Вирус в виде щита

Обновлено: 19.04.2024

От него не скроешься. Рано или поздно с ним встречается каждый человек. Надо ли его бояться? А может, инфекция совсем безобидна? Паниковать не стоит, но и легкомысленное отношение – ошибка.

— Елена Геннадьевна, что такое вирус Эпштейна-Барр?

— Среди герпес-вирусов насчитывают 8 типов, вызывающих патологии у вида Homo sapiens, то есть у людей. Вирус Эпштейна-Барр – герпес-вирус IV типа. После заражения вирусом Эпштейна-Барр инфекция остаётся в организме навсегда и никогда его не покидает.

Вирус Эпштейна-Барр – один из самых распространённых герпес-вирусов у людей. Восприимчивость к нему человека высока. Многие дети инфицируются до достижения годовалого возраста, а к 40-50 годам инфекция есть в организме практически у каждого.

— Как происходит заражение вирусом Эпштейна-Барр?

Вирус Эпштейна-Барр проникает в организм через верхние дыхательные пути, и уже оттуда распространяется в лимфоидную ткань, вызывая поражения лимфоузлов, миндалин, селезёнки и печени.

При размножении в организме вирус Эпштейна-Барр воздействует на иммунную систему. Механизм воздействия сложен, но в конечном результате за счёт поражения В-лимфоцитов и угнетения Т-клеточного иммунитета происходит подавление выработки интерферона – белка, отвечающего за противовирусную защиту организма.

В современном мире у детей отмечается всплеск заболеваемости, особенно в городах. Наиболее высока вероятность заразиться в местах скопления людей.

— А бессимптомный носитель может быть опасен?

— Чаще всего источником инфекции становится человек в острой стадии болезни. Но передача от бессимптомного носителя не исключена.

— Какую болезнь вызывает вирус Эпштейна-Барр?

— Классическое проявление – инфекционный мононуклеоз. Для него характерны общие интоксикационные симптомы: высокая температура тела, сонливость, вялость, головные боли, боль в горле, увеличение лимфоузлов (или лимфопролиферативный синдром).

Лимфопролиферативный синдром сочетает:

Поражение рото-, носоглотки: острый фарингит с гипертрофией (увеличением) лимфоидной ткани носоглотки, острые аденоидит и тонзиллит. Это проявляется затруднённым носовым дыханием, храпом во сне.
Поражение периферических лимфатических узлов (часто поражаются переднешейные, подчелюстные и заднешейные).
Выраженное увеличение шейных лимфоузлов может сопровождаться одутловатостью лица, пастозностью век.
Увеличение печени и селезёнки.

Читайте материалы по теме:

Знать, что ребёнок инфицирован, важно и по другой причине. Вирус Эпштейна-Барр может изменить реакцию на некоторые антибиотики, спровоцировать токсикоаллергическую реакцию. Поэтому следует обязательно своевременно выявлять вирус и сообщать о нём лечащим врачам, они будут подбирать антибиотики с учётом этого факта.

Тяжёлые последствия возникают, если первичное заражение происходит у женщины в период беременности. Вирус Эпштейна-Барр преодолевает плацентарный барьер, это грозит гибелью плода или значительными дефектами развития.

— Есть мнение, что вирус Эпштейна-Барр вызывает гепатит и даже лимфому. Это правда?

— Герпетические вирусы кровотоком разносятся по всему организму, поражают все группы лимфатических узлов. И печень, и селезёнка при остром течении мононуклеоза увеличены. При этом течение болезни обычно благоприятное, здоровье печени полностью восстанавливается.

Утверждать, что вирус Эпштейна-Барр непременно приводит к лимфоме, нельзя. Обнаружить вирус недостаточно: если инфицировано практически всё население планеты, естественно, анализы обнаружат наличие вируса в организме, но ведь лимфомой заболевает далеко не каждый. Конечно, хроническое подавление иммунной системы может приводить к разным нарушениям, в том числе к онкологическим заболеваниям. Но достоверной связи нет. А скомпенсировать иммунные нарушения современная медицина в силах.

Паниковать точно не стоит. Но и надеяться на самостоятельное излечение не надо. Когда ребёнок постоянно болеет, родители зачастую впадают в отчаяние. И хотя избавиться от герпес-вирусов навсегда невозможно, вполне можно облегчить состояние и в разы уменьшить частоту заболеваний. Лечиться можно и нужно.

Подробнее о гепатитах читайте в наших статьях:

— Какими методами можно проверить, присутствует ли в организме вирус Эпштейна-Барр? Какие анализы его выявляют?

Метод ИФА точнее, он в любом случае покажет и наличие инфекции, и выраженность инфекционного процесса. Выводы в данном случае делают по присутствию в крови специфических иммуноглобулинов (антител) к вирусу. Например, если обнаружены иммуноглобулины класса М (IgM), можно говорить об острой фазе инфекции (первичном заражении либо реактивации вируса, когда-то попавшего в организм). Если найдена определённая фракция иммуноглобулина класса G (IgG), это свидетельствует, что организм в прошлом уже сталкивался с инфекцией. Поэтому для определения диагностического метода нужна консультация врача.

— Какими методами лечения вируса Эпштейна-Барр располагает современная медицина?

— Это сложная задача. Если для герпес-вирусов I и II типа (вирусов простого герпеса) есть специфические противовирусные средства, то для вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса специфической терапии пока не разработали. При лёгком течении болезнь может пройти сама, но при тяжёлом течении с поражением костного мозга медицинская помощь необходима. Лечение направлено на стимуляцию иммунитета, применяются интерфероны. Схему лечения выбирают, исходя из множества факторов, определять её должен только врач.

После излечения вирус продолжает жить в организме. Периодически могут возникать обострения: из-за переохлаждения, длительного пребывания под солнцем, стресса и т. д. Проявления инфекции – всегда повод идти к врачу.

Беседовала Дарья Ушкова

Редакция рекомендует:

Для справки:

Королёва Елена Геннадьевна

Главная задача биологии — это развитие представлений у человека о живых организмах, о многообразии видов, обо всех закономерностях развития живых существ, а также об их взаимодействии с окружающей природой. Предмет основы безопасности жизнедеятельности (ОБЖ) позволяет получить знания и умения, которые помогут сохранить жизнь и здоровье в опасных ситуациях. Эти ситуации всегда возникают неожиданно, но, тем не менее, большинство из них предсказуемы и к ним можно подготовиться заранее. ОБЖ учит нас предвидеть возможные опасности и минимизировать потери от той или иной ситуации. Сегодня мы сталкиваемся с новым видом вирусной опасности COVID-19,о котором поговорим с точки зрения биологии и ОБЖ.

Что такое вирус?

Вирус — это неклеточный инфекционный агент. Сегодня нам известно около 6 тысяч различных вирусов, но их существует несколько миллионов. Вирусы не похожи друг на друга и могут иметь как форму сферы, спирали, так и форму сложного асимметричного сплетения. Размеры вирусов варьируются от 20 нм до 300 нм.

Как устроен вирус?

В центре агента находится генетический материал РНК или ДНК, вокруг которого располагается белковая структура — капсид.
Капсид служит для защиты вируса и помогает при захвате клетки. Некоторые вирусы дополнительно покрыты липидной оболочкой, т.е. жировой структурой, которая защищает их от изменений окружающей среды.

Вирусолог Дэвид Балтимор объединил все вирусы в 8 групп, из которых некоторые группы вирусов содержат 1-2 цепочки ДНК. Другие же содержат 1 цепочку РНК, которая может удваиваться или достраивать на своей матрице ДНК. При этом каждая группа вирусов производит себя в различных органеллах зараженной клетки.

Вирусы имеют определенный диапазон хозяев, т.е. он может быть опасен для одних видов и абсолютно безвреден для других. Например, оспой болеет только человек, а чумкой только некоторые виды плотоядных. Вирус не способен выжить сам по себе, поэтому активируется только в хозяйской клетке, используя ее ресурсы и питательные вещества. Цель вируса — создание множества копий себя, чтобы инфицировать другие клетки!

Как вирус попадает в организм?

через физические повреждения (например, порезы на коже)
путём направленного впрыскивания (к примеру, укус комара)
направленного поражения отдельной поверхности (например, при вдыхании вируса через трахею)

к эпителию слизистых оболочек (это например вирус гриппа)
к нервной ткани (вирус простого герпеса)
к иммунным клеткам (вирус иммунодефицита человека)

Геном вируса встраивается в одну из органелл или цитоплазму и превращает клетку в настоящий вирусный завод. Естественные процессы в клетке нарушаются, и она начинает заниматься производством и сбором белка вируса. Этот процесс называется репликацией. И его основная цель — это захват территории. Во время репликации генетический материал вируса смешивается с генами клетки хозяина — это приводит к активной мутации самого вируса, а также повышает его выживаемость. Когда процесс репликации налажен, вирусная частица отпочковывается и заражает уже новые клетки, в то время как инфицированная ранее клетка продолжает производство.

Выход вируса

Вирус создал множество собственных копий, клетка оказывается изнуренной из-за использования ее ресурсов. Больше вирусу клетка не нужна, поэтому клетка часто погибает и новорожденным вирусам приходится искать нового хозяина. Это и есть заключительная стадию жизненного цикла вируса.

Скорость распространения вирусной инфекции

Размножение вирусов протекает с исключительно высокой скоростью: при попадании в верхние дыхательные пути одной вирусной частицы уже через 8 часов количество инфекционного потомства достигает 10³, а концу первых суток − 10²³.

Вирусная латентность

Как вирус распространяется?

воздушно-капельный (кашель, чихание)
с кожи на кожу (при прикосновениях и рукопожатиях)
с кожи на продукты (при прикосновениях к пище грязными руками вирусы могут попасть в пищеварительную и дыхательную системы)
через жидкие среды организма (кровь, слюну и другие)

Почему с вирусами так тяжело бороться?

Сегодня людям уже удалось победить некоторые вирусы, а некоторые взять под жесткий контроль. Например, Оспа (она же черная оспа). Болезнь вызывается вирусом натуральной оспы, передается от человека к человеку воздушно-капельным путем. Больные покрываются сыпью, переходящей в язвы, как на коже, так и на слизистых внутренних органов. Смертность, в зависимости от штамма вируса, составляет от 10 до 40 (иногда даже 70%), На сегодняшний день вирус полностью истреблен человечеством.

Кроме того, взяты под контроль такие заболевания, как бешенство, корь и полиомиелит. Но помимо этих вирусов существует масса других, которые требуют разработок или открытия новых вакцин.

Коронавирус

Виновником эпидемии, распространяющейся сегодня по миру, стал коронавирус, вирусная частица в 0,1 микрона. Свое название он получил благодаря наростам на своей структуре, своеобразным шипам. Внутри вируса спрятан яд, с помощью которого он подчиняет себе зараженный организм. Этот вирус воздействует не только на человека, но и на птиц, свиней, собак и летучих мышей. В настоящий момент выделяют от 30 до 39 разновидностей коронавирусной инфекции. Но для человека патогенно всего 6. И как любой другой вирус COVID-19 мутирует.

К наиболее распространенным симптомам COVID-19 относятся повышение температуры тела, сухой кашель и утомляемость. К более редким симптомам относятся боли в суставах и мышцах, заложенность носа, головная боль, конъюнктивит, боль в горле, диарея, потеря вкусовых ощущений или обоняния, сыпь и изменение цвета кожи на пальцах рук и ног. Как правило, эти симптомы развиваются постепенно и носят слабо выраженный характер. У некоторых инфицированных лиц болезнь сопровождается очень легкими симптомами.

Сколько же может жить этот вирус вне организма? Все зависит от типа вируса и от той поверхности, на которую вирусы попали. В качестве примера было рассмотрено 3 вируса, по которым велись исследования. Изучали время, на которое может задерживаться вирус на различных поверхностях. Данные приведены в таблице.

Поскольку пока не изобретено вакцины от COVID-19, в целях защиты от инфекции самым важным для нас является соблюдение гигиены.

Гигиена — раздел медицины, изучающий влияние жизни и труда на здоровье человека и разрабатывающая меры (санитарные нормы и правила), направленные на предупреждение заболеваний, обеспечение оптимальных условий существования, укрепление здоровья и продление жизни.

Сегодня следует соблюдать определенные правила гигиены:

Соблюдение режима труда и отдыха, не допускающего развития утомления и переутомления.
Выполнение условий, обеспечивающих здоровый и полноценный сон (свежий воздух, отсутствие шума, удобная постель, оптимальная продолжительность).
Правильное здоровое питание в соответствии с потребностями организма.
Комфортный микроклимат в жилище (температура, влажность и подвижность воздуха, естественная и искусственная освещенность помещений).
Содержание в чистоте тела и тщательный уход за зубами.
Спокойное и корректное поведение в конфликтных ситуациях.

SARS-CoV-2 является седьмым коронавирусом, который достоверно вызывает какие-либо заболевания у человека. SARS-CoV, MERSCoV и SARS-CoV-2 ответственны за тяжелые респираторные проявления заболевания, тогда как HKU1, NL63, OC43 и 229E связаны с легкими симптомами. Здесь мы рассмотрим известные данные исследований, которые позволят сделать выводы о происхождении SARS-CoV-2 из сравнительного анализа геномных данных. Мы предлагаем обзор отличительных особенностей генома SARS-CoV-2 и обсуждаем сценарии, при которых данные особенности могли возникнуть. Наши анализы ясно показывают, что SARS-CoV-2 не является искусственной лабораторной конструкцией или целенаправленно управляемым вирусом.

Наше сравнение альфа- и бета-коронавирусов выявляет две заметные геномные особенности SARS-CoV-2:

на основе структурных исследований и биохимических экспериментов SARS-CoV-2, по-видимому, более оптимизирован для связывания с человеческим рецептором ACE2, нежели другие вирусы этого семейства;
белок-шип SARSCoV-2 имеет функциональный сайт многоосновного (фуринового) расщепления на границе S1-S2 посредством вставки 12 нуклеотидов, что дополнительно привело к приобретению трех O-связанных гликанов вокруг сайта.

Мутации в рецептор-связывающем домене SARS-CoV-2

Рецептор-связывающий домен (RBD) в белке шипа является наиболее вариабельной частью генома коронавируса. Было показано, что шесть аминокислот RBD являются критическими для связывания с рецепторами ACE2 и для определения диапазона хозяев для различных SARS-CoV-подобных вирусов с координатами, основанными на SARS-CoV, — это Y442, L472, N479, D480, T487 и Y4911, которые соответствуют L455, F486, Q493, S494, N501 и Y505 в SARS-CoV-27. Пять из этих шести остатков различаются между SARSCoV-2 и SARS-CoV (рис. 1а). На основании структурных исследований и биохимических экспериментов SARS-CoV-2, по-видимому, имеет RBD, который обладает высоким сродством к ACE2 у человека, хорьков, кошек и других видов с высокой гомологией рецепторов.

a) Мутации в контактных остатках шиповых белков SARS-CoV-2. Связывающий белок SARS-CoV-2 (красная полоса сверху) был сопоставлен с наиболее схожими с SARS-CoV-подобными коронавирусами и самим SARS-CoV. Ключевые остатки в связывающем белке, которые вступают в контакт с рецептором ACE2, отмечены синими прямоугольниками как в SARS-CoV-2, так и в родственных вирусах, включая SARS-CoV (штамм Urbani).
b) Приобретение многоосновного сайта расщепления и О-связанных гликанов. Как сайт многоосновного расщепления, так и три соседних О-связанных гликана являются уникальными для SARS-CoV-2 и ранее не наблюдались в бета-коронавирусах линии В. Показаны последовательности из NCBI GenBank, коды доступа MN908947, MN996532, AY278741, KY417146 и MK211376. Последовательности коронавируса панголина представляют собой некий микс, полученный из SRR10168377 и SRR10168378 (NCBI BioProject PRJNA573298).

Сайт расщепления многоосновного фурина и О-связанные гликаны

Маловероятно, что SARS-CoV-2 появился в результате лабораторных манипуляций с неким родственным SARS-CoV-подобным коронавирусом. Как отмечено выше, RBD SARS-CoV-2 оптимизирован для связывания с человеческим ACE2 с помощью естественного отбора, то есть механизма, отличного от ранее предсказанного. Кроме того, если бы была проведена генетическая манипуляция, вероятно, была бы использована одна из нескольких обратных генетических систем, доступных для бета-коронавирусов. Тем не менее, генетические данные неопровержимо показывают, что SARSCoV-2 не получен из каких-либо ранее использованных вирусных магистралей. Вместо этого мы предлагаем два сценария, которые могут правдоподобно объяснить происхождение SARS-CoV-2:

мутации в результате естественного отбора у животного-хозяина, предшествующие зоонозному переносу;
естественный отбор у людей уже после зоонозного переноса;
мы также обсуждаем, могли ли мутации в результате естественного отбора во время переноса вызвать SARS-CoV-2.

Сценарий 1:
Естественный отбор у животного-хозяина перед зоонозным переносом

Так как многие ранние случаи COVID-19 были связаны с рынком Хуанань города Ухань, Китай, возможно, что источник инфекции в виде животных присутствовал именно в этом месте. Учитывая сходство SARSCoV-2 с SARS-CoV-подобными коронавирусами летучих мышей, вполне вероятно, что летучие мыши служат резервуарными хозяевами для своего предшественника. Хотя RaTG13, отобранный у летучей мыши Rhinolophus affinis, примерно на 96% идентичен SARS-CoV-2, его шип расходится в RBD, что позволяет предположить, что он не может эффективно связываться с ACE27 человека (Pис. 1a).

Малайские панголины (Manis javanica), незаконно ввезенные в провинцию Гуандун, переносили коронавирусы, похожие на SARSCoV-2. Хотя вирус летучей мыши RaTG13 остается наиболее близким к SARS-CoV-2 по характеру своего генома, некоторые коронавирусы панголина демонстрируют сильное сходство с SARS-CoV-2 в RBD, включая все шесть ключевых сайтов RBD (рис. 1). Это ясно показывает, что связывающий белок SARS-CoV-2, оптимизированный для связывания с человеческим ACE2, является результатом естественного отбора. Ни у бета-коронавирусов летучих мышей, ни у бета-коронавирусов панголина, выделенных и изученных до настоящего времени, нет многоосновных сайтов расщепления. Хотя не было выявлено ни одного коронавируса животных, который был бы достаточно похожим, чтобы быть прямым предшественником SARS-CoV-2. Разнообразие коронавирусов у летучих мышей и других видов подвергается многочисленным исследованиям. Как инсерции, так и делеции могут происходить вблизи S1-S2 соединения коронавирусов, что показывает, что сайт многоосновного расщепления может возникать в результате естественного эволюционного процесса. Для того, чтобы вирус-предшественник приобрел как сайт многоосновного расщепления, так и мутации в связывающем белке, подходящем для связывания с человеческим АСЕ2, животному-хозяину, вероятно, потребуется высокая плотность популяции (чтобы обеспечить эффективный естественный отбор для проведения) и кодирование АСЕ2 гена, похожего на человеческий ортолог.

Сценарий 2:
Естественный отбор, происходящий в организме человека после зоонозного переноса

Вполне возможно, что предок SARS-CoV-2 попал в организм человека, приобретя геномные характеристики, описанные выше, путем адаптации во время передачи от человека к человеку. После того, как эти изменения были получены, они позволили пандемии развиться и создали достаточно большое количество прецедентов, чтобы запустить систему наблюдения, которая и обнаружила новый вирус. Все секвенированные до настоящего времени геномы SARS-CoV-2 имеют генетические признаки, описанные выше, и, таким образом, происходят от общего предка, который также обладал данными признаками. Присутствие в панголинах RBD, очень похожего на SARS-CoV-2, позволяет сделать вывод, что это также было возможно в вирусе, который стал распространяться и на людей. Оценки времени происхождения последнего общего предка SARS-CoV-2, сделанные с использованием текущих данных о вирусе, указывают на появление возбудителя в конце ноября 2019 года – начале декабря 2019 года, что согласуется с самыми ранними ретроспективно подтвержденными случаями. Следовательно, этот сценарий предполагает период нераспознанной передачи у человека между начальным зоонозным событием и приобретением многоосновного сайта расщепления. По сути, эта ситуация характерна для MERS-CoV, для которой все случаи заболевания людей являются результатом повторного распространения вируса с верблюдов-дромадеров, приводящих к спорадическим инфекциям или коротким цепям передачи, которые в конечном итоге проходят без адаптации к дальнейшей устойчивой передаче. Исследования полученных от человека образцов вируса могут дать информацию о том, как именно произошло его распространение и эволюция. Ретроспективные серологические исследования также могут быть информативными, поэтому было проведено несколько подобных исследований, показывающих низкую активность SARSCoV-подобных коронавирусов в некоторых районах Китая. Однако эти исследования не смогли критически ответить на вопрос, были ли воздействия вызваны предшествующими инфекциями SARS-CoV, SARS-CoV-2 или другими SARSCoV-подобными коронавирусами. Дальнейшие серологические исследования должны проводиться для определения степени предшествующего воздействия SARS-CoV-2 на человека.

Сценарий 3:
Мутации в вирусе возникли в результате естественного отбора во время переноса

Фундаментальные исследования, связанные с пассажем SARS-CoV-подобных коронавирусов летучих мышей в клеточных культурах и/или на животных моделях, ведутся в течение многих лет в лабораториях уровня 2 по биобезопасности во всем мире, и имеются документально подтвержденные случаи лабораторных утечек SARS-CoV. Поэтому мы должны изучить возможность непреднамеренного лабораторного высвобождения SARS-CoV-2. Теоретически, возможно, что SARS-CoV-2 приобрел мутации RBD (Рис. 1a) во время адаптации к пассажу в культуре клеток, как это наблюдалось ранее в исследованиях SARS-CoV. Однако обнаружение SARS CoV-подобных коронавирусов у панголинов с почти идентичными RBD обеспечивает гораздо более логичное объяснение того, как SARS-CoV-2 приобретал их посредством рекомбинации или мутации. Приобретение как многоосновного сайта расщепления, так и O-связанных гликанов также противоречит сценариям, основанным на исследованиях в культуре клеток. Новые многоосновные сайты расщепления наблюдались только после длительного прохождения вируса птичьего гриппа с низкой патогенностью in vitro или in vivo. Кроме того, гипотетическая генерация SARS-CoV-2 путем клеточной культуры или пассажа у животных потребовала бы предварительного выделения вируса-предшественника с очень высоким генетическим сходством, которое пока не было описано. Последующее образование многоосновного сайта расщепления потребовало бы повторного пассажа в клеточной культуре или у животных с рецепторами ACE2, сходными с таковыми у людей, но такое исследование также ранее не было проведено. Наконец, генерация О-связанных гликанов также вряд ли произошла из-за пассажа в клеточной культуре, поскольку такие особенности предполагают участие иммунной системы, что невозможно в условиях клеточной культуры.

В разгар глобальной чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения разумно задаться вопросом о причинах возникновения пандемии. Детальное понимание того, как вирус животных широким шагом перешел через границы видов для столь активного заражения людей, поможет предотвратить будущие случаи зоонозного переноса. Например, если SARS-CoV-2 предварительно адаптирован к другим видам животных, то существует риск его повторного появления. Напротив, если адаптивный процесс произошел у людей, то даже если происходят повторные зоонозные переносы, они вряд ли начнут развиваться без той же серии мутаций. Кроме того, выявление ближайших родственников вируса SARS-CoV-2, циркулирующего у животных, будет в значительной степени способствовать изучению морфологии вируса, вирулентности и разработки тактики эффективной терапии. Действительно, наличие последовательности RaTG13 у летучих мышей помогло выявить ключевые мутации RBD и сайт многоосновного расщепления.

Особенности генома нового коронавируса, описанные в данном исследовании, могут частично объяснить вирулентность и контагиозность SARS-CoV-2 у людей. Хотя данные показывают, что SARSCoV-2 не является целенаправленно управляемым вирусом, в настоящее время невозможно доказать или опровергнуть другие теории его происхождения, описанные здесь. Однако поскольку мы наблюдали все заметные признаки SARS-CoV-2, включая оптимизированный RBD и многоосновный сайт расщепления, в связанных коронавирусах в природе, мы не считаем, что какой-либо искусственный лабораторный сценарий правдоподобен. Большее количество исследований может изменить баланс данных в пользу одной гипотезы по отношению к другой. Получение родственных вирусных последовательностей из животных источников было бы наиболее точным способом выявления вирусного происхождения. Например, будущее наблюдение за промежуточным или полностью сформированным многоосновным сайтом расщепления у вируса, подобного SARS-CoV-2 у животных, могло бы еще больше подкрепить гипотезы естественного отбора. Было бы также полезно получить больше генетических и морфофункциональных данных о SARSCoV-2, включая исследования на животных моделях. Идентификация потенциального промежуточного хозяина SARS-CoV-2, а также определение последовательности вируса в очень ранних случаях были бы весьма информативными. Независимо от точных механизмов, с помощью которых SARSCoV-2 возник в результате естественного отбора, постоянное наблюдение за пневмонией у людей и других животных, несомненно, имеет огромное значение.

Инфекция, вызванная онкогенными вирусами, является причиной 15,4% заболеваний раком по всей земле. Первый онкогенный вирус, который был идентифицирован — это куриный вирус саркомы Рауса в 1911 году. Десятилетиями позже были обнаружены серии других онкогенных вирусов, в том числе вирус папилломы Шопа (вирус папилломы кроличьего хвоста), вирус опухоли молочной железы мыши, аденовирус, вирус SV40 (обезьяний вирус sv40). Теория опосредованного вирусом онкогенеза в итоге была экспериментально продемонстрирована в 1976 году Гарольдом Вармусом и Майклом Бишопом путем превращения инфицированных клеток в опухолевые вирусом саркомы (ген v-src вызывает образование опухоли после захвата протоонкогена человеческой клетки в результате трансдукции).

Несмотря на то, что онкогенные вирусы нашли в исследованиях онкогенной активности животных клеток, они были не в состоянии преобразовать человеческие клетки. Теория вирусного онкогенеза в человеческой клетке оставалась спорной до 1965 года, когда вирус Эпштейн-Барр (EBV) был обнаружен в клетках лимфомы Беркитта. В ходе последующих исследований, в том числе выделении Т-лимфотропного вируса человека (HTLV) из клеток Т-клеточной лимфомы и выявлении роли папилломовирусов человека с высокой онкогенной активностью в развитии рака шейки матки, был определен путь для понятия человеческих онкогенных вирусов. Обнаружение связи между герпес-вирусом и саркомой Капоши (KSHV) и лимфомой и между полиомавирусом клеток Меркеля (MCV) и карциномой клеток Меркеля (MCC) подчеркнуло возможность открытия еще большего количества онкогенных вирусов с помощью современных технологий. Далее каждый вирус будет рассмотрен отдельно.

Вирус Эпштейн-Барр

Вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ, EBV) — ДНК-содержащий вирус, который преимущественно поражает B-лимфоциты, также является митогеном для них; вызывает лимфопролиферативные болезни (лимфома Беркитта, носоглоточная карцинома, NK-клеточная лейкемия, лимфома Ходжкина и т.д.), а также инфекционный мононуклеоз. Вирионы вируса были обнаружены при электронной микроскопии биоптата лимфомы Беркитта в начале 1964 года Энтони Эпштейном и Ивонной Барр.

Строение. ВЭБ имеет вирусный капсидный антиген (VCA), ядерные антигены-EBNAs 1, 2, 3, 3a, 3b, 3c; латентные мембранные протеины (LMPs) 1, 2 и две маленькие Эпштейна-Барр-кодируемые РНК (EBER) молекулы — EBER1 и EBER2. EBNAs и LMPs являются ДНК-связывающими белками, считающимися необходимыми для развития инфекции и фиксации.

Промотор репликации плазмидного вектора показан оранжевым. Короткие толстые зеленые стрелки представляют экзоны, кодирующие латентные белки: (EBNAs 1, 2, 3A, 3B and 3C, and EBNA‑LP, LMPs 1, 2A and 2B, BHRF1,BARF1). Короткие голубые стрелки сверху представляют наиболее транскрибириуемые полиаденилированные ВЭБ-кодируемые РНК (EBER1, EBER2). Средняя длинная зеленая линия представляет транскрипцию ВЭБ при 3-ем типе латентности, в которой белки EBNA транскрибированы с промотора Ср или Wp. Различные EBNA кодированы индивидуальными мРНК, которые сгенерированы различным сплайсингом одного и того же длинного первичного транскрипта. Внутренняя красная линия представляет транскрипт EBNA1, который берет начало от промотора Qp при 1 и 2 типе латентности.

необходим для трансформации В-лимфоцитов;
функционирует как конститутивный активатор рецептора ФНО и имеет сходство с CD-40 рецептором;
активирует сигнальные пути, которые делают вклад в онкогенный эффект.

В зависимости от набора экспрессируемых вирусных генов в пораженных клетках выделяют три типа латентности (I, II и III тип), характерные для различных видов лимфом: I тип подразумевает избирательную экспрессию EBNA-1 при ВЭБ-положительной лимфоме Беркитта; II тип заключается в экспрессии EBNA-1, LMP-1 и LMP-2 и является отличительным признаком ВЭБ-положительной ходжкинской лимфомы, периферических T/NK-клеточных лимфом; латентность III типа, характеризуемая экспрессией всего набора из девяти латентных белков ВЭБ, наблюдается при лимфопролиферативных поражениях, возникающих у пациентов с тяжелым иммунодефицитом (после трансплантации паренхиматозных органов или стволовых клеток, ВИЧ-инфекции). Тип латентности определяет восприимчивость инфицированных клеток к различным иммунотерапевтическим тактикам. Индуцированные ВЭБ злокачественные новообразования связаны с экспрессией латентных генов. У большинства иммунокомпетентных носителей ВЭБ вирус не индуцирует опухолевый процесс. Новообразования развиваются при комплексном взаимодействии ВЭБ, иммуногенетических факторов, факторов внешней среды (паразитарных инфекций — чаще, малярии, недоедании, потреблении пищи, содержащей канцерогены) и иммунодефицита (ВИЧ-инфекция, трансплантация).

Папилломавирусы человека

Описано около 200 папилломавирусов. Вирусы передаются при контактах через микротравмы кожи и слизистых оболочек, а также половым путем. Папилломавирусы человека вызывают доброкачественные кожные, генитальные, оральные и конъюнктивальные папилломы; индуцируют пролиферацию эпителия, обладают онкогенным потенциалом. С папилломавирусом, особенно ПВЧ-5 и ПВЧ-8, тесно связано развитие немеланомных разновидностей рака кожи. Различают низкоонкогенные папилломавирусы, вызывающие бородавки, которые не малигнизируются, и высокоонкогенные, способные вызвать рак шейки матки, — ПВЧ-16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58.

Строение. Капсид икосаэдрический, состоит из двух капсидных белков (L1-L2), формирующих 72 пентамера. Геном — двунитевая циркулярная ДНК; имеет в зависимости от вируса восемь ранних генов (E1-E8) и два поздних гена (L1-L2). Гены E6-E7 обладают онкогенной активностью.

Патогенез. В целом, для развития продуктивного поражения ВПЧ (высокого или низкого риска) требуется, чтобы вирус имел доступ к эпителию базального слоя как только эпителиальный барьер был подвержен риску. Папилломавирусы должны инфицировать делящуюся клетку, чтобы стать признанными как малое количество копий ядерной эписомы, и для развития стойкого поражения первичная инфицированная клетка, вероятно, должна быть похожа на долгоживующую эпителиальную стволовую клетку или похожую на нее. Кроме того, связанные с заживлением ран изменения в местном микроокружении, включая увеличение количества факторов роста, могут играть ключевую роль в создании резервуара инфекции в базальном слое. Способность ВПЧ инфицировать, и реплицироваться, и управлять прогрессированием рака зависит от функции вирусного белка, положении в эпителии, где эти белки экспрессируются. Как только инфицированные базальные клетки поделились и в конечном итоге вошли в парабазальный слой, они начинают проходить программу экспрессии генов, которая связана с дифференциацией. Амплификация вирусного генома обычно происходит в срединно-эпителиальных слоях, тогда как сбор и выход вируса происходит вблизи наружной поверхности эпителия.

Несмотря на то, что эффективная амплификация генома требует комбинированного действия множественных продуктов вирусного гена, включая E6, E7, E2 и кодированную вирусом геликазы E1, поддержание репликации в базальном слое эпителия может зависеть от факторов репликации клетки хозяина. Программа, зависящая от дифференциации, которая происходит в надбазальных слоях эпителиальной клетки, включает как временные изменения в активности промотора, так и изменения в шаблонах сплайсинга мРНК, которые облегчают производство различных продуктов вирусных генов на разных стадиях во время программы дифференциации. Функция вирусного белка далее регулируется посттрансляционной модификацией, включая фосфорилирование и протеолитическое деление клетки.

Герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши

KSHV, или человеческий герпесвирус 8, был обнаружен в 1994 году как член семейства гамма-герпеса человека, присоединившись к ВЭБ. Инфекция иммунокомпрометированных индивидуумов с KSHV была связана с развитием саркомы Капоши, полученной из эндотелиальных клеток, и по меньшей мере двумя B-лимфоцит лимфопролиферативными заболеваниями: первичная выпотная лимфома и многоцентричная болезнь Кастлмана. Однако изучение патогенеза и онкогенеза KSHV затруднено отсутствием значимой модели животных и восприимчивой клеточной культуры.

Онкогенное действие. Две иммортализованные клеточные линии, KS Y-1 и SLK, когда-то использовались для исследований KS и KSHV, но в KS Y-1 были также обнаружены клетки линии рака мочевого пузыря T 24, что затруднило дальнейшую работу. Первичные эмбриональные метанефрические мезенхимальные клетки-предшественники почек крысы восприимчивы к инфекции и трансформации KSHV, но из них распространяются ограниченное количество инфекционных вирионов. Линии B-клеток, полученные из первичной выпотной лимфомы, обычно заражаются KSHV на латентной стадии и могут быть индуцированы для получения малого количества вирионов KSHV, но первичные B-лимфоциты из периферической крови или тонзиллярной ткани являются устойчивыми к инфекции KSHV, и для их инфицирования может потребоваться совместный рост с KSHV-позитивными клетками.

KSHV кодирует несколько важных белков, которые обладают некоторой онкогенной активностью для индуцирования пролиферации клеток, иммортализации, трансформации и передачи сигналов; производства цитокинов; иммунного контроля; антиапоптозной активности; и ангиогенеза. К ним относятся вирусные латентные белки, латентный ассоциированный ядерный антиген (LANA), vFLIP (FADD (Fas-ассоциированный белок с доменом смерти), подобный ферменту, ингибирующему синтез интерферона или ингибирующему белок каспазы 8 (FLICE)), vCyclin и вирусные литические белки G-белкового рецептора (vGPCR), интерферон-регуляторный фактор 1 (vIRF-1) и K1. Хотя истинную онкогенную природу каждого белка еще предстоит определить, накопление доказательств указывает на то, что каждый из них вносит свой вклад в онкогенез KSHV. Таким образом, полный спектр вызванной KSHV злокачественности может потребовать, чтобы несколько онкогенных продуктов работали вместе в присутствии клеток хозяев и экологических факторов. Например, как LANA, так и vIRF-1 нацелены на клеточный опухолевый супрессор p53. LANA также ингибирует pRB и PP2A.vCyclin, активатор CDK4 6,198, подавляет p27kip1, ингибитор CDK199 и вызывает реакцию на задержку старения G1, результаты от гиперактивации NF-κB. vFLIP и K1 активируют путь сигнала NF-κB для предотвращения апоптоза B-клеток. vGPCR и K1 влияют на сигнальные пути AKT и NF-κB и способствуют ангиопролиферативному и воспалительному поражению саркомой Капоши.

Т-лимфотропный вирус человека (HTLV)

T-лимфотропный вирус человека (HTLV) относится к семейству ретровирусов, является возбудителем T-клеточного лимфолейкоза взрослых. Вирус впервые был изолирован в 1980 году от больного Т-лимфомой.

Геном. Gag, Pol и Env являются вирусными структурными белками, другие — вирусными регуляторными/вспомогательными белками. За исключением гена hbz, который кодируется минус-цепью провирусного генома HTLV из 3'-LTR, все остальные гены кодируются плюсовой нитью по направлению 5'-LTR. Следует отметить, что 5'-LTR часто удаляется или метилируется по мере прогрессирования заболевания. Кроме того, на поздних стадиях лейкемиогенеза в гене tax часто возникают нонсенс- или миссенс-мутации. Хотя белок tax и ген HBZ индуцируют опухоли у трансгенных мышей, а p12 проявляет слабую онкогенную активность, ни один из вирусных белков/генов, кроме tax, не требуется для опосредованного HTLV-1 опухолеобразования. Продукт tax гена действует на терминальные повторы LTR, стимулируя синтез вирусной иРНК, а также образование рецепторов IL-2 на поверхности зараженной клетки.

Рисунок 3. Gag, Pol и Env вирусные регуляторные/вспомогательные белки HTLV

Рисунок 4. К леточные пути вирусного онкобелка tax

Патогенез. Проникновение HTLV-1 в клетку человека охарактеризовывает начало выживания и репликации вируса. HTLV-1 связывается с рецептором клеток, имеющих необходимый антиген, что инициирует процесс инвазии. Рецепторный комплекс состоит из транспортера глюкозы (GLUT1), гепаринсульфат протеогликана (HSPG) и рецептора VEGF-165 нейропилина-1 (NRP-1). HTLV-1 взаимодействует с HSPG. Процесс слияния происходит через комбинацию GLUT1 с HSPG/NRP-1, после чего ядро, содержащее вирусную РНК, доставляется в цитоплазму клеток-мишеней. После обратной транскрипции HTLV-1 встраивает свой геном в генома хозяина, чтобы сформировать провирус, окруженный двумя LTR на 5' и 3' концах. Затем провирус транскрибируется и кодирует структурные, регуляторные и вспомогательные белки. Впоследствии вирусные геномные РНК и Gag, Env и Gag-Pol белки переносятся в плазматическую мембрану, чтобы начать собираться в зрелую вирусную частицу.

Вирусы гепатита

Вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV) представляют собой несвязанные вирусы, имеющие тропность к гепатоцитам и реплицирующиеся в них. Около 2 миллиардов человек инфицированы HBV, и более 350 миллионов человек становятся хроническими носителями. Только 5-10% взрослых, которые приобретают инфекцию, становятся хроническими носителями, у 30% развиваются прогрессирующие хронические заболевания печени: гепатит, фиброз, цирроз и, наконец, гепатоцеллюлярная карцинома (HCC).

Патогенез. HCC, индуцированная посредством HBV и HCV, развивается в области воспаления и регенерации, что является результатом хронического повреждения печени, а это в свою очередь указывает на то, что патогенез HCC иммунно-опосредован. Эти вирусы постоянно реплицируются в культуре клеток без явных повреждений и смерти клеток, подразумевая, что они являются не цитопатическими. Постоянная репликация вируса является фактором риска для образования HCC, потому что воспаление часто приводит к длительным хроническим заболеваниям печени CLD без выведения вируса. В этом контексте HBV и HCV генерируют белки, подавляющие иммунитет, который должен контролировать хронические инфекции. HBV- и HCV-кодированные белки изменяют экспрессию гена хозяина и клеточный фенотип, что является признаком рака. Эти изменения способствуют независимой от фактора роста пролиферации, сопротивлению к ингибированию роста, инвазии тканей и метастазированию, ангиогенезу, перепрограммированию энергетического метаболизма и устойчивости к апоптозу. Хроническое воспаление также способствует генетической нестабильности в клетках опухоли. Вклад HBV в развитие HCC включает в себя экспрессию гена гепатита Bx (HBx) и, возможно, усеченные пре-S или S-полипептиды карбоксимицина; основной белок и неструктурные (NS) белки NS3 и NS5A HCV способствуют онкогенной трансформации. Изменения в экспрессии гена хозяина, которые способствуют возникновению опухолевого генеза, также, похоже, поддерживают репликацию вируса и/или защиты вирусных гепатоцитов от иммунного опосредованного повреждения и разрушения.

Иммунитет играет важную роль в исходе острых инфекций. Быстрый, сильный и мультиспецифичный ответ против многих белков вирусов гепатита В (HBV) и гепатита C (HCV) приводит к острой инфекции, устраняемой клеткой-хозяином.

Источники

Oncogenes and RNA splicing of human tumor viruses. Masahiko Ajiro & Zhi-Ming Zheng.(September 2014)

Carcinogenic human papillomavirus infection. Mark Schiffman, John Doorbar, Nicolas Wentzensen, Silvia de Sanjosé, Carole Fakhry, Bradley J. Monk, Margaret A. Stanley & Silvia Franceschi.( December 2016)

Human T-cell lymphotropic virus type 1 and its oncogenesis Lan-lan ZHANG, Jing-yun WEI, Long WANG, Shi-le HUANG, Ji-Long CHEN.(2017)

Immunoblastic Lymphoma in Persons with AIDS-Associated Kaposi's Sarcoma: a Role for Kaposi's Sarcoma–Associated Herpesvirus. Eric A Engels M.D., Stefania Pittaluga M.D., Denise Whitby Ph.D., Charles Rabkin M.D., Yoshiyasu Aoki M.D., Elaine S Jaffe M.D. & James J Goedert M.D.(may 2003)

Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus ORF34 is essential for late gene expression and virus production. Mayu Nishimura, Tadashi Watanabe, Syota Yagi, Takahiro Yamanaka & Masahiro Fujimuro( march 2017)

Саркома Капоши: патогенез и основы терапии Н.С. Потекаев, Г.А. Паньшин, Н.П. Теплюк, Н.С. Арсентьев, Е.Ю.,Вертиева,Г.И. Махов, Е.С. Сизова, В.С. Пауков, М.Г. Карташова. (март 2013)

Human T-Cell Lymphotropic Virus: A Model of NF-κB-Associated Tumorigenesis. Zhaoxia Qu and Gutian Xiao(June 2011)

Immune responses and immunopathology in acute and chronic viral hepatitis. Eui-Cheol Shin, Pil Soo Sung & Su-Hyung Park(July 2016)

Pathogenic mechanisms in HBV and HCV-associated hepatocellular carcinoma. Alla Arzumanyan, Helena M. G. P. V. Reis and Mark A. Feitelson(February 2013) Epstein–Barr virus: more than 50 years old and still providing surprises. Lawrence S. Young, Lee Fah Yap & Paul G. Murray( September 2016)

Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. В.В. Зверев, А. С. Быков.

Читайте также: