Вирус мышиного лейкоза молони

Обновлено: 13.05.2024

Вирусология:

Вирус саркомы мышей. Характеристика генома вируса саркомы мышей

Вирусы саркомы мышей были открыты Харви (1964) и Молони (1966), которые, работая независимо, обнаружили, что введение очень больших доз вируса Молони мышам-сосункам вызывает быстрое развитие сарком (Перк и Молони, 1966). Эти опухоли содержат связывающие комплемент антигены, которые 'реагируют с сывороткой крыс, зараженных вирусом Раушера; в опухолях образуются, по-видимому, два агента — агент, индуцирующий саркому, и вирус лейкоза Молони.
В дальнейшем Кирстен и Мейер (1967) выделили вирус саркомы мышей (ВСМ) из штамма Кирстен вируса лейкоза мышей, который пассировался на крысах.

Хартли и Роу (1966) пришли к выводу, что вирус саркомы мышей дефектен и размножается только в присутствии родственного вируса лейкоза. Они обнаружили, что препараты вируса саркомы мышей вызывают образование очагов измененных клеток в первичных и перевиваемых культурах клеток мышиного эмбриона. Вирус лейкоза Молони (ВЛМ) размножался в клетках с образованием специфических антигенов, связывающих комплемент.

Очаги пролиферативного роста клеток (фокусы) при этом не возникали. Вирус, вызывающий образование таких очагов (ВСМ), имел много общих свойств с ВЛМ. В клетках, трансформированных ВСМ, присутствовали антигены, реагирующие в РСК с сыворотками крыс — носителей трансплантированных лимфосарком Раушера или Молони или фибросаркомы, вызываемой ВСМ.

Способность вируса образовывать фокусы нейтрализуется специфическими крысиными антисыворотками против ВЛМ, а также сыворотками крыс с опухолями, вызываемыми ВСМ. Когда препараты ВСМ, размноженного в культуре клеток, протитровали по способности образовывать фокус и индуцировать антиген, реагирующий в РСК, титры оказались равными 103 и 105'6 соответственно. Следовательно, в полученном препарате вирус, подобный ВЛМ, преобладал над ВСМ.

Таким образом, ВСМ ведет себя в (культуре клеток как трансформирующий и образующий фокусы агент, причем в препарате этого вируса обычно присутствует ,в избытке ВЛМ. Двойное заражение мышиных клеток обоими вирусами ведет к клеточной трансформации и образованию ВСМ и ВЛМ (Хартли и Роу, 1966; Бзгаин и др., 1968; О'Конор и Фишин-гер, 1968; Тодаро и Эронсон, 1969). Однако можно эффективно отделить ВСМ от ВЛМ и получить клетки трех типов, трансформированных ВСМ, если заражать клетки сильно разведенным вирусным препаратом и высаживать их в полужидкий агар.

Эти эксперименты убедительно показали, что геном ВСМ не дефектен по способности трансформировать клетки. Прежнее сообщеyие (Хартли и Роу, 1966) о том, что для возникновения очага трансформация необходимо совместное заражение «летки и ВСМ и ВЛМ, оказалось ошибочным.

2. S+L-(саркома+, лейкоз-)-клетки. Трансформированные ВСМ клетки ЗТЗ способны образовывать инфекционные (вирусные частицы только в результате их суперинфекции ВЛМ. В отличие от непродуцирующих клеток S+L-клетки освобождают небольшое количество биологически неактивных вирио-нов (Бэсин и др., 1970, 1971) и содержат антигены ВЛМ (Фишингер и др., 1972).

Лейкемия мышей

Онкорнавирусы мышей можно разделить на две группы: лейкозные и саркоматозные. Отдельно стоит вирус Биттнера — единственный РНК-содержащий вирус, вызывающий рак.

Онкорнавирусы мышей по морфологии разделяются на вирионы типов В и С. Вирионы типа В, основным представителем которых является вирус опухоли молочных желез MTV, трансформируют клетки эктодермального происхождения (карциномы), их РНК негомологична МиЦУили MSV. Основной структурный белок вирионов типа В представлен гликопротеином с мол. м. 52кД, иммунологически белки этого типа вирионов отличны от белков вирионов типа С, нуклеоид эксцентричен. В настоящее время выделено несколько типов MTV. Одни из них передаются генетически, другие нет. По биологическому эффекту они подразделяются на трансформирующие и не-трансформирующие. Основной белок их имеет мол. м. ЗОкД; нуклеоид занимает в вирионе центральное место. Изучен полиморфизм эндогенных провирусов ВЛМ у видов диких мышей, включая Mus musculus (M. m. castaneus, M. m. molossinus и М. m. domesticus), M. spretus и М. spicelegus, а также у некоторых инбредных лабораторных штаммов. Обнаружено несколько уникальных форм организации последовательности в областях U3 длинных концевых повторов. Показано, что провирусы ксенотроп-ных ВЛМ присутствуют только у подвидов М. musculus, а провирусы политропных ВЛМ — у Mus musculus и М. spretus.

По способности репродуцироваться в гомологичных и гетерологичных клетках вирусы типа С мышей (MuLV) разделяют на четыре группы: N-тропные, способные К Репродукции в клетках мышей линии NIH; В-тропные? способные к репродукции в клетках мышей линии BALB; NB-тропные, репродуцирующиеся в клетках мышей обеих линий, и ксенотропные, способные к репликации в гетерогенных клетках (кролика, крысы). Чувствительность клеток к вирусам типа С, по-видимому, контролируется геном Fvl. У грызунов репликация амфотропных вирусов лейкоза мышей (АВЛ М) зависит от экспрессии вирусных генов под контролем энехансерных элементов (ЭЭ) длиной 75 п. н. в области U3 длинного концевого повтора LTR. В некоторых линиях клеток человека репликация АВЛМ возможна в отсутствие ЭЭ. Репликация АВЛМ-ДЕ, не имеющего ЭЭ, наблюдается в избранных линиях клеток саркомы и В-лимфомы, но идет с меньшей скоростью, чем репликация целого АВЛМ. Не обнаружено встраивание в LTR чужеродных промоторов и энехансеров. Эти данные позволили предположить существование в провирусе АВЛМ вторичного ЭЭ длиной 75 п. н.

По способности вызывать первичную реакцию в инфицированном хозяине вирусы типа С разделены на три категории: лейкемические вирусы (MuLV), вирусы, вызывающие фокусы в селезенке (SFFV), и мышиные саркоматозные вирусы (MSV). Лимфатическую лейкемию в основном индуцируют MuLV. которые способны реплицироваться в различных тканях, но не могут их трансформировать. SFFV выделены в лабораториях Френд, Раушера и Попе, легко трансформируют гемопоэтические клетки в костном мозге и селезенке. Эти вирусы высоколетальны, дефектны и реплицируются в присутствии вируса-помощника.

Вирус саркомы мышей (MSV) вызывает характерные опухоли у мышей и способен трансформировать клетки, но также дефектен. Биологический эффект проявляется только в присутствии вируса-помощника — MuLV. Клетки, трансформированные MSV, разделяются на два класса: I) непродуцирующие, не освобождающие вирусных частиц и негативные по gs-АГ клетки. Вирус из них может быть активирован суперинфекцией лейкемическим вирусом; 2) саркомо-позитивные лейкемия негативные (S+ L-) клетки, содержащие геном саркоматозного вируса, продуцирующие gs-АГ и незначительное количество вирусных частиц. В препаратах мышиных онкорнави-русов обнаружены пять АГ, различия между которыми устанавливают в двух тестах: цитотоксическом, с помощью которого определяют клеточные поверхностные АГ в инфицированных клетках (тест CSA), и тест нейтрализации (тест VEA). По тесту VEA онкорнавирусы мышей делят на две группы: Гросса и группу, подразделяющуюся на четыре типа: — тип а (вирусы Френд, Граффи, Роусон-Парр, SimLV); тип b (вирусы Молони, Абельсон); тип с (вирусы Раушер, Рич, Брейар); тип d (вирус Буффей). По тесту CSA также выделены две группы: Гросс (G) и Френд-Молони-Раушер (FMR).

В оболочке вирусов лейкемии мышей (MuLV-F), кошек (FeLV-T), саркомы кошек (FeSV-st) и эндогенном вирусе крыс (NWR-1) имеются общие АГ. Так, вирусы MuLV-F и FeLV-T содержат общие поверхностные АГ, вирус FeSV-st, продуцируемый клетками крысиной опухоли, имеет общие поверхностные АГ с эндогенным вирусом Kpbic(NWR-l).

Кроме указанных вирусов, адаптированных к клеточным системам, от мышей выделены эндогенные вирусы типа С (из первичных опухолей, спонтанных или индуцированных из нормальных неопластических клеток в культуре). Так, из клеток мышей линии BALB с помощью йод-дезуксеуредина удалось активировать два эндогенных вируса типа С: N-тропный BALB-1 и ксенотропный BALB-2. В последнее время из этих клеток удалось активировать еще один эндогенный вирус. Активированные частицы типа С содержат обратную транскриптазу. По спектру чувствительных клеток эндогенные вирусы типа С разделяются на две группы ксенотропные, инфекционные только в клетках других видов, и экотропные, среди которых имеется группа, инфекционная для мышей линии BALB. Вирус лейкоза мышей Граффи является недефектным ретровирусом, вызывающим гранулоцитарный лейкоз у мышей. В ДНК раковых клеток изучены генетические изменения в локусах, являющиеся обычными сайтами провирусной интеграции в индуцируемых вирусами лейкоза мышей миелоидных, лимфоидных и эритроидных лейкозах. Саузерн-блот-гибридизация обнаружила перестройки генов c-myc, FIi-1, Pim-1 и Spi-1/PU. l соответственно в 20, 10, 3,3 и 3,3 % Случаев.

Эндогенные вирусы типа С, как правило, вообще не обладают онкогенными потенциалами либо обладают ими в очень слабой степени. В настоящее время биологическую функцию этих вирусов сводят к тому, что они либо выполняют определенную физиологическую роль в развитии опухоли путем регулирования процессов узнавания клеток и их дифференцировки, либо обусловливают частичную резистентность клеток к суперинфекции экзогенными вирусами. Передаются вирусы типа С генетически, вертикально.

Эндогенный экотропный вирус лейкоза мышей (ВЛМ) Akv является слабо патогенным по сравнению с Т-лимфотропным ВЛМ SL3—3. Найдено, что Akv и его мутант Akvl-99, имеющий только одну копию транскрипционного энхансера (ТЭ) длиной 99 н., индуцирует с частотой, близкой к 100 %, В-клеточные лимфомы с латентным периодом 12 месяцев после инокуляции новорожденным мышам NMRI. Секве-нирование провирусных ТЭ в В-клеточных лимфомах обнаружило сохранение ТЭ, отсутствие дупликации ТЭ у Akvl-99 и вариацию числа копий ТЭ у Akv. Линия клеток плазмацитомы мышей поддерживает в 3—5 раз более высокую транскрипционную активность ТЭ Akv и Akvl-99, чем ТЭ ВЛМ SL3—3. Эти данные показали, что Akv обладает В-лимфомагенным потенциалом, не зависящим от второй копии ТЭ. Однако у одной мыши обнаружены Т-клеточные лимфомы, индуцированные Akvl-99. Из 24 изученных опухолей только эта одна содержит провирусную вставку в локусе с-тус. Этот провирус имеет дупликацию последовательности длиной 113 п. н. в ТЭ, частично перекрывающуюся с повтором 99 п. н. у Akv, а также несколько сцепленных замен нуклеотидов в этой области и за ее пределами.

Эти данные позволили предположить, что Т - или В-лимфомагенная специфичность ТЭ определяется более чем одним нуклеотидом и что в специфичность вносит вклад изменение сайтов связывания факторов транскрипции семейств AML1 и NF-1. Эндогенные и экзогенные бетаретровирусы встречаются во многих эволюционно удаленных видах. Охарактеризованы несколько ранее неизвестных групп бетаретро-вирусов в геномах мыши и крысы. Каждая группа присутствует у обоих видов, несколько групп более близки известным бетаретровирусам других организмов. Представители нескольких групп выявлены у организмов, в которых ранее бетаретровирусы не были обнаружены, например, у Microcebus murinus и Carollia perspicillata. Часть элементов мыши и крысы сохранили интактные открытые рамки считывания gag, pro, pol и/или env, что говорит о возможности их недавней ретротранспозиции. Предложена модель эволюции бетаретровирусов в геномах мышевидных грызунов в течение последних 20 млн лет. и их случайного переноса в другие виды после или в ходе расселения мышевидных хозяев по всему свету.

Мишенью действия вирусов лейкоза мышей Гросса, AKR и Молони являются Т-лимфоциты, вируса Абельсона — В-лимфоциты, вирусы Френд и Раушера — эрит-робласты, вируса Граффи — миелобласты и Т-лимфоциты. Изучено влияние дефекта по репарации ошибочно спаренных оснований на многоступенчатый процесс трансформирования пре-В-клеток вирусом лейкоза мышей Абельсона. В этой модели полностью трансформированные клетки появляются после того как первичные трансформанты проходят через продолжительный апоптозный кризис. Полная трансформация коррелирует с утратой функции опухолевого суппрессорного белка р53 и негативной модуляцией белка pl9Arf, регулирующего р53. Идентифицированы высокоинфекционные варианты ВЛМ, неспособные расщеплять предшественник env белков оболочки на зрелые поверхностный белок SU и трансмембранный белок ТМ. Замены K104D, R124D, E126D, R223A и R225D значительно уменьшают расщепление env, но не мешают включению env в вирионы, которые почти столь же инфекционны, как и ВЛМ дикого типа. Это показало, что расщепление env на поверхностный белок SU и трансмембранный белок ТМ не требуется для сборки I в вирионы. У этих мутантов замены расположены далеко от истинного сайта расщепления. Это позволяет предположить, что ошибочное сворачивание мутантных I секвестирует сайт расщепления.

Все мутанты по расщеплению env проявляют значительное ухудшение связывания с рецептором, что подтверждает fledpeicr по сворачиванию env. Замена остатка аргш подавляет также расщепление env без нарушения включения в вирионы. Однако в этом случае вирионы неинфекционны и наиболее дефектны по связыванию с рецептором. Слияние клеток экспрессирующих белок оболочки env (I) вируса лейкоза мышей Молони с мишенными клетками изучено методами флуоресцентной микроскопии и измерения электрической емкости. Экспрессия полноразмерного env длиной 632 остатка не вызывает слияния с мишенными клетками ЗТЗ и приводит к очень слабому слиянию клеток ХС6. Экспрессия вариантов env с делецией R-пептида остатков 617—633 (IA) или всего цитоплазматического домена из остатков 601—632 (1В) индуцирует слияние. Укорачивание env еще на 5 остатков (до положения 595) устраняет слияние.

Кинетика образования пор слияния при 37 °С не зависит от предварительного связывания клеток друг с другом при 4 °С. Это показало, что связывание идет гораздо быстрее, чем последующие стадии слияния. Поры слияния, образованные IA и J В, имеют одинаковый начальный размер и расширяются одинаково. Таким образом, после удаления R-пептида цитоплазматический хвост env не нужен для слияния и не влияет на образовавшиеся поры. Однако остатки 595—601 нужны для слияния. Высказано предположение, что эктодомен и трансмембранный домен env отвечают за слияние и что R-пептид косвенно регулирует слияние, влияя на конформацию этих доменов в процессе слияния. Изучена способность геномов вируса лейкоза мышей Молони (ВЛММ), удлиненных на 4,8 или 11 т. н., участвовать в одиночном цикле репликации. В целом, репликация этих геномов в 5—10 раз менее эффективна по сравнению с геномами ВЛММ нормального размера.

Удлиненные геномы завершают экспрессию РНК, Образование вирионов, упаковку РНК и ранние стадии репликации менее эффективно. Коэкспрессия коротких упаковочных РНК Не усиливает упаковку или синтез длинных векторных РНК ВЛММ. Для векторов длиной 12 и 16 т. н. большинство провирусов ВЛММ имеет полноразмерные геномы. Большинство продуктов интеграции вектора ВЛММ длиной 19,2 т. н. содержит делеции, хотя некоторые интегрированные провирусы имеют длину, вдвое большую нормальной длины генома ВЛММ. Эти данные показали, что длинные ретровирусные геномы могут упаковываться и что длина генома не ограничена очень строго на любой индивидуальной стадии репликации. Возможно длинные РНК сквозного считывания, предположительно являющиеся интермедиатами в рет-ровирусной интеграции, могут упаковываться прямо, без дальнейшего процессинга.

Экспериментальная инфекция. Политропный рекомбинантный вирус лейкоза мышей (ВЛМ) Fr98 при инокуляции в брюшину вызывает тяжелое заболевание головного мозга, в отличие от политропного ВЛМ Fr54. Различная нейровирулентность может быть связана с тем, что уровень заражения микроглии в случае Fr98 в 2 раза выше, чем в случае Fr54. Предпринята попытка повысить уровень Fr54 в головном мозге за счет изменения пути инокуляции. При внутривентрикулярной инокуляции зараженных Fr54 первичных стволовых клеток (клон С172) у мышей развивается атаксия, и они погибают через 4 недели после заражения. У этих мышей развитие болезни головного мозга коррелирует с повышением уровня вирусного антигена в мозжечке и увеличением числа зараженных клеток микроглии во всех отделах мозга по сравнению с внутрибрюшинной инокуляцией. У мышей, инокулированных клетками С172, зараженными экотропным ненейровирулентным ВЛМ Fr29, клиническая болезнь не развивается, несмотря на широкое распространение инфекции в мозге. Эти различия индукции болезни центральной нервной системы, вероятно, обусловлены различиями между Fr54 и Fr29 в области SU (gp70) гена оболочки.

Из 19 соединений, атакующих остатки цистеина в цинковом пальце нуклеокапсидный белок только альдритиол-2 проявляет антивирусную активность и вызывает задержку развития болезни Френд у мышей, вызванной вирусом лейкоза мышей. Эти данные подтверждены методом количественной конкурентной ПЦР, измеряющим уровень РНК ВЛМ в моноядерных клетках периферической крови мышей. Показано, что альдритиол-2 понижает уровень РНК ВЛМ более чем в 100 раз. Высказано предположение, что антивирусные лекарства, нацеленные на цинковый палец нуклеокап-сидного белка, могут найти клиническое применение в терапии.

Его качество можно значительно улучшить, если использовать более понятную лексику. Обсудите области для улучшения на странице обсуждения .

Вирус мышиная лейкемия ( MuLV , мышиный лейкоз Вирус ) представляет собой ретровирус , принадлежащий к типу C млекопитающим ( Морфология показывает четкую нуклеоид в центральном положении , которое созревает почкование на поверхности клетки ).

Вирус лейкемии мышей, а также ретровирусы человека или птиц обладают высокой степенью генетической изменчивости. Происхождение этой изменчивости связано с их сильной репликативной способностью, связанной с ошибками включения обратной транскриптазы и рекомбинациями.

Резюме

Патогенность

К настоящему времени выделено несколько различных вирусов, вызывающих лейкоз мышей . Типы лейкемии различаются. Например, у мышей некоторых линий вирус Граффи в основном вызывает миелоидные формы лейкемии, тогда как у других лимфолейкоз встречается в большом проценте случаев. В некоторых экспериментах вирус Гросса вызывает почти все типы лейкозов: лимфатические, стволовые, миелоидные и моноцитарные лейкозы, эритробластоз, хлоролейкоз, лимфосаркому и ретикулярно-клеточную саркому. Было показано, что большинство вирусов лейкемии являются патогенными для крыс, а вирус Молони - также для хомяков.

Новорожденные животные более восприимчивы к действию вирусов с лейкемическим потенциалом, но болезнь также может развиваться у молодых и взрослых животных. Генетические факторы играют важную роль в восприимчивости мышей к вирусу, природе вызванного заболевания и передаче вируса. Тимэктомия снижает скорость лимфолейкоз атаки , но не миелоидных форм. Тимэктомия не влияет на размножение вирусов в других органах.

У инфицированных животных большое количество инфекционного вируса и вирусных частиц обнаруживается в крови и в опухолевой ткани. Сообщалось также, что интенсивное размножение некоторых вирусов с лейкемическим потенциалом происходит в нервной ткани после внутримозгового заражения. Известно, что некоторые вирусы мышиного лейкоза могут передаваться через молоко , проходить через плаценту и передаваться через яйцо.

Генетическая терапия

Большинство созданных к настоящему времени векторов происходят из генома вируса лейкемии мышей Молони (Mo-MuLV).

Преимущества

Как и все вирусы, рекомбинантные MLV способны одновременно инфицировать большое количество клеток. Это особенно важно в случае костного мозга , где гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) очень редки (примерно 1 из 10 000 клеток). Важно отметить, что векторы MLV обладают способностью очень эффективно интегрироваться в геном инфицированной клетки. Таким образом, перенесенный ген будет стабильно сохраняться в геноме инфицированного CSH и в дифференцированных клетках, которые происходят от него. Кроме того, вектор интегрируется, не вызывая значительных перестроек генома, образуя четко определенную, предсказуемую структуру, соблюдая структуру перенесенного гена.

Недостатки

Во-первых, размер гена, который может переноситься вектором MLV, ограничен примерно 8 т.п.н. Следовательно, для слишком больших генов мы обязаны перенести их кДНК, а затем сконструировать функциональный миниген.

Поэтому в настоящее время ретровирусные векторы могут использоваться только для клеток, которые, с одной стороны, экспрессируют рецептор MLV на высоких уровнях, а с другой стороны, активно делятся при воздействии вируса. Так обстоит дело с большинством человеческих клеток, когда они культивируются in vitro . Но бывают исключения. Например, клетки системы крови слабо экспрессируют рецептор, поэтому проникновение ретровируса затруднено.

In vivo использование вектора ретровирусного типа сталкивается с двумя трудностями. При таком подходе вектор вводится через кровь и должен достигать только клеток-мишеней. Однако клетки, выстилающие стенки кровеносных сосудов - эндотелиальные клетки - естественным образом экспрессируют рецептор MLV. Таким образом, модифицированная вирусная частица может без необходимости инфицировать большинство клеток, встречающихся во время своего путешествия.

Эта проблема отсутствия специфичности усугубляется тем фактом, что ретровирусные векторы не могут быть получены в высоких концентрациях: вирусные частицы, попадающие в кровоток, прикрепляются повсюду и обнаруживаются в недостаточном количестве для эффективной трансдукции клеток-мишеней.

Второе препятствие, с которым сталкиваются исследователи, связано с неспособностью ретровирусов типа MLV преобразовывать неделящиеся клетки. Хотя это свойство иногда оказывается очень полезным - например, для экспрессии токсичного гена в пролиферирующих раковых клетках - большинство клеток, рассматриваемых как потенциальные мишени для генной терапии, не размножаются активно in vivo . Поскольку подавляющее большинство HSCs находятся в G0, то есть в состоянии покоя, они должны циклироваться, не вызывая, однако, потери их свойств стволовых клеток (самообновление, тотипотенциальность).

Белок NCp10

Ретровирус мышиного лейкоза (MuLV) - глобулярный вирус с центральным ядром. Последняя состоит из геномной РНК в димерном состоянии, полностью покрытой нуклеокапсидными белками (NCp10). Помимо своих структурных функций внутри вируса, NCp10 выполняет другие функции, участвующие в ранних и поздних стадиях репликативного цикла (обратная транскрипция, интеграция и сборка вирионов). Что касается ранних этапов, было показано, что он стимулирует синтез провирусной ДНК, вероятно, за счет задействования ее гибридазной активности нуклеиновых кислот, и что он увеличивает процессивность обратной транскриптазы (RT).

На вирусы мышиного лейкоза ( ГРЩ или MuLVs ) являются ретровирусы , названные по имени их способность вызывать рак в мышиных (мыши) хостов. Некоторые MLV могут инфицировать других позвоночных . MLV включают как экзогенные, так и эндогенные вирусы . Реплицирующиеся MLV имеют положительный смысловой геном одноцепочечной РНК (оцРНК), который реплицируется через промежуточное соединение ДНК в процессе обратной транскрипции .

Вирусы мышиного лейкоза представляют собой ретровирусы группы / типа VI, принадлежащие к роду гаммаретровирусов семейства Retroviridae . Вирусные частицы реплицирующихся MLV имеют морфологию C-типа, определенную с помощью электронной микроскопии .

MLV включают как экзогенные, так и эндогенные вирусы. Экзогенные формы передаются от одного хозяина к другому в виде новых инфекций . Молони , Рошер , Абельсон и Друг ГРЩ, названный в честь их открывателей, используются в исследованиях рака.

Как и ретровирусы типа C , реплицирующиеся вирусы лейкемии мышей продуцируют вирион, содержащий сферический нуклеокапсид (вирусный геном в комплексе с вирусными белками), окруженный липидным бислоем, происходящим из мембраны клетки-хозяина . Липидный бислой содержит интегрированные белки хозяина и вирусные белки, усеянные молекулами углеводов . Вирусная частица имеет диаметр примерно 90 нанометров (нм). Вирусные гликопротеины экспрессируются на мембране в виде тримеров предшественника Env, который расщепляется на SU и TM фурином или фурин-подобными пропротеинконвертазами хозяина. Это расщепление необходимо для включения Env в вирусные частицы. [5]

Геном включает консервативный структурный элемент РНК, называемый сигналом инкапсидации ядра, который направляет упаковку РНК в вирион; [7] третичная структура этого элемента была решена с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса . [8] [9]

Как и другие ретровирусы, MLV реплицируют свои геномы с относительно низкой точностью. Таким образом, дивергентные вирусные последовательности могут быть обнаружены в одном организме-хозяине. [11] Считается, что обратные транскриптазы MLV имеют немного более высокую точность, чем ОТ ВИЧ-1. [12]

Важным открытием было обнаружение сходства продукта экспрессии онкогена с нормальным белковым фактором роста кровяных пластинок. Это позволило предположить, что злокачественная трансформация клеток онкогеном может осуществляться путём избыточного производства продукта, в норме стимулирующего рост. Если, как указывает И.Ф. Сейц (1984), такая закономерность будет установлена, то причину злокачественной трансформации нужно будет искать не в качественных, а в количественных изменениях механизмов, регулирующих рост на нормальной физиологической основе.

Прямая этиологическая роль вирусов в возникновении злокачественных опухолей человека доказана пока лишь в единичных случаях (это Т-клеточный лейкоз взрослых и, вероятно, африканская лимфома Беркитта). В свое время выдвигались концепции о едином механизме канцерогенеза, осуществляемом за счет гипотетических провирусов или протовирусов. В настоящее время вирусный канцерогенез рассматривается лишь как частный случай канцерогенеза, а общим звеном в возникновении опухолей любой этиологии считается активация, превращение собственных клеточных генов (протоонкогенов) в онкогены.

Если хромосомные мутации возникают в половых клетках, то они затем обнаруживаются и во всех соматических клетках нормальных тканей, и в опухолевых клетках. При злокачественных новообразованиях, не связанных с мутациями половых клеток, нормальные ткани сохраняют нормальный кариотип, а хромосомы опухолевых клеток могут быть изменены, причем эти изменения могут быть специфическими только для данной опухоли. Впервые специфические изменения кариотипа в опухолях были обнаружены в I960 г. в клетках хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) так называемой филадельфийской (Ph´) хромосомы, возникновение которой обусловлено транслокацией длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9. Это нарушение отмечают у 70-90 % больных, у остальных Ph´-хромосомы не обнаруживают, причём клиническое течение болезни у них также несколько отлично, равно как и реакция на терапевтическое вмешательство. Рh´-хромосома, как и многие другие хромосомные маркёры, не связанные с мутацией в половых клетках, является приобретённым, а не наследуемым признаком.

Большая работа по идентификации канцерогенов человека проводится IARC, созывающего для этого комиссии экспертов из разных стран, которые обсуждают результаты опубликованных эпидемиологических исследований.

Читайте также: