Вирус ньюкасла против рака отзывы онкобольных

Обновлено: 19.04.2024

В мире интенсивно идет разработка лекарств от онкозаболеваний на основе вирусов. В нашей стране такие работы ведутся в Новосибирском университете, ГНЦ "Вектор", Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и Институте молекулярной биологии РАН. Нами получены рекомбинантные штаммы различных вирусов, показавшие перспективность их использования для уничтожения раковых клеток. Проблема сейчас в получении финансирования на доклинические исследования и клинические испытания.

Прогнозы писателей-фантастов редко сбываются буквально. Но с рассказом Игоря Росоховатского "Шутка госпожи природы" именно так и произошло. В нем бедняк излечился от рака, съев батат, зараженный вирусом батата, в то время как богач умирает, хотя его лечили самыми современными методами. Рассказ был опубликован в 1962 году. А в 2015 году Управление по контролю пищи и лекарств США (FDA) разрешило применение рекомбинантного герпесвируса для лечения рецидивирующей меланомы (рака кожи) и рекомбинантного ортопоксвируса для лечения опухолей печени.

Да, конечно, нынешние онколитические вирусы — не вирусы растений. Но мы видим начало сознательного использования вирусов против онкозаболеваний: к списку методов лечения рака официально добавился метод разрушения опухолей с помощью вирусов.

Сомнения и перестраховка

Метод нельзя назвать новым, потому что первая посвященная ему научная публикация появилась еще в 1904 году. В ней было описано использование так называемого "фиксированного" (ослабленного) штамма вируса бешенства для лечения онкобольных. Но широкого распространения метод не получил как из-за непредсказуемости результатов, так и весьма значительной реактогенности тогдашней вакцины против бешенства.

Тем не менее в течение всего ХХ века к этому методу неоднократно возвращались. В частности, начиная с 1950-х годов в разных странах применялись слабо- или вообще не патогенные штаммы вирусов лихорадки Западного Нила, желтой лихорадки, вируса бешенства, аденовирусы, вирус болезни Ньюкасла, энтеровирусы, парамиксовирусы и некоторые другие непатогенные или слабопатогенные вирусы. При этом порой онкобольные полностью выздоравливали, наблюдались и временные улучшения. Но опять же отсутствие предсказуемости результатов, научно обоснованных принципов действия вирусов на опухоли и предубеждение контролирующих органов привели почти к полному прекращению применения этого подхода.

Известные на сегодня семейства вирусов, убивающих раковые клетки

У нас работы в данном направлении были начаты в 1970-х годах профессором М.К. Ворошиловой в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов под Москвой. Она применяла для лечения онкозаболеваний вакцинные штаммы вируса полиомиелита и другие штаммы непатогенных энтеровирусов и в ряде случаев добилась серьезных успехов. Но предубеждения руководящих онкологов привели к запрету ее работ.

И в нашей стране, и в ряде других стран недоверие к потенциально полезным противораковым вирусам до недавнего времени превалировало из-за боязни их патогенных свойств. При этом врачи хорошо знают, что многие химиотерапевтические препараты для борьбы с онкозаболеваниями дают массу вредных побочных реакций. Но их применяют, и никакого предубеждения у врачей к ним нет. Между тем механизм действия большинства таких препаратов рассчитан на разницу в метаболизме раковых и нормальных клеток. Так что поражают эти препараты и раковые, и некоторые здоровые, но активно метаболизирующие, делящиеся клетки.

Существующие на сегодня подходы к лечению онкозаболеваний

1. Хирургическое удаление опухоли.

2. Радиотерапия — направленное разрушение опухоли специально введенными в клетки радиоактивными препаратами или направленным лучевым воздействием.

3. Химиотерапия — уничтожение опухолевых клеток специфичными к особенностям метаболизма опухолевых клеток химиопрепаратами.

4. Терапия с помощью высокоспецифичных к опухолевым антигенам или к определенным клеточным белкам моноклональных антител, которые отличают клетки с этими маркерами от нормальных клеток, метят их собой и привлекают к ним клетки иммунной системы, которые благодаря этим меткам разрушают раковые клетки.

5. Терапия с помощью антител, ингибирующих блокаторы иммунной системы (immune check-points). При этом выключаются "тормоза", не позволяющие иммунной системе бороться с опухолью, и начинает разворачиваться противоопухолевый иммунный ответ.

6. Иммунотерапия с помощью своих же Т-клеток, активированных особым образом.

7. Различные варианты лечения комбинациями упомянутых выше методов.

Первые официально испытанные вирусные онколитики

С 1990-х годов появилась теоретически намного более обоснованная концепция специальных онколитических вирусов. Впервые был выяснен, как тогда считали, механизм противораковой специфичности делеционного варианта аденовируса пятого серотипа с названием ONYX-015.

Дело в том, что в клетках человека и практически всех млекопитающих есть белок р53, который при начале каких-либо необычных процессов в клетке (в том числе при появлении в ней вирусов) запускает процесс апоптоза (запрограммированной клеточной смерти), чтобы не дать вирусу или вообще всей этой вдруг ставшей необычной клетке размножиться. Однако во многих опухолевых клетках ген белка р53 поврежден, а сам белок становится дефектным по этой своей функции, и в таких клетках ничто не сдерживает размножение вируса.

Но у аденовируса, в свою очередь, есть белок Е1В-55К, который связывает р53 и не дает ему запускать апоптоз. Таким образом, если из генома вируса удалить часть гена Е1В, где закодирован белок 55К, то такой вирус будет размножаться только в опухолевых клетках, где р53 и так не работает, а в нормальных он этого делать не сможет, так как клетки будут уходить в апоптоз и саморазрушаться.

Начиная с 1950-х годов в разных странах применялись слабо- или вообще не патогенные штаммы вирусов лихорадки Западного Нила, желтой лихорадки, вируса бешенства, аденовирусы, вирус болезни Ньюкасла, энтеровирусы, парамиксовирусы и некоторые другие непатогенные или слабопатогенные вирусы

Однако, как выяснилось позднее — в 2004 году, удаление части или целого гена E1B приводит к тому, что белок E1B-55K не выполняет еще ряд функций для размножения аденовируса. В опухолевых же клетках в его отсутствие эту функцию берет на себя не установленный до сих пор фактор. Также выяснилось, что есть много и других дефектов в клетках, которые приводят к их перерождению в раковые, и тогда такие аденовирусы не работают как лечебные препараты.

В конце 1990-х эта тематика по ряду причин пошла на спад. Тем не менее аналог ONYX-015, названный Н101 (онкорин), был официально разрешен для лечения больных с опухолями головы и шеи в Китае. Другой полученный в Китае рекомбинантный аденовирус, также с делецией гена Е1В, но с дополнительной вставкой человеческого гена р53 сейчас там также применяется для лечения онкобольных под названием гендицин.

С 1998 по 2003 год в ГНЦ вирусологии и биотехнологии "Вектор" силами лаборатории автора этой статьи был получен вариант аденовируса пятого серотипа с полностью удаленным геном Е1В и частично геном Е1А. Препарат на его основе был назван канцеролизином, было показано, что он обладает сходными с американским штаммом ONYX-015 и китайским онкорином онколитическими свойствами.

Данный штамм был проведен через полный цикл доклинических испытаний под руководством профессора ГНЦ ВБ "Вектор" А.Н. Сергеева. На основе их результатов канцеролизин был допущен к клиническим испытаниям первой фазы, которые в 2007 году прошли в РОНЦ им. Н.Н. Блохина с участием восьми пациентов-добровольцев. Испытания показали хорошую переносимость пациентами канцеролизина, а в двух случаях наблюдался и лечебный эффект, несмотря на то что у всех больных добровольцев была четвертая стадия развития болезни. К сожалению, финансирования на последующие испытания выделено в те годы так и не было, а позднее это потеряло актуальность из-за публикаций по разработкам вирусных онколитиков следующих поколений.

Онколитические препараты на основе вирусов, которые разрабатываются и уже применяются

Канада: рекомбинантные аденовирусы и вирусы осповакцины.

Китай: препараты на основе рекомбинантных аденовирусов онкорин и гендицин.

Россия: рекомбинантные поксвирусы и аденовирусы, парамиксовирусы, энтеровирусы.

США: вирусы болезни Ньюкасла, природный и рекомбинантный вирус миксомы кроликов, рекомбинантный аттенуированный герпесвирус, рекомбинантные аттенуированные поксвирусы и аденовирусы, реовирус, вакцинный штамм вируса кори, рекомбинантный вирус везикулярного стоматита, вакцинные штаммы вирусов гриппа.

Финляндия: рекомбинантные аденовирусы.

Япония: рекомбинантные герпесвирусы.

Препараты нового поколения

В 2010 году Новосибирский государственный университет получил мегагрант на исследования под руководством известного российского молекулярного биолога П.М. Чумакова, одним из ведущих исполнителей которого стал и автор настоящей статьи. В НГУ фактически с нуля была создана хорошо оборудованная научно-исследовательская лаборатория в комплексе с практикумом по микробиологии, подготовлен и опубликован ряд обзорных статей по онколитическим вирусам, и еще в 2012 году были получены и охарактеризованы первые кандидатные онколитические штаммы.

К настоящему времени уже вне рамок мегагранта усилиями неформального коллектива из сотрудников НГУ, ГНЦ ВБ "Вектор" и ИХБФМ СО РАН получен ряд рекомбинантных штаммов вируса осповакцины с высокими онколитическими характеристиками, которые на моделях in vivo показали хорошую перспективность. Кроме того, были охарактеризованы и паспортизованы онколитические штаммы парамиксовируса Сендай и сконструированы бактериальные плазмиды с полноразмерным геномом аденовируса 6 серотипа, крайне перспективные для получения новых рекомбинантных онколитических штаммов со встройками усиливающих онколизис генов.

Таким образом, имеются все основания для проведения дальнейших работ и особенно — для полноразмерных доклинических исследований, а впоследствии и клинических испытаний этих и подобных им перспективных онколитических вирусных штаммов. Сейчас наступило время преодолеть предубеждения и дать зеленый свет для финансирования разработок этих крайне перспективных препаратов, разработанных в России.

Работы в этом направлении продолжаются не только в НГУ, профессор П.М. Чумаков развивает эти исследования на энтеровирусах и парамиксовирусах в своей лаборатории в Институте молекулярной биологии РАН имени В.А. Энгельгардта в Москве. Заинтересовались ими и в ряде клиник России.

Могут ли вирусы быть полезными

Данное направление работ за рубежом в последние десять лет получило очень мощное развитие. В октябре 2015 года в США произошел кардинальный сдвиг в отношении этого направления разработок: как уже было сказано, FDA разрешило широкие клинические испытания третьей фазы генно-инженерного штамма герпесвируса с названием имлиджик (Imlygic) для лечения больных с рецидивирующей меланомой.

В том же 2015 году аналогичное разрешение на проведение третьей фазы клинических испытаний было получено для препарата на основе рекомбинантного штамма вируса осповакцины пекса-век (Pexa-Vec), или JX-594, в отношении лечения гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени). Данный препарат сконструирован на основе исходного штамма вируса осповакцины Wyeth, у которого для уменьшения реактогенности удален ген тимидинкиназы и встроен ген ГМ-КСФ человека. Его сейчас интенсивно исследуют на добровольцах. Результаты нескольких независимых клинических испытаний первой и второй фазы уже известны, они положительны, и поэтому клинические испытания третьей фазы для этого препарата проходят уже в нескольких десятках стран в 86 больницах, что говорит о его большой перспективности.

На последнем, 17-м Международном конгрессе по вирусологии в Сингапуре онколитическим вирусам была посвящена пленарная лекция профессора Гранта Макфаддена из США и две секции: "Вирусы как троянские кони" и "Вирусы и рак". Так что интерес к этому направлению возрос колоссально, и финансируется оно, как никогда ранее, в Канаде, США, Японии, Финляндии и других странах.

В этой связи возникает вопрос: а не может ли быть такого, что роль по крайней мере некоторых из вирусов для человеческого организма как раз и состоит в защите от раковых клеток, и лишь иногда они вызывают заболевания, выходя из-под контроля?

Такое предположение заслуживает внимания. Человечество уже очень много полезного создало из весьма вредоносных, на первый взгляд, веществ и микробов. А вирусы как лекарства очень интересны, поскольку являются высокоспецифичными микромашинами. Некоторые из них люди уже приспособили для своих нужд и применяют в качестве живых вакцин, лечебных препаратов (например, бактериофаги — вирусы бактерий вместо антибиотиков) и для избирательной борьбы с вредными насекомыми.

Сергей В. Нетесов, член-корреспондент РАН, Новосибирский государственный университет

С середины 80-х годов 20 века в лаборатории предклинических испытаний, наряду с работами прикладного характера, определилось самостоятельное научное направление по разработке проблемы химиопрофилактики опухолей (В.Г. Беспалов, В.А. Александров), основываясь на современных принципах, которые практически не изменились до сих пор. Разработка средств для химиопрофилактики рака является сложным и длительным процессом, который должен проходить следующие этапы: доклиническое изучение антиканцерогенной активности на моделях опухолей различных органов и оценка возможных токсических свойств, предварительное клиническое изучение эффективности и безопасности у относительно небольшого числа пациентов из групп повышенного риска злокачественных опухолей, итоговое клиническое изучение на больших контингентах пациентов с оценкой онкологической заболеваемости и смертности. Перспективными для химиопрофилактики рака являются вещества, обладающие выраженным антиканцерогенным действием на широком спектре экспериментальных моделей опухолей, не имеющие токсических свойств, показавшие эффективность и безопасность в клинических исследованиях.

Цель химиопрофилактики – поиск эффективных средств (природных и синтетических), способных тормозить или препятствовать возникновению и развитию опухолей и внедрение наиболее активных препаратов в клиническую практику.

Средства для профилактики рака должны отвечать следующим основным требованиям:

доказанная в клинических испытаниях эффективность;
возможность применения в течение длительного времени – многолетнего или даже постоянного в течение всей жизни;
отсутствие токсических эффектов и побочных действий или минимальная токсичность, чтобы риск возможных осложнений при использовании онкопрофилактического препарата был допустимым в сравнении со снижением риска возникновения рака;
желательны дополнительные благоприятные свойства, достигаемые в более короткие сроки;
лекарственные формы должны быть преимущественно для перорального применения, в некоторых случаях – местными для нанесения на кожу и слизистые оболочки.

Усилия в разработке этой проблемы были сосредоточены на поиске препаратов, способных ингибировать канцерогенез при их использовании, в основном, в период постинициации, т.е. в фазу промоции и прогрессии опухолей. Именно такой подход является наиболее перспективным для химиопрофилактики рака, поскольку показания к применению антипромоторных препаратов необычайно широки: среди популяции практически здоровых лиц, живущих в экологически неблагоприятных условиях; в группах с высоким риском развития рака; среди больных с преопухолевыми заболеваниями; у онкологических больных в период ремиссии после проведенного радикального лечения.

С первых шагов разработки проблемы химиопрофилактики рака решалась важная и трудоемкая задача по отработке моделей опухолей (как злокачественных, так и доброкачественных), вызываемых с достаточно высокой частотой в течение относительно непродолжительного времени (не более 1–1,5 лет), особенно тех локализаций, которые относятся к наиболее распространенным. В итоге в лаборатории были освоены, а также разработаны новые оригинальные экспериментальные модели всех основных опухолей, встречающихся у человека (табл. 1). Кроме того, в лаборатории была разработана модель опухолей молочной железы, эндокринной и репродуктивной систем и других органов, индуцированных гамма-облучением, у крыс; многоорганные модели канцерогенеза, вызываемого химическими канцерогенами.

Таблица 1. Экспериментальные модели предрака и рака, применяемые в лаборатории, для изучения антиканцерогенных средств

Локализация

Метод индукции

Гистологический тип

МНМ интраммамарно, МНМ или ДМБА в/в у крыс

Инициация МНМ в/в + промоция тестостероном в/б у крыс

Простатическая интраэпителиальная неоплазия, аденокарциномы

МХ интратрахеально у крыс, уретан в/б у мышей

АОМ п/к у крыс и мышей, МНМ интраректально у крыс

Очаги аберрантных крипт, аденокарциномы

МБНА или ЭЭНС п/о

Плоскоклеточные карциномы, папилломы

ДЭНА в/б у крыс и мышей

Пренеопластические очаги, гепатоцеллюлярные карциномы

ДМБА + ТПА или БП накожно

Плоскоклеточные карциномы, папилломы

Глиомы головного и спинного мозга, невриномы периферических нервов

АОМ – азоксиметан, БП – бензо(а)пирен, ДЭНА – N-диэтилнитрозоамин, ДМБА – 7,12-диметилбенз(а)антрацен, МБНА - N-метил-N-бензилнитрозамин, МНМ – N-метил-N-нитрозомочевина, МННГ – N-метил-N-нитро-N’-нитрозогуанидин, МХ – 3-метилхолантрен, ТПА – 12-О-тетрадеканоилфорбол 13-ацетат, ЭНМ – N-этил-N-нитрозомочевина, ЭЭНС – этиловый эфир N-нитрозосаркозина; в/б – внутрибрюшинно, в/в – внутривенно, п/к – подкожно, п/о – перорально

Основные результаты научно-исследовательской работы

Доклиническое и клиническое изучение антиканцерогенной активности синтетических и природных веществ

К настоящему времени на различных моделях опухолей изучено более 80 веществ, и из них более 50 проявило антиканцерогенную активность, основные из которых представлены в табл. 2. В результате проведенной работы впервые выявлен ряд новых антиканцерогенных веществ, у известных ингибиторов установлена способность тормозить развитие опухолей ранее неизвестных локализаций.

Таблица 2. Ингибиторы канцерогенеза, изученные в лаборатории

Класс соединений

Препараты и вещества

Ретинол, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, тиамин, рибофлавин, витаминно-минеральные комплексы

Бета-каротин обычный и липосомальный

Селенит натрия, молибдат натрия, цинка сульфат

Нестероидные противовоспалительные средства

Диазепам, дифенин, карбонат лития

Тималин, тимоген, эпиталамин, кортексин

Органические кислоты и их соли

Фумаровая кислота, глюкарат кальция, глюкуронат калия

Биотехнологические растительные препараты

Экстракты лекарственных растений

Betula pendula, Eleutherococcus senticosus, Filipendula ulmaria, Glycyrrhiza glabra, Plantago major, Rhaponticum cartamoides, Urtica dioica

Пищевые вещества и природные комплексы

Концентрат ламинарии, масло зародышей пшеницы, пренолы из хвои, провитаминный концентрат из хвои, оксигумат торфяной, отруби пшеницы, рыбий жир, хвойный комплекс, экстракт фукусный

На основании полученных результатов по всем испытанным веществам на разных моделях были сделаны важные общие выводы:

Длительное применение онкопрофилактических средств в постиниционный период не позволяет добиться полного 100%-ного торможения канцерогенеза, хотя снижение частоты и/или множественности может достигать 60%, но чаще около 30% (при статистической достоверности).
Способность к ингибированию канцерогенеза даже известных онкопрофилактических средств (ретинол, ?-токоферол, 13-цис-ретиноевая кислота, ?-дифторметилорнитин и др.) не всегда подтверждалась, поэтому для гарантированного выявления активности у новых веществ необходимо проводить тестирование на нескольких моделях (не менее трех).
Проявление онкопрофилактических свойств не является уникальным для какой-то определенной группы препаратов; отчетливая активность может быть выявлена у довольно широкого ряда синтетических и природных веществ с различным механизмом действия.
В целом, комплексные природные вещества не уступают синтетическим соединениям по антиканцерогенной эффективности. В то же время, преимуществом природных веществ является их потенциально более низкая токсичность.
У ряда веществ антиканцерогенная активность сочетается с другими позитивными фармакологическими эффектами: антиатеросклеротическим, адаптогенным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным и др.
У комбинаций антиканцерогенных агентов выраженность и спектр антиканцерогенного действия может быть выше, а токсические эффекты менее выражены по сравнению с отдельными компонентами.

В результате экспериментов были отобраны и предложены для дальнейшего клинического изучения наиболее эффективные и безопасные антиканцерогенные вещества. Разработан алгоритм клинических исследований химиопрофилактических препаратов у пациентов из групп повышенного риска рака молочной железы, желудка, легких, толстой кишки с использованием клинических, эндоскопических, гормональных, биохимических, иммунологических, эхографических, рентгенологических, гистологических, цитологических, цитоморфометрических исследований и оценкой влияния на промежуточные биомаркеры повышенного онкологического риска. В проведенных клинических испытаниях выявлены химиопрофилактические средства, оказывающие выраженное лечебное действие на патологические сдвиги у пациентов из групп повышенного онкологического риска. Кламин (БАД на основе концентрата ламинарии) ослаблял симптомы диспепсии и эндоскопические признаки гастрита, увеличивал уровень пепсиногена-пепсина в желудочном соке, вызывал регрессию кишечной метаплазии и дисплазии у больных атрофическим гастритом; улучшал клинико-рентгенологическую картину, вызывал регрессию дисплазии и метаплазии эпителия бронхов у больных хроническим бронхитом курильщика; вызывал регрессию предраковых очагов у больных красным плоским лишаем ротовой полости; нормализовал стул, подавлял повышенную пролиферацию эпителия слизистой оболочки и вызывал частичную регрессия полипов у пациентов с аденоматозными полипами толстой кишки. Лесмин (БАД на основе хвойного комплекса) ослаблял симптомы диспепсии и эндоскопические признаки гастрита, подавлял инфекцию Helicobacter pylori, увеличивал уровень пепсиногена-пепсина в желудочном соке, вызывал регрессию лимфоплазмоцитарной инфильтрации и кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка у больных атрофическим гастритом. Результаты доклинического и клинического изучения пищевых веществ и разработанных в лаборатории на их основе БАД опубликованы в нескольких монографиях (в частности: Беспалов В.Г. Питание и профилактика онкологических заболеваний. – Великий Новгород, Полиграфическая компания "Позитив", 2015. – 242 с.).

На основе концентрата ламинарии в качестве фармацевтической субстанции был создан и внедрен в клиническую практику лекарственный препарат мамоклам, который применяется для лечения фиброзно-кистозной болезни молочных желез. В проведенных клинических испытаниях установлено, что мамоклам значительно уменьшает проявления масталгии, предменструального напряжения молочных желез и альгоменореи, ослабляет пальпаторные признаки фиброзно-кистозной болезни, нормализует менструальный цикл, баланс тиреоидных и половых гормонов; по данным маммографии и эхографии вызывает регрессию фиброаденоматозных уплотнений и кист в ткани молочных желез, приводит к уменьшению диаметра расширенных млечных протоков, снижает маммографическую плотность. Результаты клинического изучения мамоклама обобщены в монографии: Беспалов В.Г. Мастопатия и лекарственный препарат мамоклам. Методическое пособие для врачей. – СПб.: Издательство "Игра света", 2008. – 68 с.

Доклиническое и клиническое изучение противоопухолевой активности фармакологических веществ и препаратов

В последние годы нами были пересмотрены результаты изучения ранее синтезированных противоопухолевых препаратов, чтобы выявить наиболее перспективные для внедрения в клиническую практику после более углубленного и широкого экспериментального исследования. Наибольший интерес привлекли два препарата: диоксадэт и хлонизол.

Диоксадэт относится к группе алкилирующих соединений – этилениминов. В лаборатории были разработаны новая схема синтеза фармацевтической субстанции и новая лекарственная лиофилизированная форма препарата, которые обеспечивают большую безопасность в производстве; разработан новый проект ФСП на лекарственную форму; проведены доклинические исследования по оценке противоопухолевой активности диоксадэта на стандартных моделях трансплантированных опухолей в сравнении с цитостатиками, применяемыми в клинической практике.

В доклинических исследованиях была установлена выраженная противоопухолевая активность диоксадэта на широком спектре перевиваемых опухолей у лабораторных животных. Данные сравнительного изучения диоксадэта свидетельствуют о его более высокой противоопухолевой активности, чем у наиболее близкого к нему по структуре тиофосфамида. В эксперименте на крысах с перевиваемой асцитной опухолью яичника противоопухолевое действие диоксадэта при внутрибрюшинном введении сравнимо с действием цисплатина, являющегося стандартом в клинической интраперитонеальной химиотерапии рака яичника. С учетом того, что диоксадэт, в отличие от препаратов платины, обладает значительно более низкой токсичностью, не вызывает осложнений в виде спаечного процесса, перспективным является применение диоксадэта для интраперитонеальной химиотерапии рака яичника. В экспериментах с асцитной опухолью Эрлиха у мышей выявлен выраженный синергизм противоопухолевого действия диоксадэта в комбинации с гемцитабином при отсутствии повышения токсичности.

Клинические испытания диоксадэта по II фазе были проведены в 15 онкологических учреждениях у 229 больных распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций. Несмотря на то, что все больные были с далеко зашедшими формами злокачественных новообразований, практически при всех локализациях был доказан объективный противоопухолевый эффект диоксадэта. Особенно сильным противоопухолевый эффект диоксадэта оказался в лечении распространенных форм рака яичников и молочной железы, в том числе у больных с асцитом и ранее леченных другими алкилирующими агентами. Были проведены клинические испытания диоксадэта в качестве противоопухолевого средства для химиоэмболизации при операбельных и распространенных формах рака почки. Химиоэмболизация с диоксадэтом повышала 2- и 3-летнюю выживаемость больных неоперабельным раком почки. Были проведены клинические испытания диоксадэта в качестве противоопухолевого средства для химиоэмболизации печеночной артерии у больных с первичным раком печени и метастазами в печень колоректального рака. Была доказана эффективность химиоэмболизации с диоксадэтом в виде получения объективного противоопухолевого ответа и увеличения выживаемости больных.

Диосадэт обладает выраженным так называемым контактным противопухолевым действием. В настоящее время в лаборатории развивается направление использования диоксадэта в различных режимах интраперитонеальной химиотерапии канцероматоза брюшной полости. Доклинические исследования показали, что диоксадэт при интраперитонеальной химиотерапии превосходит по эффективности и безопасности другие применяемые с этой целью цитостатики: циспалатин, паклитаксел, митомицин С, мелфалан.

Создана экспериментальная установка для химиоперфузионного лечения канцероматоза брюшной полости на моделях у крупных и мелких лабораторных животных.

Результаты доклинического и клинического изучения химиоперфузионного лечения злокачественных опухолей обобщены в монографии: Беляева О. А., Беспалов В. Г., Сенчик К. Ю., Киреева Г. С., СтуковА. Н., Гафтон Г. И., Карачун А. М., Гусейнов К. Д. Беляев А. М. Химиоперфузионное лечение канцероматоза брюшной полости. – СПб., 2016. – 146 с.

Проведено сравнительное статистическое исследование результатов восьми независимых экспериментов по изучению эффективности интраперитонеальной химиотерапии. Изучены режимы инъекционной внутрибрюшинной (в/б) химиотерапии (ИВХ), нормо– и гипертермической химиоперфузии (НИПХ и ГИПХ) препаратом диоксадэт на модели перевиваемого асцитного рака яичника (РЯ) у 288 крыс самок Вистар. Перевивка РЯ осуществляли в/б в количестве 1?107 опухолевых клеток, интраперитонеальную химиотерапию проводили однократно через 48 часов после трансплантации опухоли. Диоксадэт вводили в максимально переносимых дозах в/б: при ИВХ с помощью шприца в дозе 1,5 мг/кг массы тела; при НИПХ и ГИПХ раствор с цитостатиком прокачивали через брюшную полость специальным насосом соответственно в дозе 30 мг/кг при температуре 36,5–37,5°С и 15 мг/кг при температуре 40,5–41,5°С. В контрольных группах крысам в/б аналогичными путями вводили физиологический раствор. Противоопухолевые эффекты лечения оценивали по увеличению средней продолжительности жизни крыс. Для статистического анализа использован принцип гармонизации статистических доказательств и предсказаний. В контрольной группе с инъекционным в/б введением физиологического раствора средняя продолжительность жизни составила 15 дней, 95% доверительный интервал (ДИ) от 12 до 19. По сравнению с данным контролем воздействие ИВХ, НИПХ и ГИПХ увеличивало среднюю продолжительность жизни соответственно на 85, 97 и 202% (p

Полученные нами данные и анализ литературы позволяют предположить, что результаты лечения канцероматоза брюшной полости у больных при раке яичника и других локализаций можно значительно улучшить путем использования интраперитонеальной химиотерапии. На наш взгляд, наиболее оптимальным будет комплексный подход к лечению таких пациенток. Этап циторедуктивного оперативного вмешательства целесообразно дополнить ГИПХ, а затем вместо адъювантной системной химиотерапии проводить курсы адъювантной интраперитонеальной химиотерапии. Препарат диоксадэт по своей эффективности и безопасности при различных режимах интраперитонеальной химиотерапии имеет преимущества по сравнению с наиболее часто используемым сегодня для этой цели цисплатином, что говорит о перспективности внедрения диоксадэта в клиническую практику в качестве основного препарата для ГИПХ и интраперитонеальной химиотерапии через катетер у больных диссеминированным раком яичника.

Хлонизол относится к классу нитрозоалкилмочевин. В экспериментах на животных с перевиваемыми опухолями было установлено, что хлонизол обладает высокой противоопухолевой активностью, значительно превосходя как по спектру, так и по выраженности противопухолевого действия свой ближайший структурный аналог ССNU (ломустин, белустин), а также другие широко применяемые в клинической практике препараты (аранозу, доксорубицин, циклофосфан). Противоопухолевый эффект хлонизола показан на 12 перевиваемых опухолях. Отличительным свойством хлонизола является хорошая проницаемость через гематоэнцефалический барьер и выраженный эффект при лечении экспериментальных опухолей головного мозга. Поэтому дальнейшее его изучение должно быть направлено на применение у больных с опухолями головного мозга и метастазами в головной мозг. Хлонизол также перспективен для лечения злокачественных лимфом, диссеминированной меланомы, мелкоклеточного рака легкого.

Миф 1: химиотерапия малоэффективна

Есть нейробластома у детей или хорионкарцинома матки. Их можно полностью излечить именно с помощью химиотерапии. Излечение означает, что у человека нет рецидивов в течении 5 лет.

Есть опухоли, высокочувствительные к химиотерапии – саркома Юинга, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря. С помощью химиотерапии они поддаются контролю — возможно излечение, как минимум, можно добиться длительной ремиссии.

Есть промежуточная группа – рак желудка, рак почки, остеогенная саркома, при которых уменьшение опухоли от химиотерапии происходит в 75-50% случаев.

А есть рак печени, поджелудочной железы. Эти опухоли малочувительны к лекарственной терапии, но к ним сейчас применяют другие методы лечения – оперируют или облучают. И еще есть рак крови – понятие, которым пациенты называют острые лейкозы и лимфомы. Они вообще развиваются по другим законам.

В интернете рассказывается, что это доказали некие доктор медицинских наук Алан Левин и профессор Шарль Матье. Якобы на самом деле большинство пациентов, получающих химиотерапию, умирает именно от химии, а не от рака.

Я не нашла подтверждающей информации, что врачи с такими именами (они есть, но они не онкологи) высказали такое мнение.

Химиотерапия – это лечение. И, как у всякого лечения, у нее бывают побочные эффекты. Они бывают от любых лекарств, они бывают после хирургических операций. Сама химиотерапия тоже бывает разной в зависимости от цели. Предоперационную химиотерапию применяют до хирургической операции, чтобы максимально уменьшить размер опухоли и сделать хирургическое вмешательство максимально щадящим.

Главный механизм действия химиопрепаратов – воздействие на механизм деления клетки. Клетки раковых опухолей очень быстро делятся, поэтому, воздействуя на деление клеток, мы останавливаем рост опухоли.

Но, помимо опухоли, в организме много других быстро делящихся клеток. Они есть во всех системах, которые активно обновляются, — в крови, в слизистых. Те химиопрепараты, которые воздействуют не выборочно, действуют и на эти клетки.

Перед каждым новым сеансом химиотерапии состояние пациента контролируют, смотрят, что было с ним в этот промежуток – делают клинический и биохимический анализ крови. Пока человек не восстановился, новый цикл лечения не начинается.

В перерывах между курсами химиотерапии пациента ведет онколог из районного онкодиспансера или поликлиники.

Перед самым первым циклом химиотерапии пациенту должны объяснить все возможные осложнения, рассказать про каждый препарат и его воздействие; и пациент может проконсультироваться со своим онкологом. Взвешивание рисков – отправная точка химиотерапии. Врач и пациент выбирают между повреждением, которое может принести химиотерапия, и преимуществом, которое может за ней последовать, — а именно – продление жизни порой на десятки лет.

Это – ключевой момент в принятии решения о необходимости применения химиопрепаратов: если мы понимаем, что при назначении того или иного лекарства процент успеха будет ниже, чем побочные эффекты, применять его просто нет смысла.

Опухоль в разных своих фрагментах и клетки метастазов – это очень неоднородное образование, там все клетки разные, они быстро делятся и быстро мутируют. Но в любом случае химиотерапия воздействует на все метастазы, где бы они ни были. Исключение – метастазы в головном мозге, куда проникают не все препараты. В этих случаях назначают особое лечение, либо особое введение препаратов – в спинномозговой канал. Бывают даже такие опухоли, у которых нельзя найти первичный очаг, — то есть, все, что мы видим в организме – это метастазы. Но лечение все равно назначают, и оно, во многих случаях, успешно проводится.

Миф 5: химиотерапия – метод, поддерживаемый фарминдустрией

Якобы давно есть препараты эффективнее, безвреднее и дешевле, но о них не говорят, боятся обвалить фармрынок.

Этот миф существует и по поводу других заболеваний, особенно это касается ВИЧ.

В любом случае препараты для лечения онкологических заболеваний пациенты в России получают бесплатно.

Новые лекарства при раке

В последнее время в дополнение к цитостатикам – препаратам химиотерапии, которые действовали на весь организм целиком, появились новые препараты. Это – новое поколение препаратов химиотерапии – таргетные препараты и лекарства, основанные на принципиально ином принципе действия – иммунопрепараты.

Таргетный препарат – это лекарство, воздействующее не на весь организм, а адресно на клетки опухоли. При этом важно – молекулы конкретного таргетного препарата могут присоединиться к рецепторам клетки только определенного вида опухоли. Конкретный подтип опухоли определяется генетическим анализом во время молекулярно-генетического исследования.

Иммунопрепараты воздействуют на иммунную систему организма и иммунные механизмы опухоли в её ядре. В результате в организме активизируется собственный иммунитет, который начинает бороться с раковыми клетками.

Однако чтобы получить иммунопрепарат и таргетный препарат, у пациента должна быть опухоль с определенными характеристиками, эти препараты действуют не на все опухоли, а на их определенные мутации. Патолог и молекулярный генетик должен подробно прописать паспорт опухоли, и записать в назначении, что пациенту необходим именно этот препарат.

Сравнительно новый метод — гормонотерапия, но здесь круг показаний еще уже – опухоль должна быть гормоночувствительная. Считается, что на гормонотерапию лучше всего реагируют опухоли молочной железы и предстательной железы, хотя и здесь гормоны можно использовать только при определенных показаниях.

Можно ли обойтись без химиотерапии

Катерина Коробейникова. Фото: Ольга Молостова

В случае, если опухоль чувствительна и реагирует на иммунотерапию или гормонотерапию, лечить онкобольного без химиотерапии можно .

Без химиотерапии, одними гормонами иногда лечат, например, рак молочной железы. Хотя понятно, что гормоны тоже небезобидны, от них бывают свои осложнения.

Например, пациентка с раком молочной железы долгое время принимает гормоны, и опухоль не растет. Внезапно она чувствует слабость, появляются метастазы в печени. В этом случае мы проводим несколько циклов химиотерапии, возвращаем организм в состояние, когда опухоль вновь начинает реагировать на гормоны, и тогда пациентка возвращается к прежней схеме лечения.

На вопросы о профилактике, диагностике и лечении рака желудка и пищевода отвечает руководитель онкологического центра комбинированных методов лечения клиники высоких медицинских технологий им. Н. И. Пирогова СПбГУ Андрей Павленко.

Рак желудка и рак пищевода — заболевания, идущие в связке?

Нет, это не так. Рак желудка и рак пищевода — заболевания, которые входят в разные группы риска и провоцируются разными факторами.

Что может спровоцировать рак желудка и рак пищевода?

Рак пищевода могут спровоцировать: многолетнее курение, любовь к горячим напиткам, частое (несколько раз в неделю) употребление крепких спиртных напитков. Почему? Они травмируют слизистую оболочку пищевода, провоцируют предраковые состояния. От курения никотин и смолы растворяются в слюне, крепкий алкоголь раздражает и вызывает воспалительные процессы.

Не так давно типичным эндемическим районом была Средняя Азия с ее любовью к горячему чаю. Его пили не остужая, и это приводило к заболеваниям среднегрудного отдела пищевода. Так что стоит пить и есть горячее, предварительно остудив во рту, либо охладив заранее до приемлемой температуры.

Рак желудка может быть вызван возбудителем helicobacter pylori. Он может довести слизистые оболочки до воспаления, которые потом трансформируются в метаплазии (изменения эпителия). Также в группу риска входят люди, употребляющие необработанные мясо и рыбу. Стоит помнить, что жареное и жирное скорее увеличит вероятность колоректального рака, нежели рака желудка.

Правда ли, что рак желудка и рак пищевода — болезни пожилых людей?

По большей части — да. Если говорить о пищеводе, 99% больных — люди старше пятидесяти, многолетние курильщики, употребляющие много крепкого алкоголя. Если каждый день употреблять крепкий алкоголь, слизистая оболочка не будет успевать восстанавливаться. А со временем репаративные процессы замедляются. Но если ваши близкие не пьют, но при этом много и давно курят, то это тоже повод провериться.

Порядка 15-20% заболевших раком желудка — пациенты до 50 лет. Есть совсем ранние формы — у тридцатилетних. Достаточно часто молодой возраст сочетается с агрессивными формами рака. Как правило, выживаемость у таких больных достаточно низкая. Это преимущественно недифференцированные формы рака — перстневидноклеточные, диффузные и так далее.

На какой стадии чаще всего обнаруживают эти виды рака?

Если опухоль агрессивна, то на любой стадии может произойти ее генерализация. В таких случаях прогноз практически всегда неблагоприятен. Если говорить о нашей диагностике, она, как правило, запаздывает.

Большинство больных приходит к нам на третьей стадии заболевания (когда лимфоузлы уже поражены опухолевыми клетками). Это касается как рака пищевода, так и рака желудка. Это происходит потому, что в России нет государственных программ скрининга, которые позволяли бы выявлять ранние формы рака среди большого количества обследуемых. У нас же, пока не начнутся боли, никто не идет к врачам.

Если у человека возникают симптомы: боль, стеноз выходного отдела желудка, дисфагия, кровотечение из опухоли, это означает, что болезнь уже запущена и опухоль большая. Рак пищевода проявляет себя тогда, когда опухоль перекрывает просвет и человек не в состоянии проглатывать пищу. С вероятностью 95% можно говорить о том, что болезнь запущена и третья стадия как минимум. Однако бывает и вторая стадия — когда опухоль большая, но поражения лимфоузлов нет, но это происходит довольно редко. 60% больных приходят к нам уже на третьей стадии. Ранние формы рака можно выявить в тот момент, когда человека ничего не беспокоит.

Когда нужно делать ФГДС?

При любых проявлениях желудочного дискомфорта или боли. Это относится абсолютно к любому возрасту, ждать сорока лет не нужно.

Как сделать ФГДС?

Вы приходите с определенной жалобой к терапевту и пожеланием выполнить ФГДС. Грамотный доктор не будет настаивать на том, чтобы была проведена просто тест-терапия, без визуального и морфологического подтверждения.

Как понять, что дискомфорт — желудочный?

Желудочный дискомфорт четко связан с приемом пищи. Это тяжесть в желудке, тощаковые боли. Если на ФГДС ничего не находится, значит проблема не с желудком, и следует сделать УЗИ.

Что делать, если мне отказывают или не сообщают о проведении биопсии?

Настаивать. Нужно понимать, что людей, которые делают эндоскопию профессионально, меньше, чем необходимо. Понять это, пока вы не придете в клинику, невозможно.

Биопсия при ФГДС — это больно?

Нет, слизистая оболочка желудка не имеет болевых рецепторов.

Если у меня гастрит, я вхожу в группу риска?

Нужны ли особые условия для ФГДС?

Правильная ФГДС делается за 20 минут в несколько этапов, обязательными являются хромогастроскопия, биопсия, инверсия и осмотр в специальном спектре (например NBI). Необходимо использование красителя метиленового синего для окрашивания стенок. Именно с этим красителем можно выявить ранние формы заболевания. Через инструментальный канал эндоскопа при каждой ФГДС обязательно вводят краситель (хромогастроскопия). Также при проведении процедуры эндоскопист должен сделать инверсию — развернуть эндоскоп в сторону кардии. Также есть различные варианты другого спектра, когда рассматриваются слизистые, строение сосудистого рисунка.

Можно ли сделать анестезию при ФГДС?

Да, сейчас часто делают ФГДС в дневных стационарах поликлиник с использованием наркоза — седации. Человек спит, но аппарата искусственной вентиляции легких не требуется.

Стадирование заболевания и выживаемость

Прежде чем дать человеку прогноз, нам необходимо его правильно отстадировать. Во-первых, мы определяем степень прорастания опухоли в стенку органа, во-вторых, выясняем, есть ли поражение лимфоузлов, в-третьих — наличие отдаленных метастазов.

Первая стадия при раке желудка: 85% вероятности прожить 5 лет и более. Надо понимать, что 15% заболевших начнут прогрессировать и с первой стадией. 100% выживаемости нельзя достичь, несмотря на раннюю стадию. Вторая стадия — показатель пятилетней выживаемости от 55 до 60%. Третья стадия — 35-40%. То есть, почти 70% больных погибают при третьей стадии, не перешагнув пятилетний рубеж. Большинство из этих 70% на третьей стадии умирают в первые два года болезни.

Рак пищевода протекает, как правило, агрессивнее рака желудка. Самый распространенный вид рака для пищевода — плоскоклеточный. Он и наиболее агрессивный.Так, 80% с первой стадией переживут пятилетний рубеж. Из тех, кому диагностировали заболевание на второй стадии, при существующих видах лечения выживает только половина. Менее 20% при третьей стадии рака пищевода смогут пережить пятилетний рубеж. Самое важное, что пока опухоль не перекроет просвет, каких-либо симптомов и затруднений не будет.

Могу ли я исключить себя из группы риска заболеть раком желудка и раком пищевода?

В целом, да. Основная профилактика очень проста: нужно не курить, не употреблять спиртное, особенно крепкие напитки, а также избегать очень горячих жидкостей. Однако даже если убрать все факторы, никто не даст гарантии, что этих двух заболеваний удастся избежать.

Я боюсь заболеть раком желудка/пищевода. Иногда у меня есть неприятные ощущения. Что мне делать?

Вариант первый (опухоль не найдена). Цепочка терапевт — эндоскопист (ФГДС) — гастроэнтеролог — лечение. Прийти к терапевту, описать свои опасения и жалобы, взять направление на ФГДС. На приеме у эндоскописта получаете рекомендацию вернуться за результатами гистологического исследования (от 10 дней до трех недель). Результаты необходимо показать гастроэнтерологу. Гастроэнтеролог проводит лечение в случае, если оно требуется.

Вариант второй (опухоль есть). Цепочка терапевт — эндоскопист (по направлению) — гистологическое исследование (две недели в среднем) — онкологическая поликлиника (стадирование рака) — КТ, УЗИ, колоноскопия (по направлению, около трех недель) — онкодиспансер (запись на две недели вперед).

От похода к терапевту до получения всех результатов, проводимых по ОМС, проходит в среднем около двух месяцев. Нужно понимать, что эти два месяца на течение опухоли не повлияют.

По новому приказу Минздрава мы не можем проводить этап диагностики дольше 30 дней. Это абсолютно утопическая цифра. Во-первых, большой поток людей. Во-вторых, нехватка грамотных специалистов — тех же морфологов, чтобы был поставлен диагноз. Так что ожидание результатов гистологического исследования длиной в две-три недели — это, увы, реальный срок.

Проблем много. Иногда люди приходят после всех тестов в онкодиспансер, его результаты пересматривают, но процентах в тридцати исследования на дисках оказываются неинформативными. Может быть недостаточно контраста, или его вообще нет. Почему это происходит — объяснить сложно. Нюансов много, и срыв может произойти на любом этапе. Иногда он бывает и счастливым — при повторном исследовании оказывается, что рака нет, но это бывает редко.

Основным методом лечения для рака желудка является хирургический. Это удаление больного органа, лимфодиссекция — удаление лимфоколлекторов вокруг желудка (области, которая потенциально обладает метастазами). Удаление лимфоузлов — диагностическая процедура, позволяющая дополнительно уточнить стадию заболевания. Для этого необходимо изучить не менее 22 лимфоузлов. Отсутствие метастазов в лимфоузлах — благоприятная ситуация, означает вторую стадию и увеличенные шансы для больного.

Есть ли варианты операции через небольшие разрезы?

Да, есть. Малоинвазивные вмешательства возможны при ранних формах рака. Когда опухоль находится в пределах слизистой оболочки желудка, можно даже оставить орган полностью, оперировав его эндоскопически (эндоскопическая диссекция в подслизистом слое). Удаляется пораженный участок слизистой при отступлением от края опухоли. Если операция проходит успешно и по данным морфологического исследования, опухоль действительно не проросла сквозь слизистую, то больному больше не требуется дополнительного лечения. Однако не каждый онкоцентр обладает возможностями таких высокотехнологичных операций. Они делаются за счет федеральной квоты по показаниям.

Когда делают химиотерапию?

Химиотерапия, как правило, используется на четвертой стадии либо на третьей стадии — для борьбы с отдаленными метастазами или уменьшения вероятности прогрессирования опухоли.

Куда проникают метастазы при раке желудка?

Метастазирование обычно происходит в печень, брюшину, параортальные лимфоузлы. При отдаленных метастазах оперировать желудок не следует. Прогноз для больного это не улучшит, а качество жизни ухудшит катастрофически.

Всегда ли удаляют желудок полностью?

Если опухоль расположена на границе желудка с двенадцатиперстной кишкой, если есть возможность отступить от края опухоли необходимое расстояние, то можно сохранить желудок частично. Однако объем лимфоаденэктомии остается прежним.

В каких случаях делается химиотерапия перед операцией?

Если есть массивное поражение лимфоузлов или опухоль вышла за стенки желудка, идти на операцию сразу нельзя. Больному должны предложить вариант дооперационной (неоадъювантной) химиотерапии. При этом нужно понимать, что иногда даже ранние формы рака могут быть диссеминированными — распространенными по брюшине. Чтобы это понять при осмотре брюшной полости, делается смыв с брюшины, оправляется цитологу на исследование. Если находятся свободные опухолевые клетки, то человек попадает в ту же группу, что и пациенты с отдаленными метастазами. Эта группа пациентов вместе с обладателями продвинутых форм рака желудка рассматриваются как кандидаты для неоадъювантной формы химиотерапии.

Мне удалят желудок. Как я буду жить?

Во время операции кишку сшивают с пищеводом. Человек продолжает есть естественным путем, однако диета назначается пожизненная с заместительной ферментной терапией. Нужно чаще есть, однако качество жизни будет нормальным.

Есть ли смысл лечиться?

Если не удалить больной желудок, вероятность того, что вы переживет пятилетний рубеж — 5-7%. Если его удалить, то даже на третьей стадии пережить пятилетний рубеж можно с вероятностью 50%. В нормальных специализированных центрах частота осложнений на превышает 12-15%, а летальность после таких операций не превышает 2-3%. Так что, если лечиться, шансов выжить спустя пять лет в 10 раз больше, чем если прийти, развести руками и не делать ничего.

Читайте также: