подростковом или юношеском возрасте [35]. Примерно в 50% случаев отсроченная первичная инфекция протекает в форме инфекционного мононуклеоза. Незначительное физиологическое воздействие, включающее выработку стрессовых гормонов, может быть триггером для реактивации ЭБВ из латентного состояния, что приводит к увеличению экспрессии вирусных генов и запуску иммунопатологических реакций [36] при генетической предрасположенности, в основе чего лежит несостоятельность контроля Т-клетками пула В-клеток памяти.

Нарушение иммунного ответа к ЭБВ и риск РС

Известно, что повышенный риск развития PC ассоциируется с перенесенным инфекционным мононуклеозом в анамнезе 39 и более высоким уровнем сывороточных анти-ЭБВ-антител [5, 40-43]. К примеру, в недавно проведенном метаанализе исследований по методу случай-контроль и когортных исследований (всего 18 работ), перенесенный инфекционный мононуклеоз ассоциировался с двукратным увеличением риска PC (относительный риск 2,17, 95% ДИ 1,97-2,39) [44]. Кроме того, повышение титров анти-ЭБВ-антител, в особенности антител IgG к ядерному антигенному комплексу ЭБВ (EBNA) и EBNA-1, в течение нескольких лет предшествует появлению первых симптомов PC [41, 42, 45]. Эти антитела у пациентов с мононуклеозом появляются только в период выздоровления, а затем сохраняются на стабильном уровне в течение многих лет, что является маркером перенесенной инфекции. Среди тех людей, у которых разовьется PC, по всей вероятности возникнет повторное (т.е. несвязанное с первичной ЭБВ-инфекцией) повышение титра анти-EBNA-l-антител в возрасте 17-29 лет [42]. Интересно, что в одном недавно проведенном анализе уровня ЭБВ-антител с использованием двух независимых методов измерения (ELISA и иммунофлюоресценция) было показано, что относительный риск развития PC при серонегативном статусе равен нулю (95% ДИ 0-0,43) [46]. В другом исследовании ЭБВ-серонегативных участников по первому тесту крови была продемонстрирована 100% сероконверсия всех случаев еще до развития PC по сравнению с 35,7% в группе контроля в течение одинакового периода времени (p<0,0001) [47].

В работе K. Simon и соавт. [48] было показано, что высокие титры анти-EBNA у здоровых людей достаточно сильно коррелируют с высоким риском развития PC в будущем. Также отмечено, что повышенные титры анти-EBNA-1-антител коррелируют с радиологической активностью заболевания [49], но серологические признаки реактивации ЭБВ-инфекции (антитела к раннему антигену) не ассоциируются с клинической активностью у больных PC [50]. Кроме того, была продемонстрирована связь между повышенными титрами анти-EBNA-антител и риском PC как у HLA-DRB1*15-негативных, так и HLA-DRB1*15-позитивных лиц. По всей вероятности, аллель DR15 и титры анти-EBNA-антител выступают независимыми факторами риска с мультипликативными эффектами [51].

Также накапливаются данные, указывающие, что для пациентов с PC характерен более высокий ЭБВ-специфичный клеточный иммунный ответ на уровне как CD4 + , так и CD8 + Т-клеток 56.

В настоящее время известно, что ЭБВ запускает ряд механизмов, нарушающих иммунную систему, включающих молекулярную мимикрию, белки теплового шока и суперантигены, провоспалительные цитокины и формирование клона В-клеток памяти. В отношении молекулярной мимикрии более ранние исследования показали, что основной белок миелина (ОБМ) и специфический клон Т-клеток, полученные от пациента с PC, перекрестно реагируют с ДНК-полимеразным пептидом вируса Эпштейна-Барр [8, 57, 58]. ЭБВ-специфичные Т-клетки, перекрестно реагирующие с ОБМ, также были обнаружены в ЦСЖ больных PC [56, 59].

В 2011 г. группой российских исследователей из ЦСЖ больных PC было выделено 13 клонов клеток, специфичных к ОБМ, которые продуцировали антитела как к фрагментам 65-92 и 130-156 ОБМ, так и к мембранному белку ЭБВ LMP1 [60]. Альтернативно или в дополнение к этому хроническая персистенция ЭБВ-инфицированных В-клеток в ЦНС, возможно ассоциируемая с литической реактивацией, может непосредственно инициировать каскад иммунопатологических реакций, вызывающих повреждение ткани ЦНС у пациента. Подобное предположение подтверждается аккумуляцией ЭБВ-специфичных CD8 + Т-клеток в ЦСЖ больных PC [53].

Кроме того, известно, что в ЦСЖ больных PC присутствует большое количество В-клеток памяти 63, а наличие олигоклональных IgG является характерным признаком PC. Так, при изучении специфичности олигоклональных антител IgG у пациентов с PC в отношении ЭБВ были выделены 2 наиболее частых PC-специфичных и высокоаффинных эпитопа вируса - EBNA-1 и другой, менее характерный структурный ЭБВ-протеин BRRF2 [64], а также повышенная частота EBNA-1-специфичных антител IgG в ЦСЖ [65]. На основании полученных данных высказывается предположение не только о системном повышении, но и существенной продукции ЭБВ-специфичных антител в ЦСЖ больных PC, что, возможно, влияет на патологические процессы в мозговой ткани [66].

Потенциальные механизмы участия ЭБВ-инфекции в патогенезе РС

Первые доказательства роли ЭБВ-инфекции в развитии PC появились в 1979 г., когда K. Fraser и соавт. [67] отметили факт повышенной тенденции к спонтанной in vitro ЭБВ-индуцированной трансформации периферических В-лимфоцитов крови больных PC с клинически активным заболеванием. Первоначально предпочтение отдавалось гипотезе молекулярной мимикрии между ЭБВ и антигенами ЦНС, ведущей к иммунологической перекрестной реактивности с последующим аутоиммунным повреждением ткани ЦНС [57]. Согласно этой гипотезе, присутствие ЭБВ-инфицированных В-лимфоцитов в ЦНС не обязательно, поскольку активация иммунологической перекрестной реактивности происходит в периферических лимфоидных органах.

В 2003 г. была предложена новая гипотеза, согласно которой РС вызывается аккумуляцией ЭБВ-инфицированных аутореактивных В-лимфоцитов в ЦНС - благодаря им в ЦСЖ присутствуют олигоклональные группы IgG, происходит синтез патогенных аутоантител и формирование ко-стимулирующих сигналов для выживания аутореактивных Т-клеток [68]. Кроме того, считалось, что предрасположенность к развитию хронического аутоиммунного заболевания после ЭБВ-инфекции зависит от генетически детерминированного количественного дефицита цитотоксичных CD8 + Т-клеток, которые в норме осуществляют строгий контроль за ЭБВ-инфекцией. Исходом подобного нарушения является постоянная циркуляция В-клеток иммунологической памяти, а также возможное их проникновение и активация в ЦНС, ведущие к запуску хронического воспалительного процесса с развитием РС [15, 68, 69]. В подтверждение данной гипотезы были опубликованы результаты исследований с использованием иммуногистохимии с антителами, специфичными к ЭБВ-белкам, и реакций гибридизации in situ к ЭБВ-некодируемым малым РНК на образцах ткани, полученных посмертно от 22 пациентов с вторично-прогрессирующим PC. В работе была отмечена высокая частота встречаемости ЭБВ-специфических В-клеток памяти, инфильтрирующих очаги в белом веществе головного мозга, в отличие от других воспалительных заболеваний ЦНС, а ЭБВ был обнаружен в 95% образцов ткани, взятой из очагов демиелинизации [70].

В 2007 г. другой группой авторов было рассмотрено 4 возможных сценария, объясняющих нарушение гуморальных и клеточно-опосредованных иммунных реакций против ЭБВ при различных аутоиммунных заболеваниях, в том числе и при PC, и его потенциальное участие в патогенезе болезни: 1) ЭБВ-специфичные Т-клетки или антитела могут перекрестно реагировать с аутоантигенами, экспрессированными в ЦНС, и атаковать миелиновую оболочку аксонов. При этом усиленная реактивность ЭБВ-специфичных CD4 + Т-клеток является результатом повышенной реактивации вируса из аутоагрессивных В-клеток как компенсации ослабленных ЭБВ-специфичных реакций со стороны CD8 + Т-лимфоцитов; 2) ЭБВ помогает в поддержании аутореактивности В-клеток; 3) ЭБВ трансактивирует экпрессию элементов эндогенных ретровирусов человека (HERV), которые являются цитотоксичными для олигодендроцитов; 4) нарушенные иммунные реакции против ЭБВ как непатогенный эпифеномен. В подобном сценарии можно предположить, что нарушенные иммунологические реакции в отношении ЭБВ являются результатом действия других факторов, предопределяющих развитие аутоиммунного заболевания, и они могут непосредственно не участвовать в патогенезе PC. К примеру, повышенная стимуляция В-клеток аутоантигенами стимулирует усиленную репликацию вируса, вследствие чего увеличиваются нагрузка вирусными антигенами и противирусные иммунные реакции. Альтернативно аутоиммунитет, развивающийся в результате дисрегуляции регуляторных Т-клеток, может также вести к усиленным ЭБВ-специфичным иммунным реакциям, и без которых ответственен за патогенез PC [66].

Относительно недавно на основании нескольких работ была высказана очередная гипотеза, согласно которой вирус-инфицированных клеток может быть совсем мало, однако эти клетки могут продуцировать достаточное количество провоспалительных цитокинов, что может вести к развитию болезни. Подобное предположение основано, во-первых, на данных, свидетельствующих о первичной ЭБВ-инфекции эндотелиальных клеток микрососудов мозга человека in vitro, во-вторых, на эффективности препаратов β-интерферона в предотвращении развития обострений PC посредством подавления репликации вируса и последующего выброса цитокинов [71].

Присутствие ЭБВ в ткани ЦНС у больных РС

К настоящему времени доказательства присутствия ЭБВ-инфицированных клеток в мозге больных PC остаются противоречивыми. Некоторыми группами авторов [1, 69, 70, 72-77] отмечено, что В-лимфоциты и плазматические клетки являются неотъемлемой частью воспалительных инфильтратов в белом веществе и оболочках головного мозга при РС, особенно у пациентов с прогрессирующим течением заболевания при достаточно тяжелом воспалительном и нейродегенеративном процессах [70, 74, 75, 78, 79]. Другими авторами 81 в последующих исследованиях с использованием аналогичных технологий лишь в единичных случаях были описаны подобные изменения и доказательства присутствия ЭБВ в мозговой ткани больных РС.

Для обоснования столь противоречивых результатов в июле 2010 г. в Вене состоялось 2-дневное заседание рабочей группы исследователей, изучающих роль ЭБВ в патогенезе PC. После разностороннего и углубленного изучения всех опубликованных результатов участники рабочей группы не смогли дать независимого подтверждения наличия ЭБВ-ассоциированной инфекции в ЦНС при PC. По мнению членов рабочей группы, для подтверждения присутствия вируса в мозговой ткани больных PC, по всей видимости, следует не только проводить исследования с использованием всех трех существующих технологий (гибридизация in situ, иммуногистохимия и ПЦР), но и отправлять исследуемые образцы в независимые лаборатории [84]. Также не стоит забывать, что при применении одинаковых технологий возможны методологические различия, ведущие к разной чувствительности используемых тестов. Кроме того, существует богатый спектр патологических признаков очагов PC в зависимости от типа и тяжести течения заболевания, равно как и от стадии бляшки [2, 85], влияющих на полученные результаты.

Несмотря на достаточно пристальное внимание к этиологии PC, в настоящее время остается недостаточно изученной связь между персистирующей ЭБВ-инфекцией и типом манифестации и течения РС. Дальнейшее более глубокое изучение тонких механизмов воздействия ЭБВ-инфекции на генетически предрасположенный к несостоятельности иммунного ответа организм с учетом имеющихся современных знаний о патогенезе PC поможет приблизиться к пониманию возможных механизмов различных типов манифестации и прогрессирования РС, что, в свою очередь, будет способствовать разработке адекватной профилактики возникновения и прогрессирования данного заболевания.

Читайте также: