Вирус в виде змеи
Обновлено: 19.04.2024
В материале упоминается COVID-19. Доверяйте проверенной информации из экспертных источников — изучите ответы на вопросы о коронавирусе и вакцинации от врачей, учёных и научных корреспондентов.
Что на сегодняшний день мы знаем о вирусе SARS-CoV-2, или коронавирусе?
В декабре 2019 года в Китае госпитализировали 41 человека с диагнозом COVID-19 – новой коронавирусной инфекцией. 27 (66%) из этих больных предположительно были заражены на рынке, расположенномй в самом центре города Ухань провинции Хубэй.
Но, согласно исследованию, проведённому в больнице Ухань, самый первый выявленный случай заболевания человека не был связан с рынком. К тому же оценка молекулярного датирования, основанная на геномных последовательностях SARS-CoV-2, указывает на то, что вирус появился в ноябре . Это навело на мысль о связи этой эпидемией с дикой природой.
Геном SARS-CoV-2 был быстро секвенирован (то есть была установлена последовательность звеньев в молекуле) китайскими исследователями. Это молекула РНК размером около 30000 оснований, содержащая 15 генов, включая ген S – он кодирует белок, расположенный на поверхности вирусной оболочки. Для сравнения: наш геном имеет форму двойной спирали ДНК размером около 3 миллиардов оснований и содержит около 30000 генов.
С тех пор было открыто много бетакоронавирусов – главным образом у летучих мышей, но также и у людей. Например, RaTG13, выделенный из летучей мыши вида Rhinolophus affinis , собранного в китайской провинции Юнань, недавно был описан как очень похожий на SARS-CoV-2 , с последовательностями генома, идентичными на 96%. Эти результаты указывают на то, что летучие мыши являются резервуарами вирусов SARS-CoV и SARS-CoV-2.
Резервуар – это один или несколько видов животных, которые не чувствительны или не очень чувствительны к живущему в них вирусу. Отсутствие симптомов заболевания объясняется эффективностью их иммунной системы, которая позволяет им бороться со слишком сильной вирусной пролиферацией.
Или всё-таки панголин?
7 февраля 2020 года мы узнали, что в панголине был обнаружен вирус , ещё более близкий к SARS-CoV-2. Учитывая, что было зафиксировано 99% геномных совпадений , это наводило на мысль о более вероятном резервуаре, чем летучие мыши. Однако недавно проведённое исследование показало, что геном коронавируса, выделенного из Малазийского панголина (Manis javanica), менее похож на SARS-Cov-2 и имеет лишь 90% геномной согласованности. То есть вирус, выделенный из панголина, не несёт ответственности за эпидемию COVID-19, бушующую в настоящее время.
Однако коронавирус, выделенный из панголина, на 99% похож в специфической области белка S, который позволяет вирусу проникать в клетки человека и заражать их . Напротив, вирус RaTG13, выделенный из летучей мыши R. affinis, сильно расходится в этом специфическом регионе (только 77% сходства). Это означает, что коронавирус, выделенный из панголина, способен проникать в клетки человека, тогда как коронавирус, выделенный из летучей мыши R. affinis, - нет.
Механизм рекомбинации
Эти геномные сравнения позволяют предположить, что вирус SARS-Cov-2 является результатом рекомбинации между двумя различными вирусами , один из которых близок к RaTG13, а другой – к вирусу панголина. Помните мифологическую химеру - чудовище с головой и шеей льва, туловищем козы и хвостом в виде змеи? Новый вирус – такая же химера из двух ранее существовавших вирусов.
Механизм рекомбинации уже был описан в коронавирусах, в частности для объяснения происхождения SARS-CoV. Важно знать, что рекомбинация приводит к появлению нового вируса, потенциально способного заразить новый вид хозяина . Чтобы произошла рекомбинация, два расходящихся вируса должны были одновременно заразить один и тот же организм.
Два вопроса остаются без ответа: в каком организме произошла эта рекомбинация: летучая мышь, ящер или другой вид? А главное, при каких условиях происходила эта рекомбинация?
А здесь – о том, какой материал лучше всего использовать , если вы решили сшить маску.
Китайские ученые нашли ближайших предков нового коронавируса. Им оказались вирусы летучих мышей и змей. Судя по всему, в организме змеи они образовали гибрид, который приобрел новый поверхностный белок и благодаря этому смог заражать клетки человека. Исследование опубликовано в журнале Journal of Medical Virology.
Источником инфекции власти называли рынок морепродуктов в Ухане, с которым были связаны первые заболевшие. Кроме непосредственно морепродуктов там продавали также овец, кроликов и змей. Поскольку многие предыдущие вирусы (в том числе, эболавирус и вирус SARS) достались человеку от летучих мышей, то ученые предположили, что кто-то из животных, которых продавали на уханьском рынке, стал промежуточной ступенью для коронавируса между летучей мышью и человеком.
Группа китайских ученых под руководством Сингуана Ли (Xingguang Li) из Уханьского университета биоинженерии попробовали уточнить происхождение нового коронавируса. Для этого они собрали пять отсеквенированных геномов 2019-nCoV и сравнили их с 271 последовательностью уже известных коронавирусов от разных хозяев (людей и животных) из разных стран мира. Построив филогенетическое дерево коронавирусов, исследователи обнаружили, что новые вирусы монофилетичны, то есть произошли от одного общего предка, а случилось это приблизительно два года назад.
Также исследователи заметили, что 2019-nCoV особенно сильно отличается от своих родственников одним местом в геноме — там, предположительно, произошла рекомбинация между коронавирусом летучей мыши и каким-то другим вирусом. Этот участок генома кодирует поверхностный гликопротеин — белок с углеводными частями, с помощью которого вирус прикрепляется к рецептору на поверхности клетки, прежде чем проникнуть внутрь.
Таким образом, китайские ученые выдвинули свой вариант развития событий: летучие мыши заразили своим коронавирусом змей, и в их организме два вируса обменялись участками. В результате чего примерно два года назад возник гибридный вирус 2019-nCoV, который к декабрю 2019 года добрался до людей. Предположительными хозяевами исследователи считают двух змей: южнокитайский многополосый крайт и китайская кобра. В пользу этой теории говорит и то, что обе они продавались на уханьском рынке морепродуктов.
Около сотни детей заболели гепатитом в Великобритании, Дании, Нидерландах, Испании и США. В некоторых случаях понадобилось даже пересаживать печень. Врачи подозревают, что гепатит вызван каким-то инфекционным агентом, но выяснить, каким именно, пока не удалось. Обычных вирусов гепатита, которые могут вызывать воспаление печени, у пациентов пока не обнаружили. Британские врачи опубликовали отчет о вспышке в журнале Eurosurveillance.
Гепатит — это воспаление печени, которое может быть вызвано разными причинами. Чаще всего врачи подозревают один из четырех вирусов гепатита (A, B, C или E), но виновником могут быть и другие вирусы, а также бактерии, алкоголизм, болезни обмена или собственная иммунная система человека (аутоиммунный гепатит).
Кимберли Марш (Kimberly Marsh) и ее коллеги из Национальной службы здравоохранения Шотландии в своем отчете описали состояние 13 пациентов с острым гепатитом. Почти всем им меньше 5 лет, в среднем 3,9 года. У большинства была желтуха и какие-то из кишечных симптомов (боль, тошнота, рвота) незадолго до этого. В крови у них обнаружились большие концентрации аланинаминотрансферазы — это фермент печени, который попадает в кровоток при ее повреждении.
Потом о похожих случаях отчитались и власти других стран: дети с острым гепатитом нашлись сразу в нескольких областях Испании, а также в Ирландии, Дании, Нидерландах и США (пока только в штате Алабама). О летальных исходах пока никто не сообщал, но нескольким пациентам понадобилась пересадка печени.
Причина воспаления до сих пор неизвестна. В своем отчете шотландские врачи сообщают, что ни у кого из пациентов пока не нашли вирусов гепатита, равно как и многих других вирусов, которые могут поражать печень — например, энтеровирусов и некоторых герпесвирусов. Почти все дети были здоровыми, среди них не было пациентов с иммунодефицитом. Никто из них не был привит от ковида — поэтому нельзя списать воспаление на побочный эффект прививки.
В списке подозреваемых остаются еще некоторые вирусы. Например, коронавирус — поскольку у некоторых пациентов обнаружились антитела к нему в крови. SARS-CoV-2 уже подозревают в том, что он провоцирует у детей диабет — значит, гипотетически он мог бы вызвать и гепатит. Кроме того, врачи обратили внимание на аденовирус, который тоже обнаружили у нескольких детей. В норме он крайне редко вызывает воспаление печени. Но исследователи предположили, что в годы пандемии дети много времени проводили в изоляции и не успели выработать к нему иммунитет, поэтому первое заражение аденовирусом проходит в такой тяжелой форме.
Заболеваемость аденовирусом в Шотландии существенно снизилась в первый год пандемии ковида
Обзор
Реконструкция оболочки вируса Зика. Карта поверхности вириона (разрешение — 3,8 Å), полученная с помощью программной обработки криоэлектронных микрофотографий, позволяет предположить, как именно вирус поражает те или иные клетки, и вычислить потенциальные мишени для терапии или компоненты для вакцины. Симметрически неэквивалентные мономеры вирусного гликопротеина Е окрашены разными цветами.
Автор
Редакторы
В эпоху глобализации из-за свободного перемещения людей по миру проникновение ZIKV в новые регионы становится неизбежным. Там он может длительно сохраняться, передаваясь от животных к животным и изредка вызывая мелкие вспышки болезни у людей, либо циркулировать в человеческой популяции. Угроза, исходящая от любого нового заболевания, зависит от его эпидемиологии, клинических особенностей и способности медицинского сообщества эффективно его контролировать (рис. 1). И сейчас огромные усилия брошены на изучение особенностей вируса Зика и механизмов его воздействия на человеческое здоровье, в особенности — на здоровье беременных [1].
Рисунок 1. Сотрудник муниципальной службы города Ресифи (Бразилия) во время операции по уничтожению комаров Aedes aegypti, переносящих вирус Зика.
Хронология событий в Зика-эпопее
Рисунок 2. Микрофотография вируса Зика, полученная с помощью трансмиссионного электронного микроскопа (ТЭМ). Вирусные частицы размером 40 нм окрашены синим цветом.
В Энтеббе расположен Угандийский исследовательский институт вирусологии (Uganda Virus Research Institute, UVRI), чьи сотрудники в 1947 году при изучении желтой лихорадки в лесу Зика выделили из крови макаки до тех пор неизвестный флавивирус. Ученые описали его как вирус Зика (рис. 2). А на следующий год обнаружили вирус в комарах Aedes africanus [3].
В 1952 году вирус выявили уже у людей — в Уганде и Танзании, а в 1954 году — в Нигерии. ZIKV четко ассоциировался с лихорадкой и кожной сыпью, в связи с чем его окончательно объявили патогенным для человека. Тогда же, в 50-е, экспериментальным путем с участием добровольцев установили основного переносчика вируса — комара Aedes aegypti, обычного переносчика желтой лихорадки, лихорадки денге и чикунгуньи. Позже компанию ему составили и другие виды, в том числе Aedes albopictus [1].
В 60–80-е годы легкие формы инфекции выявляли в странах Африки, Азии и в Индии. Длительное присутствие ZIKV в этих регионах подтверждалось обнаружением вируса в комарах и нечеловекообразных обезьянах. У людей до 2007 года фиксировали не так много клинических случаев, и потому система здравоохранения не спешила бить тревогу [4].
Первую крупную вспышку лихорадки Зика зарегистрировали в 2007 году на острове Яп в тихоокеанских Федеративных штатах Микронезии, где инфицированными оказались 73% населения, однако симптомы у подавляющего большинства были умеренными и недолгими. Следующая вспышка охватила в 2013–2014 годах Французскую Полинезию, где заразились 66% жителей. Одновременная волна заболеваемости синдромом Гийена-Барре подняла вопрос о его ассоциации с вирусом Зика: тогда зафиксировали 42 случая — а это на порядок больше, чем в 2012 году, когда синдром диагностировали у троих [1].
К 27 июля ZIKV циркулировал уже в 67 странах и территориях (рис. 3). Крупная вспышка заболевания произошла в Колумбии — там заразились 65 000 человек. У многих из них выявлялись неврологические синдромы, отмечались и случаи микроцефалии [1].
В июле 2016 зафиксировали две смерти, связанные с заражением ZIKV: в США и Пуэрто-Рико. Предполагают, что смерти вызвал не сам вирус, а обострившиеся во время лихорадки симптомы хронических заболеваний.
В середине августа 2016 года в Пуэрто-Рико ввели режим чрезвычайной ситуации, поскольку распространение вируса набирало обороты слишком быстро: за полгода (с декабря 2015 по 12 августа 2016) число заразившихся возросло с одного до 10 000 человек.
К 1 сентября в американской Флориде зарегистрировали 47 случаев заболевания, а в Майами-Бич впервые в США обнаружили трех комаров — переносчиков вируса Зика.
Рисунок 3. История распространения вируса Зика по миру.
В Россию впервые вирус завезли в феврале 2016 года из Доминиканской республики. За прошедшие месяцы отмечены еще 7 случаев. Все — у туристов, вернувшихся из стран, где распространяется ZIKV: большинство — из Доминиканской республики, один — с Карибских островов. Все пациенты благополучно перенесли лихорадку.
Патогенез лихорадки Зика
Передача вируса и развитие болезни
Какие-то симптомы появляются у меньшинства инфицированных: на острове Яп лишь 19% заразившихся сообщили о симптомах, а во Французской Полинезии — 26%. Если признаки лихорадки развиваются, то в 95% случаев это происходит через 6–11 суток после заражения (рис. 4). Симптомы сходны с проявлениями других подобных инфекций [1], [4]:
- повышенная температура тела;
- кожная сыпь;
- боль в суставах и мышцах;
- головная боль;
- конъюнктивит;
- отеки;
- иногда рвота;
- общее недомогание.
Рисунок 4. Схема протекания инфекции у человека и комара. В среднем признаки развиваются на шестой день после инфицирования. Примерно на девятый день начинается выработка иммуноглобулинов (антител): первым обнаруживают IgM, количество которого позже снижается одновременно с ростом концентрации IgG. Последний сохраняется в крови неопределенное время. Виремия, вероятно, возникает до появления симптомов, и ее продолжительность сказывается на риске инфицирования восприимчивых комаров, кусающих зараженного человека. После определенного инкубационного периода комар приобретает способность передавать возбудителя другим людям. Tg — интервал между эпизодами инфицирования первого и второго человека.
Виремия, или вирусемия — медицинское состояние, когда вирусы попадают в кровоток и могут распространяться по всему телу, — аналогично бактериемии, при которой в кровь попадают бактерии [9]. — Ред.
В клетку вирус Зика проникает, взаимодействуя с определенными рецепторами на ее поверхности. Основной из них — AXL. А посредником выступает рецептор TIM-1, который связывает вирусные частицы и транспортирует их к AXL, способствующему проникновению вируса в клетку. Однако TIM-1 не необходимое звено, он лишь повышает концентрацию вирионов на поверхности клетки и ускоряет их взаимодействие с AXL [10].
Когда вирус оказывается внутри клетки, она отвечает повышенной продукцией интерферонов IFN-α и IFN-β, а также хемокинов CXCL10 и CXCL11, которые играют важную роль во врожденном и адаптивном иммунитете. Эти хемокины привлекают Т-клетки и другие лейкоциты к месту воспаления и даже оказывают прямое антимикробное действие, когда их концентрация в кожных фибробластах сильно повышается [10].
Антитела к вирусу обнаруживают в крови уже на девятый день после заражения. Продолжительность иммунитета против ZIKV пока не известна, но, судя по другим флавивирусам, можно предположить, что он пожизненный [1].
Вирус Зика и беременность
Однако установить связь между ZIKV и микроцефалией оказалось достаточно сложно из-за нескольких обстоятельств:
- остается неясным, сколько беременностей затронул вирус — инфекция ведь часто бессимптомна;
- до сих пор нет четкого определения микроцефалии;
- существуют другие инфекционные агенты, вызывающие микроцефалию: цитомегаловирус и Rubella virus (вирус краснухи).
Симптомы инфекции у беременных женщин такие же, как и у остальных, но пока не известно, влияет ли на частоту их проявления иммунодефицит, характерный для этого периода. Результаты исследований, касающихся неблагоприятных последствий заболевания для эмбриона, очень разнородны: где-то у 29% беременных с симптомами болезни развивался эмбрион с микроцефалией, а где-то и у 74%. Возможно, такие расхождения возникли потому, что в исследованиях участвовало недостаточное количество пациентов — меньше 50 человек. С определенной уверенностью можно утверждать лишь то, что ZIKV-ассоциированная микроцефалия разовьется у плода одной из ста инфицированных в первый триместр женщин независимо от наличия симптомов, и этот риск становится незначительным во второй и третий триместры [1].
Помимо микроцефалии с вирусом Зика сейчас связывают и другие эмбриональные патологии [1]:
- внутричерепной кальциноз; ;
- дефекты органа зрения;
- гипоплазию ствола мозга; ; .
Устройство вируса Зика
Организация генома
К концу августа 2016 года в GenBank хранилось 67 полных последовательностей генома ZIKV. Вирус Зика содержит кодирующую молекулу РНК длиной 10,8 т.н. с одной ORF (открытой рамкой считывания), фланкированной нетранслируемыми участками (UTR) — 5′-UTR длиной 106 н. и 3′-UTR длиной 428 н. (рис. 5). ORF кодирует полипротеиновый предшественник, который впоследствии разделяется на три структурных белка (капсидный [С], премембранный [prM] и оболочечный [E]) и семь неструктурных (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B и NS5). Вирусный полипротеин во время трансляции и/или после нее расщепляется вирусной протеазой, сигнальной пептидазой и неизвестной протеазой клетки-хозяина. Фрагмент pr затем, при производстве зрелых вирионов, обычно отсекается в аппарате Гольджи фурином [17].
Рисунок 5. Геном вируса (представлен в виде последовательности кодируемых РНК белковых продуктов). Структурные белки окрашены серым цветом, неструктурные синим. Цифрами обозначены длины белков (число аминокислотных остатков). Стрелки указывают на места расщепления полипротеина.
Основные белки
Белок E — главный поверхностный гликопротеин флавивирусов, а неструктурные белки NS3 и NS5 — основные ферменты вирусной репродукции [17]. Структура этих белков показана на рисунке 6.
Рисунок 6. Структура главных белков ZIKV.
Белок Е разделен на два структурных региона — стволовой и трансмембранный (на рис. 6 — stem и ТМ) — и три функциональных домена: домен I участвует в организации оболочки (рис. 7), домен II отвечает за взаимодействие мономеров, а домен III связывает клеточный рецептор.
NS3 состоит из протеазного и хеликазо-НТФазного доменов, которые осуществляют процессинг вирусного полипротеина и раскручивание структурированных участков во время синтеза вирусной РНК.
NS5 содержит метилтрансферазный домен, который метилирует 5’-CAP-участок геномной РНК, и домен РНК-зависимой-РНК-полимеразы (RNA dependent RNA polymerase, RdRp).
Рисунок 7. Трехмерная модель вируса Зика в атомном разрешении, созданная в студии биомедицинской визуализации Visual Science. Модель построена по данным научных публикаций об организации вируса Зика и родственных вирусов и считается наиболее достоверной на текущий момент.
Известно, что гликозилирование играет важную роль в инфекционности, созревании и вирулентности флавивирусов [18], [19]. Для вируса Зика предсказаны потенциальные участки для N- и O-гликозилирования в белках prM, E, NS1 и NS4B, которые гликозилируются и в других флавивирусах. Исследования, посвященные роли этих сайтов в жизненном цикле вируса Зика, еще только планируются [17]. Правда, уже обнаружено одно структурное отличие белка Е ZIKV от подобных белков других флавивирусов — выставленная на поверхность вирусной частицы аминокислотная петля, с которой в позиции Asn154 связывается гликан (см. видео). Предполагают, что именно эта петля вместе с прикрепленным сахаром может отвечать за тропизм вируса (взаимодействие с рецепторами определенной группы клеток) и патогенез болезни [20].
Отличие в структуре белка Е ZIKV от гомологичных белков других флавивирусов.
исследовательская группа Университета Пердью, США
Борьба с вирусом Зика
Диагностика
Основные проблемы диагностики ZIKV-инфекции — это значительное количество бессимптомных случаев и неспецифичность симптомов: лихорадка денге и чикунгунья, которые тоже переносятся комарами рода Aedes, проявляются подобным образом. Предположить заражение вирусом Зика можно, если симптомы появляются у человека, который недавно побывал или длительно проживал в районе циркуляции ZIKV [1], [4].
Лучшим решением был бы высокоспецифичный тест на антитела, который можно использовать не только для подтверждения инфицированности, но и для проверки иммунитета против вируса Зика в самом начале беременности, что позволило бы женщинам понять степень риска. Однако такое тестирование осложняется кросс-реактивностью с другими флавивирусами. Определенные надежды дает тест ELISA. Например, IgG-ELISA, применяемый во Французской Полинезии, где циркулирует вирус денге, еще до основной вспышки лихорадки Зика выявлял ZIKV-позитивных доноров крови (тогда их было <1%) [1].
Профилактика
Основной способ — это защита от укусов комаров, в том числе и с помощью контроля их распространения.
В регионах циркуляции вируса Зика и потенциально опасных зонах людям рекомендуют носить светлую одежду, закрывающую как можно больше поверхности тела, устанавливать на окна и двери домов противомоскитные сетки, использовать сетку во время сна, а также применять репелленты с ДЭТА, IR3535 или икаридином [4].
Самки комаров Aedes после насыщения кровью откладывают яйца, которые в безводной среде могут сохраняться до года. Даже в минимальном количестве воды из яиц выходят личинки и дальше развиваются во взрослых особей. Потому для контроля численности и распространения комаров необходимо постоянно отслеживать и ликвидировать места их размножения: ведра, бочки, горшки с водой, сточные канавы, использованные автомобильные покрышки. В особых случаях прибегают к распылению инсектицидов [4].
Пример эффективного контроля численности переносчика вирусов — действия Уильяма Горгаса по ликвидации эпидемии желтой лихорадки в Гаване и регионе Панамского канала в начале XX века. Этот американский военврач и его команда устроили жестокую борьбу с антисанитарией и обработали все здания и улицы инсектицидами (от которых, к слову, пострадало и немало жителей). В результате желтая лихорадка была полностью побеждена [21].
В 50-х и 60-х годах в государствах Америки применяли интенсивные меры по контролю переноса возбудителя желтой лихорадки, включая повсеместное распыление ДДТ. Это привело к устранению Aedes aegypti из 18 стран и значительно сократило область распространения заболевания. Позже подобные программы успешно осуществили Сингапур и Куба. Конечно, через некоторое время лихорадка вернулась, но даже краткосрочный период без инфекции имел большое значение для населения [1].
Чтобы сократить риск передачи ZIKV половым путем (особенно во время беременности), мужчинам, проживающим в зонах циркуляции вируса или недавно побывавшим там, ВОЗ рекомендует пользоваться презервативами или воздерживаться от половой активности на всём протяжении беременности партнерши [4].
Лечение
Обычно заболевание протекает в легкой форме и не требует специального лечения. Во время лихорадки необходим отдых и обильное питье, иногда — прием препаратов для устранения боли и других неприятных симптомов [4].
Тем не менее существуют вещества, которые оказывают воздействие и на сам вирус Зика. Например, эффективно подавляет репродукцию вируса in vitro 2′-C-метиладенозин, а 7-деаза-2′-C-метиладенозин (МК-608) ингибирует репликацию ZIKV in vitro и затормаживает развитие болезни в экспериментах на мышах. Препараты 2′-C-метилцитидин, рибавирин, фавипиравир и T-1105 ослабляют цитопатическое действие вируса и снижают его урожай [22], [23].
Разумеется, вакцина решила бы проблему кардинально, но она до сих пор не разработана. Сейчас исследованиями занимаются 18 коммерческих компаний и исследовательских институтов [24–26]. Однако первая фаза клинических испытаний стартует не раньше конца 2016 года, а значит, готовая вакцина появится еще не скоро, и распространение инфекции по миру продолжится [1].
Заключение
Хотя всевозможные случайности в эволюции вирусов делают точный прогноз пандемий практически невозможным, научный мир пытается повышать скорость реакции на новые угрозы. В ближайшее время усилия биологов и медиков сосредоточатся на разработке единой стратегии, которую в любой момент можно было бы применить к той или иной вспышке заболевания. Такая стратегия позволит быстро разобраться в путях передачи, патогенезе и способах контроля инфекции, чтобы предотвратить ее глобальное распространение.
Читайте также: