Вирус папилломы человека реферат по

Обновлено: 28.03.2024

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Вирус папилломы человека: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) — это группа чрезвычайно распространенных и генетически разнородных ДНК-содержащих вирусов, поражающих эпителий кожных покровов и слизистых оболочек. Вирус папилломы человека относится к семейству папилломавирусов. Было выявлено и описано более 190 типов ВПЧ. Каждый тип отличается более чем на 10% от ближайшего родственного штамма. Из их числа более 30 типов ВПЧ могут инфицировать эпителиальный слой урогенитального тракта. В зависимости от онкогенного потенциала выделяют вирусы высокого (типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) и низкого (типы 6, 11, 42, 43, 44) онкогенного риска.

На долю двух высокоонкогенных типов ВПЧ (16 и 18) приходится до 70% случаев рака шейки матки, 80% рака вульвы и влагалища, 92% анального рака, 95% рака ротовой полости, 89% рака ротоглотки, 63% рака полового члена.

При этом 16-й тип имеет самый высокий канцерогенный потенциал. Генотипы ВПЧ 6 и 11 вызывают практически все виды аногенитальных бородавок и большинство случаев рецидивирующего респираторного папилломатоза, который наблюдается в основном у детей младше 5 лет или у лиц 20-30 лет.

Причины появления ВПЧ

Заболевания, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ), относятся к болезням с латентным началом, хроническим персистирующим течением и проявляются доброкачественными и злокачественными новообразованиями в зоне входных ворот инфекции.

Источником возбудителя инфекции является больной человек или носитель. ВПЧ передается от человека к человеку при оральном, генитальном и анальном половых контактах, а также контактно-бытовым и вертикальным (от матери к ребенку) путями.

Вирус папилломы человека — единственный вирус, который не проникает в кровь, вследствие чего инфекционный процесс протекает без развития воспалительной реакции. В процессе инфицирования вирус папилломы человека поражает незрелые клетки, чаще базального слоя, которые затем становятся постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток. Инфицированию способствует наличие микротравм и воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек, приводящих к снижению местного иммунитета.

Вирус способен персистировать (хронически присутствовать) в месте проникновения как угодно долго. Инкубационный период заболевания может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. Среднее время между инфицированием ВПЧ и развитием аногенитальных бородавок составляет от 3 месяцев у женщин и до 11 месяцев у мужчин. Инфицирование человека может происходить как одним, так и несколькими типами ВПЧ.

Интервал между инфицированием ВПЧ и прогрессированием до инвазивного рака составляет, как правило, 10 лет или более.

Заражение.jpg

Папилломавирусная инфекция чаще регистрируется у лиц молодого возраста, имеющих большое число половых партнеров. По данным ВОЗ, 50-80% населения инфицировано ВПЧ, но лишь 5-10% инфицированных лиц имеют клинические проявления заболевания.

Классификация заболевания

Общепринятой классификации аногенитальных (венерических) бородавок не существует. Однако выделяют несколько их клинических разновидностей:

  • остроконечные кондиломы;
  • бородавки в виде папул;
  • поражения в виде пятен;
  • внутриэпителиальная неоплазия;
  • бовеноидный папулез и болезнь Боуэна;
  • гигантская кондилома Бушке-Левенштайна (карциномоподобная остроконечная кондилома).

Симптомы ВПЧ

  • наличие одиночных или множественных образований в виде папул, папиллом, пятен на кожных покровах и слизистых оболочках половых органов;
  • зуд и парестезии (расстройство чувствительности) в области поражения; болезненность во время половых контактов (диспареуния);
  • при локализации высыпаний в области уретры наблюдается зуд, жжение, болезненность при мочеиспускании (дизурия); при обширных поражениях в области уретры – затрудненное мочеиспускание;
  • болезненные трещины и кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек в местах поражения.

Бородавки в виде папул – папулезные высыпания без пальцеобразных выпячиваний, локализующиеся на кератинизированном эпителии половых органов.

Поражения в виде пятен – серовато-белые, розовато-красные или красновато-коричневые пятна на коже и/или слизистой оболочке половых органов;

Бовеноидный папулез и болезнь Боуэна – папулы и пятна с гладкой или бархатистой поверхностью; цвет элементов в местах поражения слизистой оболочки – бурый или оранжево-красный, а поражений на коже – пепельно-серый или коричневато-черный.

Гигантская кондилома Бушке-Левенштайна – мелкие бородавчатоподобные папилломы, сливающиеся между собой и образующие очаг поражения с широким основанием.
Респираторный папилломатоз – заболевание, при котором папилломы формируются в дыхательных путях, ведущих от носа и полости рта в легкие.

Диагностика ВПЧ

Латентно протекающая инфекция диагностируется только с помощью молекулярно-биологических методов исследования. Субклиническая инфекция диагностируется при молекулярно-биологическом, кольпоскопическом, цитологическом и морфологическом исследовании.

Для улучшения визуализации аногенитальных бородавок может быть проведена проба с 3-5% раствором уксусной кислоты. Тест считается отрицательным, если после обработки уксусной кислотой на поверхности шейки матки нет белых участков. И положительным при выявлении на шейке матки участков белого цвета (ацетобелых участков), отличных от остальной поверхности шейки матки.

Изменения эпителия шейки матки, вызванные ВПЧ, могут быть выявлены цитологическим методом микроскопии слущенных клеток с окраской по Папаниколау (Пап-тест).

Метод окрашивания по Папаниколау - специально разработанный метод, позволяющий с наибольшей степенью достоверности выявить ранние предраковые заболевания шейки матки. Рак шейки матки в структуре злокачественных новообразований репродуктивной системы занимает третье место. До 1992 г. заб.

Что такое кондиломы остроконечные? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Богданова Дениса Валерьевича, проктолога со стажем в 21 год.

Над статьей доктора Богданова Дениса Валерьевича работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов

Богданов Денис Валерьевич, проктолог - Ростов-на-Дону

Определение болезни. Причины заболевания

Остроконечные кондиломы — образования на коже, вызванные наличием в тканях вируса папилломы человека (ВПЧ). Активизация вирусов приводит к появлению разрастаний на поверхности кожи в области заднего прохода, наружных половых органов и анальном канале.

Поражение наружных половых органов вирусом папилломы человека

Аногенитальные бородавки представляют собой выступающие над поверхностью кожи объёмные мягкие выросты бледно-розового цвета с неоднородной поверхностью. Размеры и количество бородавок варьируются от единичных кондилом 1-2 мм в диаметре до множественных, часто сливных образований размером до 9-10 см и даже более.

Аногенитальные бородавки

Кондиломы могут появляться и вырастать до значительных размеров буквально за несколько дней.

Причиной появления кондилом является присутствие вируса папилломы человека в крови. В организм вирус попадает при половом контакте через дефекты в слизистой или коже. Возможен перинатальный путь передачи — ребёнок заражается во время родов от больной матери при прохождении по родовым путям. Также имеет место контактно-бытовой путь передачи, но данные об этом варианте передачи немногочисленны.

Вирус папилломы человека на коже

Длительное время после заражения человек может не подозревать о своём носительстве ВПЧ. Период инкубации зависит от особенностей иммунитета индивида и может длиться от двух месяцев до трёх лет. В дальнейшем, при снижении активности иммунных механизмов, в характерных локациях появляются бородавки (кондиломы). [7] [8] [16]

ВПЧ относится к одной из наиболее частых инфекций, передающихся половым путём (ИППП) — до 55-65% от общего числа заболеваний. [1] [4] [6] Опасность его состоит также в том, что носитель может не подозревать о своём заболевании и не иметь внешних признаков инфекции (выростов, бородавок).

Известно до 600 видов ВПЧ (HPV), некоторые из которых проявляются бородавками кожи на груди, лице, подмышечных впадинах. Другие выбирают своей локализацией слизистые оболочки рта, половых органов или анального канала. При аногенитальных кондиломах чаще выявляют 6 и 11 типы HPV (папилломавируса). [4]

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы остроконечных кондилом

Вне обострения наличие ВПЧ в крови никак не проявляется. При активации вирусной инфекции симптомы болезни могут появиться буквально за несколько часов:

  • образование остроконечных кондилом (чаще в местах наибольшей травматизации, трения при половом контакте):

– на коже вокруг ануса, в промежности, на уздечке, головке полового члена, губках наружного отверстия мочеиспускательного канала у мужчин;

– на слизистой половых губ у женщин, в уретре у мужчин;

Остроконечные кондиломы на коже вокруг ануса и на головке полового члена

  • зуд, жжение, дискомфорт в месте появления бородавок — такие неприятные ощущения часто бывают очень интенсивными и значительно влияют на самочувствие пациента;
  • ощущение инородного предмета в анальном канале (при образовании кондилом внутри заднепроходного отверстия);
  • выделение небольшого количества крови в виде алых полосок при дефекации (если кондиломы расположены внутри анального канала и травмируются при прохождении каловых масс);
  • дизурия, болезненность при мочеиспускании, если бородавки находятся в уретре;
  • болезненность во время полового акта (диспареуния).

Другим вариантом проявления ВПЧ может стать наличие в области промежности папул с бархатистой поверхностью или пятен серовато-бурого, розового или красновато-коричневого цвета. [2] Такие морфологические формы встречаются намного реже и часто вызывают затруднение при постановке первичного диагноза.

Патогенез остроконечных кондилом

Ключевым моментом в патогенезе заболевания становится проникновение HPV в организм хозяина. При однократном половом контакте вероятность заражения составляет 80%, затем при хорошем состоянии иммунной системы инфекционные агенты подвергаются элиминации (уничтожаются).

Вирусы различных типов адаптированы к определённому хозяину. Существуют сотни типов вирусов, многие из них не опасны для человека, так как тропны к тканям млекопитающих, рептилий и птиц и вызывают у них доброкачественные опухоли (образование папиллом). [3]

При изучении ВПЧ выделили три рода вирусов — альфа, бета, гамма. Из них аногенитальные поражения вызывают папилломавирусы первой группы (α). Инфекционные агенты, относящиеся к родам Бета и Гамма, чаще встречаются при папилломах ороговевающего эпителия [3] — появляются подошвенные, ладонные бородавки.

Подошвенные бородавки

В родах при классификации вирусов выделили типы (генотипы). Они обозначаются арабскими цифрами. Из сотни генотипов вирионов выделяют частицы с высоким канцерогенным риском – это α 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59. Их выявляют в 90-95% случаев при злокачественных процессах шейки матки, влагалища и вульвы. Особенно значимы 16 и 18 типы. Такие онкогенные типы ВПЧ, содержащие в своём ДНК белки Е6 и Е7, способны подавлять активность белков-супрессоров опухолей р53 и рRb, приводя к быстрому злокачественному перерождению папиллом в карциномы.

Классификация вируса папилломы человека

Порядка 90% случаев аногенитальных кондилом вызываются ВПЧ α 6 и 11. Это возбудители низкого канцерогенного риска. [5] К этой же группе низкого риска относят ВПЧ 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81.

Электронная фотография ВПЧ

Проникновение

Вирионы через микроскопические повреждения проникают в базальный слой эпителия, затем прикрепляются к белкам мембраны клетки. Далее они задействуют механизм рецепторного эндоцитоза (при участии интегрина и белка L1 из вирусного капсида) и попадают в цитоплазму. Белок L2 из капсида вируса способствует высвобождению ДНК вируса и попаданию его в ядро. [5]

Проникновение ВПЧ в эпителий

Размножение

Размножение вируса в поражённых клетках

Проявления

Появляются аномальные эндофитные или экзофитные выросты эпителия — папилломы, пятна или кондиломы. Рыхлая слизистая или атипичный эпителий выростов склонен к быстрой травматизации и мацерации (размягчению). На таком фоне быстрее присоединяется вторичная инфекция, появляются болезненность, дискомфорт, обильное отделяемое, воспаление, отёк, неприятный запах, изъязвление кондилом. [2] [3]

Аномальный вырост эпителия

В клетках базального слоя происходит активная репликация вируса, по мере дифференцировки клеток кондилом их кровоснабжение резко обедняется, редуцируют центральные сосуды. Но, оставаясь в верхних слоях эпителия в неактивной форме, именно здесь вирус опасен в плане контактного инфицирования.

Строение остроконечной кондиломы

При гистоанализе биопсийных материалов эпителий утолщён, выявляются участки акантоза, папилломатоза. Обнаруживаются койлоциты (изменённые в размерах клетки со светлой цитоплазмой, множеством вакуолей, перинуклеарным светлым ободком). Их ядра гиперхроматичны. Часто встречаются клетки с двумя ядрами и более. [8]

Из вышеперечисленного можно сделать вывод: вирусы, вызывающие образование аногенитальных бородавок, в 90% случаев относятся к типам α 6 и 11 HPV. [6] [7] Они с низкой степенью вероятности могут вызвать малигнизацию (раковое перерождение). Однако часты случаи совместной персистенции (пребывания) вирусов различных типов у одного носителя. Это обязывает пациента и доктора особенно внимательно относится к профилактическим осмотрам, их качеству и регулярности для предотвращения аноректального рака.

Классификация и стадии развития остроконечных кондилом

Остроконечные кондилломы являются наиболее частыми, классическими проявлениями папилломавирусной инфекции кожи и слизистых в аногенитальной области — до 65% от числа заболеваний, передающихся половым путёv. [1]

Другими диагностическими находками могут быть:

  • бородавки в виде папул;
  • инфильтрация слизистой в виде пятен розовато-серого или коричневого цвета;
  • внутриэпителиальная неоплазия;
  • бовеноидный папулёз, болезнь Боуэна — отдельный вид папул, они появляются как пятна на слизистых красновато-бурого, оранжево-бурого цвета, на коже цвет образований серовато-розовый;

Болезнь Боуэна

  • гигантская папиллома (Бушке — Левенштейна). Её рост начинается с остроконечных кондилом, которые довольно быстро увеличиваются в размерах и количестве, сливаются и превращаются в крупную опухоль с неровной поверхностью, покрытой вегетациями и ворсинчатоподобными выступами.

Гигантская папиллома

Хотя болезнь (гигантская папиллома) ассоциируется с типами вирусов 6 и 11, с низким риском канцерогенеза, именно в случаях гигантских папиллом происходит подавление белка-супрессора опухолей р53, и образование трансформируется в плоскоклеточный рак. Причиной такой частой малигнизации (озлокачествления) может быть наличие иммунодефицитных состояний, ассоциированных инфекций, хронических дистрофических состояний кожи (склероатрофический лихен, красный плоский лишай). Даже после радикального хирургического лечения [9] папиллома Бушке — Левенштейна склонна к частому рецидивированию. [10]

Осложнения остроконечных кондилом

Эстетические проблемы. Быстро разрастающаяся ткань кондилом, помимо физического дискомфорта, приносит массу неудобств пациенту. Выросты в области наружных половых органов, заднего прохода значительно снижают самооценку и мешают полноценной половой жизни и правильной гигиене.

Нагноение, воспаление. Аногенитальные бородавки имеют свойство быстро травмироваться при незначительных механических воздействиях или трении. Эти микротравмы, ранки становятся воротами для вторичного инфицирования. Появляются эрозии, перифокальное воспаление. Раны начинают мацерироваться (мокнуть), нагнаиваться. При развитии осложнения присоединяются неприятный запах и боль. Проводить тщательную гигиеническую обработку перианальной области из-за разрастаний становится невозможным, что ещё больше усугубляет воспалительный процесс.

Нагноение и воспаление аногенитальной бородавки

Малигнизация. Типы вирусов с высокой канцерогенной активностью, персистируя (долго находясь) в коже и слизистых, приводят к трансформации клеток и их перерождению в атипичные (раковые) клетки. Как уже упоминалось, аногенитальные бородавки обычно не так опасны в плане раковой трансформации, как вирусное поражение шейки матки (ВПЧ 16, 18 типов и т. д). Но проблема может появиться, если у пациента присутствует два и более типов вируса с различными индексами канцерогенности и имеется иммунодефицитное состояние.

Важно изменение образа жизни в целом для постоянного поддержания здоровья и предупреждения активизации дремлющих вирионов.

Диагностика остроконечных кондилом

При выявлении остроконечных кондилом в перианальной зоне целью дополнительных диагностических исследований является уточнение генотипа ВПЧ, а также исключение внешне схожих с ними образований:

  1. интрадермальный невус;
  2. контагиозный моллюск;
  3. сифилитический шанкр;
  4. себорейный кератоз.

Быстрым способом установления ВПЧ в образованиях (кондилломах) во время приёма является проба с 5% раствором уксусной кислоты. Под воздействием этого вещества папилломы, вызванные HPV, бледнеют, приобретая сероватый, бледный оттенок, в них визуализируется характерный капиллярный рисунок. Исследование носит предварительных характер.

Минимальные лабораторные исследования:

  • серологическая реакция на возбудителей сифилиса;
  • обнаружение антител к ВИЧ, гепатитам В,С;
  • ПЦР для типирования вируса;
  • цитология мазка из шейки матки у женщин;
  • цитология мазков-отпечатков;
  • исследование биоптатов и удалённых образований — аногенитальных бородавок.

При частых рецидивах болезни, крупных размерах опухолей, быстром их росте или сомнительном диагнозе прибегают к дополнительным методам исследования.

При частых обострениях проводится исследование имунного статуса.

При подозрении на злокачественное перерождение кондилом, папилломах на широком основании, нетипичных выделениях из влагалища или прямой кишки проводят:

  • УЗИ вагинальным и ректальным датчиком;
  • колоноскопию;
  • УЗИ органов брюшной полости;
  • рентгенографию органов грудной клетки;
  • кольпоскопию;
  • исследования на ИППП . [1][12][13]

Часто пациенты направляются на консультацию к гинекологу, урологу, онкологу и дерматовенерологу.

Лечение остроконечных кондилом

В случае с остроконечными кондиломами наиболее результативен комплексный подход к лечению. Следует обязательно информировать пациента о необходимости лечения половых партнёров, их возможном носительстве ВПЧ.

Даются общие рекомендации о необходимости модификации образа жизни для поддержания адекватного состояния иммунитета, предупреждения дополнительного инфицирования другими ИППП:

  • упорядочение половой жизни;
  • применение барьерных методов контрацепции;
  • коррекция веса;
  • достаточные физические нагрузки;
  • правильное питание и т. д.

Консервативное лечение

Применяются препараты, стимулирующие местный и гуморальный иммунный ответ. Это необходимо, так как у всех больных с папилломатозным поражением выявлялись нарушения интерферонового статуса (системы врождённого иммунитета). [1] Противопоказаниями к терапии иммуномодуляторами являются папилломы на широком основании.

Редуцирование симптомов возможно в трёх из четырёх случаев (до 84%) при единичных кондиломах небольших размеров. [1] [17]

При упорном, рецидивирующем течении болезни, а также если больного беспокоят эстетические моменты, для профилактики раковой трансформации прибегают к хирургическим методам.

Хирургическое лечение

В зависимости от размеров, формы, расположения кондиломы и предпочтений хирурга возможно применение химических, физических, цитотоксических методов удаления.

Физические методы применяются при любых размерах и расположении аногенитальных бородавок. По выбору используется скальпель, лазерная вапоризация, криодеструкция (разрушение ткани бородавки экстремально низкими температурами под воздействием жидкого азота) или радиоволновой способ (radioSURG).

Криодеструкция аногенитальной бородавки и её удаление скальпелем

Ткани иссекаются включительно с собственной пластиной дермы. Если удаляется кондилома анального канала, дно раны образует внутренний сфинктер. В перианальной зоне дно раны должна составлять подкожная клетчатка.

Удаление образований не проводится без консультации онколога, если есть малейшие подозрения на малигнизацию (изъязвление, некроз, инфильтративный рост).

Обычно при иссечении кондиломы достаточно местной или спинальной анальгезии (снижения чувствительности к боли). Госпитализация может проводиться в случаях некоторых сопутствующих заболеваний (патология свертывания и другие), а также при невозможности амбулаторного лечения.

Прогноз. Профилактика

Прогноз при своевременном и адекватном лечении остроконечных кондилом благоприятный. Обязательно проведение гистологического исследования удалённых образований для исключения диагноза злокачественной опухоли. В сомнительных случаях необходимы дополнительные консультации гинеколога, дерматовенеролога, онколога, радиолога, лабораторные и инструментальные исследования.

При комплексном лечении обычно все симптомы исчезают. Однако не исключены рецидивы, частота которых колеблется от 10 до 50% и более. На увеличение риска рецидивов влияет общее состояние здоровья пациента, наличие у него сопутствующих заболеваний и иммунодефицитных состояний.

Профилактика включает в себя:

  • своевременное, профилактическое обследование у гинеколога, уролога и проктолога;
  • коррекцию образа жизни, питания;
  • упорядочение половых отношений.

До начала половой жизни можно по схеме пройти вакцинацию поливалентной вакциной от ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов (самые частые причины остроконечных кондилом — HPV 6 и 11) и рака шейки матки (HPV 16 и 18). Рекомендуемый возраст для введения вакцины — 9-17 лет (к примеру, в календаре США от 2015 года рекомендуемы возраст вакцинации — 9-11 лет). В ряде стран (США, Австрия, Германия, Франция и др.) вакцинация включена в календарь обязательных прививок. В России в настоящее время это добровольная процедура. [18]

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) – одно из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний: более половины сексуально активного населения в течение жизни инфицируется вирусом папилломы человека (ВПЧ). По данным различных исследований, частота инфицирования ВПЧ в возрастной группе 16-29 лет составляет 45-81%.
На настоящий момент известно около 100 различных типов вирусов папилломы человека, которые выявляются в тканях бородавок, кондилом и других опухолевых образований.

Содержание

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………………..стр. 3
Биологические свойства вирусов папилломы человека………………………………..стр. 4
Формы и стадии папилломавирусной инфекции……………………………………. стр. 9
Источник инфекции и пути передачи ВПЧ……………………………………………. стр. 10
Клиническая классификация ВПЧ……………………………………………………. стр. 11
Клинические проявления ВПЧ-инфекции……………………………………………….стр. 13
Папилломавирусная инфекция и рак шейки матки……………………………………..стр. 16
Профилактика рака шейки матки: скрининг…………………………………………. стр. 21
Лабораторная диагностика папилломавирусной инфекции……………………………стр. 28
Клинико-лабораторные методы выявления дисплазии………………………………. стр. 32
Вакцинопрофилактика папилломавирусной инфекции………………………………. стр. 42
ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………………. стр. 47
Список литературы………………………………………………………………………..стр. 50

Вложенные файлы: 1 файл

Папилломавирусная инфекция человекаМЕТОДИЧКА.doc

Нижегородская государственная медицинская академия

Факультет повышения квалификации врачей

Л.Д. Андосова, К.Н. Конторщикова

Биологические свойства вирусов папилломы человека………………………………..стр. 4

Формы и стадии папилломавирусной инфекции……………………………………. стр. 9

Источник инфекции и пути передачи ВПЧ……………………………………………. стр. 10

Клиническая классификация ВПЧ……………………………………………………. стр. 11

Клинические проявления ВПЧ-инфекции……………………………………………… .стр. 13

Папилломавирусная инфекция и рак шейки матки……………………………………..стр. 16

Профилактика рака шейки матки: скрининг…………………………………………. стр. 21

Лабораторная диагностика папилломавирусной инфекции……………………………стр. 28

Клинико-лабораторные методы выявления дисплазии………………………………. стр. 32

Вакцинопрофилактика папилломавирусной инфекции………………………………. стр. 42

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) – одно из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний: более половины сексуально активного населения в течение жизни инфицируется вирусом папилломы человека (ВПЧ). По данным различных исследований, частота инфицирования ВПЧ в возрастной группе 16-29 лет составляет 45-81%.

На настоящий момент известно около 100 различных типов вирусов папилломы человека, которые выявляются в тканях бородавок, кондилом и других опухолевых образований. Клетками-мишенями для ВПЧ являются эпителиальные клетки кожи и слизистых оболочек, 40 разновидностей ВПЧ обнаруживаются преимущественно в эпителии аногенитальной области и передаются при половых контактах. Вирусы могут оказывать на эпителий продуктивное или трансформирующее воздействие. При продуктивном воздействии возникают доброкачественные новообразования – папилломы и кондиломы кожи и слизистых оболочек. Результатом трансформирующего воздействия являются дисплазии тяжелой степени, прогрессирующее развитие которых приводит к онкопатологии.. Инфекция вызывает рак шейки матки, вульвы, влагалища, перианальной области. Отметим, что рак шейки матки является вторым по распространенности онкологическим заболеванием органов репродуктивной системы в мире и занимает первое место среди причин смерти от рака у женщин развивающихся стран (Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н., 2009). По данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно диагностируются почти 500 тысяч новых случаев рака шейки матки, из них почти половина (234 тысячи) заканчивается летально. Кроме того, отмечено, что ВПЧ может передаваться от матери к плоду, вызывая папилломатоз гортани у ребенка, и способен поражать клетки трофобласта, приводя к спонтанным абортам (Monsonego J., 2006; Calimisan J. et al, 2002).

Папилломавирусная инфекция широко распространена, контагиозна, способна вызывать злокачественную патологию, что делает диагностику и лечение заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека, зоной интересов многих медицинских дисциплин.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВИРУСОВ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА (ВПЧ)

Таксономическое положение ВПЧ

Согласно классификации вирусов, в основу которой положена гомология нуклеотидной последовательности вирусных геномов, все папилломавирусы относят к семейству Papillomaviridae, объединяющему 16 родов от Alpha-papillomavirus до Pi-papillomavirus (в названии рода фигурируют буквы греческого алфавита); внутри родов выделяют виды, внутри видов - типы, подтипы и варианты.

Папилломавирусы, вызывающие заболевания у человека, Human papillomavirus (HPV), входят в состав 5 родов, объединяющих различные типы вируса (табл.1).

Таблица 1. Классификация ВПЧ.

HPV-32, HPV- 42, HPV-10, HPV-3, HPV-28, HPV-29, HPV-78, HPV-94, HPV-61, HPV-72, HPV-81, HPV-83, HPV-84, cand HPV-62, cand HPV-86, cand HPV-87, cand HPV-89, HPV-2, HPV-27, HPV-57, HPV-26, HPV-51, HPV-69, HPV-82, HPV-53, HPV-30, HPV-56, HPV-66, HPV-18, HPV-39, HPV-45, HPV-59, HPV-68, HPV-70, cand HPV-85, HPV-7, HPV-40, HPV-43, cand HPV-91, HPV-16, HPV-31, HPV-35, HPV-52, HPV-58, HPV-67, HPV-6, HPV II, HPV-13, HPV-44, HPV-74, HPV-34, HPV- 73, HPV-54, cand HPV-90, HPV 71

HPV-5, HPV-8, HPV-12, HPV-14, HPV-19, HPV-20, HPV-21, HPV-25, HPV-36, HPV-47, HPV-93, HPV 9, HPV-15, HPV-17, HPV-22, HPV-23, HPV-37, HPV-38, HPV-80, HPV-49, HPV-75, HPV-76, cand HPV-92, cand HPV-96

HPV-4, HPV-48, HPV-50, HPV-60, HPV-88, HPV-65, HPV-95

Типы ВПЧ пронумерованы в порядке идентификации. В пределах каждого типа имеются подтипы, которые отличаются на 2-10%, и варианты, отличающиеся только на 1 - 2%.

Морфология и ультраструктура ВПЧ

ВПЧ по строению относят к простым, безоболочечным вирусам (рис.1).

Рис.1. Морфология ВПЧ:

А - электронно-микроскопическое изображение вирионов (размер масштабной полосы- 100 нм; Martin M., 2001); Б - звездообразная форма капсомеров капсида (L1+L2) вириона (3D- реконструкция, Hagensee M.E., 1994).

Вирион ВПЧ состоит из двуцепочечной ДНК, которая находится внутри белкового капсида. Для построения капсида достаточно присутствия одного структурного белка L1, который путем самосборки формирует 72 звездообразных капсомера. Капсид имеет геометрически правильную форму с икосаэдрической симметрией. Белок L1 связан с минорным структурным белком L2. До сих пор не совсем понятна его укладка внутри капсида, однако установлено, что белок L2 выполняет несколько важных функций на этапе упаковки геномной ДНК при сборке новых вирионов и на этапе проникновения вируса в клетку.

Характеристика генома и белков ВПЧ

Геном ВПЧ представлен циклически замкнутой двунитевой ДНК. Размер генома различных типов папилломавирусов составляет примерно 8000 пар нуклеотидов (геном ВПЧ-16 - 7904 пары оснований) и содержит 9 открытых рамок считывания. В состав генома входят гены структурных и регуляторных белков, а также участок около 1000 пар оснований, который не кодирует белки, но содержит cis-элемент, необходимый для регуляции экспрессии генов, репликации и упаковки геномной ДНК в белки капсида.

В геноме ВПЧ выделяют области Е, L и регуляторный регион URR (рис.2).

Рис.2. Организация генома HPV-16 (N. Munoz et al., 2006).

Экспрессия генов в области Е (от англ. early, ранний) происходит в начальной фазе внутриклеточной вирусной инфекции. Среди белков ранней фазы выделяют:

Гены области L (от англ. late, поздний) кодируют структурные белки:

• L1. Структурный белок, спонтанно самособирается в пентамерные
капсомеры. Из очищенных капсомеров можно собрать капсид вириона in vitro. Капсиды из белка вируса L1, собранные в пробирке - основа профилактических вакцин против нескольких типов ВПЧ. Нуклеотидная последовательность гена, кодирующего белок L1 отличается редко встречающимся полиморфизмом, поэтому аминокислотные замены в белке - редкое событие. У различных типов ВПЧ могут существенно отличаться поверхностные петли L1. Таким образом, вероятно, вирусы уклоняются от нейтрализующих антител.

• L2. Совместно с L1 принимает участие в упаковке вирусной ДНК в капсид вириона; кроме того, L2 взаимодействует с множеством клеточных белков во время проникновения вириона в клетку. После закрепления вириона на поверхности клетки L2 должен быть расщеплен клеточной протеазой. Проникновение вириона происходит посредством клатрин-зависимого эндоцитоза. Во время проникновения вириона белок L2 взаимодействует также с клеточными белками β-актин и синтаксин-18. После выхода из эндосомы вирусная ДНК, связанная с L2, проникает в ядро клетки, где локализуется в субъядерном домене ND-10, богатом клеточными факторами транскрипции. В аминокислотной последовательности белка L2 обнаружены небольшие высококонсервативные участки, встречающиеся практически у всех типов ВПЧ, что создает предпосылки для создания вакцины против всех типов ВПЧ.

Внутриклеточный цикл развития ВПЧ

ВПЧ - облигатные внутриклеточные паразиты, их жизненный цикл происходит внутри клетки-хозяина.

Различные типы ВПЧ способны размножаться только в кератиноцитах многослойного плоского ороговевающего эпителия кожи и многослойного неороговевающего эпителия слизистых оболочек (рис. 3).

Стадии жизненного цикла ВПЧ строго зависят от дифференцировки кератиноцитов. Кератиноциты формируют многослойный эпителий кожи и слизистых оболочек, например, внутренней части щек или стенки влагалища. Многослойный эпителий состоит из нескольких слоев клеток. Клетки базального эпителия (прилежат к базальной мембране) способны к митотическому делению и служат источником регенерации вышележащих слоев. По мере продвижения к поверхности кератиноциты подвергаются дифференцировке, превращаясь из незрелых призматических в зрелые уплощающиеся. На поверхности находятся плоские клетки, которые заканчивают свой жизненный цикл, отмирают и отслаиваются.

Основная мишень ВПЧ - это способные к митозу кератиноциты базального слоя.

ВПЧ проникает в базальные кератиноциты через ранки и микротрещины в поверхностных слоях эпителия слизистых или кожи.

Рис.3. Строение многослойного плоского эпителия и стадии жизненного цикла ВПЧ (адаптировано из Nature Reviews Immunology, 2004,4(1) 46-54).

Справа - незаряженный эпителий; клетки базального слоя способны к митотическому делению и служат источником регенерации вышележащих слоев. По мере продвижения к поверхности кератиноциты подвергаются дифференцировке.

Слева - после проникновения ВПЧ в кератиноциты базального слоя начинается экспрессия ранних генов вирусного генома, что приводит к клональной экспансии зараженных клеток. Различные вирусные белки появляются в зависимости от стадии дифференцировки зараженной клетки. Зрелые дочерние вирионы образуются только в самых поверхностных слоях эпителия. Интраэпителиальных антигенпрезентирующих клеток (АПК) в зараженном ВПЧ эпителии практически нет. АПК -антигенпрезентирующие клетки.

На первом этапе происходит прикрепление мажорного белка капсида ВПЧ L1 к поверхности кератиноцита. Вероятными рецепторами, обеспечивающими проникновение вируса в клетку, являются α6/β4 интегрин и ламинин. Механизм проникновения в клетку - это клатрин-опосредованный и/или кавеолин-опосредованый (зависит от типа ВПЧ) эндоцитоз. После проникновения вириона геномная ДНК доставляется в ядро (точный механизм доставки не ясен), где существует в виде стабильно реплицирующейся эписомы, образуя 10-200 копий генома на клетку. Репликацию вирусной ДНК обеспечивают ранние белки вируса Е1 и Е2. Базальные кератиноциты многослойного эпителия могут поддерживать эписомальное существование ВПЧ в течение многих десятилетий.

Считывание информации с вирусного генома в виде сложных транскрипционных каскадов начинается при делении клетки и нарастает по мере ее дифференцировки. Все типы ВПЧ могут вызывать преходящую пролиферацию клеток, но только для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 доказана способность индуцировать феномен иммортализации in vitro. Однако для индукции бесконечной пролиферации клеток помимо вирусной активности требуется еще активация клеточного ras-онкогена.

Образование зрелых дочерних вирионов происходит в клетках поверхностного слоя многослойного эпителия. В поверхностных слоях ороговевающего и неороговевающего эпителия клетки остаются без иммунологического надзора. Предполагается, что отсутствие продуктивной инфекции в базальном слое - эволюционно выработанный механизм уклонения вируса от иммунной защиты.

В клетках поверхностного слоя синтезируются структурные белки L1 и L2, чему предшествует резкое повышение количества копий вирусного генома.

Потомство вируса собирается в ядре клетки: многочисленные копии геномной вирусной ДНК и структурные белки самопроизвольно соединяются друг с другом. В основе самосборки лежит способность L1 собираться в капсомеры, которые, располагаясь вокруг осей симметрии, образуют многогранник капсида.

В представленном обзоре представлены данные исследований распространенности различных типов ВПЧ по Азиатским и Европейским регионам и их взаимосвязь с развитием цервикальной интраэпителиальной неоплазией (ЦИН) и рака шейки матки (РШМ). Проанализированы ре

In the present review analyzed data from studies of the prevalence of different types of HPV on the Asian and European regions and their relationship with the development of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and cervical cancer (CC). There were analyzed the results of research on little-known high-risk human papillomavirus (HPV) types of HPV 52 and 58 and their role in the development of neoplastic processes of the cervix. There are considered the questions of risk of a long-term persistence HPV and search more specific markers that predict the risks of neoplastic transformation.

В Мексике проводилось исследование по определению частоты и генотипов ВПЧ в биоптатах шейки матки у 200 женщин с ЦИН и РШМ.

В ряде исследований предложено использовать вирусную нагрузку в качестве маркера, с помощью которого можно определить клинически значимую концентрацию вируса. На основании проведенных отечественных и зарубежных исследований были определены пороговые значения концентрации ВПЧ в образце: 3 логарифма (или 103) геномов ВПЧ на 100 тыс. клеток человека — порог клинической значимости, 5 логарифмов ВПЧ (или 105) на 100 тыс. клеток — порог прогрессии [18]. Данные о корреляции вирусной нагрузки и тяжестью заболевания противоречивые. Так, P. E. Gravitt (2007) доказал, что величина вирусной нагрузки ВПЧ 16-го типа ассоциируется со степенью ЦИН [19]. В то же время показано, что значения величины вирусной нагрузки в мазках без цитологических изменений и с ЦИН сильно перекрываются, поэтому не применимы для клинических анализов [20, 21]. Ряд авторов полагают, что вирусная нагрузка может оказаться чувствительным, но не специфичным маркером [22]. В исследовании C. Constandinou-Williams и соавт. (2010) определено прогностическое значение изменения вирусной нагрузки: 10-кратное увеличение ВПЧ с течением времени ассоциируется со значительным увеличением риска развития ЦИН II. Однако стоит отметить, что это относится к периоду вирусоносительства до обнаружения цитологических изменений в мазках [21].

В исследовании, проведенном в ФГБУ НЦАГиП им. В. И. Кулакова (2013), определена вирусная нагрузка при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки у 383 ВПЧ-позитивных женщин, которые были разделены на 4 группы: I группа — 44,1% женщин с NILM, II группа — 21,4% с LSIL, III группа — 25,8% с HSIL, IV группа — 4,4% с РШМ. Полученные результаты показали, что величина вирусной нагрузки ассоциируется со степенью тяжести поражения шейки матки, поскольку у женщин с HSIL и РШМ отмечено достоверное повышение вирусной нагрузки (р < 0,01) по сравнению с группой NILM. Однако данный показатель не может быть использован как единственный маркер неблагоприятного прогноза течения ВПЧ и должен рассматриваться в комплексе с другими методами диагностики патологии шейки матки (цитология, расширенная кольпоскопия).

Проведенные исследования показали, что генотипирование ВПЧ может выявлять женщин не только с предраковыми поражениями шейки матки и выявлять пациенток, у которых есть риск рецидива заболевания после деструктивного лечения [13].

Выжидательная тактика при папилломавирусной инфекции часто связана с тем, что носительство и персистенция свидетельствуют не о предраковом процессе как таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего, усугубляющего при дополнительных факторах риска у ряда пациенток. Так, G. Но и соавт. показали, что персистенция ВПЧ более 6 месяцев встречалась с увеличением возраста женщины и обусловлена типом ВПЧ [26]. Появление патологических изменений в цитологических мазках возрастает по мере персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска у большинства женщин.

Согласно данным литературы, после инфицирования ВПЧ, ЦИН II–III развивается уже через 3 года у 27% женщин. При анализе исходов ЦИН, ассоциированных с ВПЧ, было показано, что при ЦИН I регрессия наблюдается в 57%, персистенция — в 32%, прогрессия — в 11%, а развитие инвазивного рака — только в 1% случаев. При ЦИН II регрессия наблюдается в 43%, персистенция — в 35%, прогрессия — в 22%, а развитие инвазивного рака — в 5% случаев. В то же время при ЦИН III малигнизация происходит более чем в 12% случаев, а регрессия — лишь в 32% [33, 34].

Основу иммунного ответа составляет распознавание и элиминация антигена, поэтому проводится поиск лекарственных средств, активизирующих иммунную систему, для элиминации инфицированных ВПЧ-клеток. В проведенном системном метаанализе, который включил 2369 случаев применения инозина пранобекс (Изопринозин) в монорежиме и 3369 случаев его применения в комбинированном режиме при ВПЧ, показано двойное противовирусное действие препарата, что обеспечивает ускорение процессов регенерации поврежденных участков и элиминации клеток, где вирус находится в эписомальном состоянии [35].

В литературе имеются данные об его успешном применении при лечении клинических и субклинических форм ВПЧ-инфекции [6, 35, 36]. Так, А. Г. Кедрова с соавт. (2011) показывают целесообразность проведения вспомогательной иммунотерапии в монорежиме при латентных и субклинических формах папилломавирусной инфекции, а также после удаления части шейки матки с активной зоны трансформации для улучшения местного иммунного статуса и регенерации эпителия [37]. Регистрируемые показатели хорошей интерферонопродукции ИФН-α свидетельствуют о непосредственном противовирусном эффекте [38].

Результаты проведенного исследования показали, что инозин пранобекс подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки [39, 40]. Авторы отмечают, что соблюдение полного курса терапии позволяет обеспечить эрадикацию ВПЧ, снижает вероятность возникновения рецидивов. Согласно данным других исследователей, приверженность пациенток к лечению в 20–30% случаев остается низкой [41]. Изучена эффективность инозина пранобекс у 164 пациенток с ASCUS и LSIL, высокоонкогенными типами ВПЧ и вирусной нагрузкой > 5 log. Результаты исследования показали, что у 87 пациенток (I группа), которые соблюдали полный курс терапии элиминация ВПЧ и улучшение цитограммы наблюдалось в 66,7% случаев через 6 месяцев, по сравнению с 77 пациентками (II группа), у которых была низкая приверженность назначенной терапии (33,4%). По этой причине необходимо информировать пациенток о важности обязательного соблюдения рекомендованной врачом продолжительности курса лечения, поскольку приверженность терапии является необходимым фактором благоприятного прогноза заболевания.

Литература

Н. М. Назарова 1 , доктор медицинских наук
В. Н. Прилепская, доктор медицинских наук, профессор
Л. А. Суламанидзе
Г. М. Мзарелуа
Н. В. Бестаева

Читайте также: