Вирусная этиология о лейкозах

Обновлено: 28.03.2024

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Лейкоз: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Лейкозы – большая группа заболеваний кроветворной системы. Кроветворение (гемопоэз) – это многоэтапный процесс образования форменных элементов крови в специализированных органах кроветворения. К форменным элементам крови относятся лейкоциты (белые кровяные тельца), которые участвуют во врожденном и приобретенном иммунитете, эритроциты (красные кровяные тельца), которые осуществляют транспорт кислорода и углекислого газа, и тромбоциты, обеспечивающие свертываемость крови.

Главный орган, где располагаются полипотентные стволовые клетки, - костный мозг, который как раз и поражается при лейкозах.

В результате повреждения (мутации) в генетическом материале полипотентной стволовой клетки-предшественницы нарушается процесс созревания клеток. При остром лейкозе возникает большое количество незрелых (бластных) клеток, из которых образуется опухоль, разрастается в костном мозге, замещает нормальные ростки кроветворения и имеет тенденцию к метастазированию – распространению с током крови или лимфы в здоровые органы. При хронических лейкозах заболевание течет годами, происходит частичная задержка созревания клеток и опухоль образуется из созревающих и зрелых клеток.

Рак крови.jpg

Причины возникновения лейкозов

К факторам риска развития лейкоза относятся:

  • ионизирующая радиация: лучевая терапия по поводу других опухолей, облучение на рабочем месте, ультрафиолетовое излучение;
  • воздействие на организм химических канцерогенных веществ;
  • некоторые вирусы: HTLV (Т-лимфотропный вирус человека);
  • бытовые факторы: добавки в пищевые продукты, курение, плохая экологическая обстановка;
  • наследственная предрасположенность к раковым заболеваниям.

Лейкозы подразделяют на острые и хронические, а по типу поражения ростка кроветворения - на лимфоидные и миелоидные. Острый лейкоз никогда не переходит в хронический, а хронический не может стать острым (но его развитие может перейти в стадию бластного криза).

В зависимости от преобладания тех или иных опухолевых клеток выделяют бластные, цитарные и недифференцированные лейкозы.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) диагностируется у лиц любого возраста, начиная с младенческого и заканчивая пожилым, однако пик заболеваемости приходятся на детский возраст (60% пациентов с ОЛЛ моложе 20 лет). Острый лимфобластный лейкоз – самая распространенная опухоль кроветворной ткани у детей, которая составляет 30% всех злокачественных опухолей детского возраста. Заболеваемость ОЛЛ у пациентов пожилого возраста неуклонно возрастает: так, ежегодная частота ОЛЛ увеличивается с 0,39 случая на 100 тыс. населения в возрасте 35–39 лет, до 2,1 случая на 100 тыс. населения в возрасте ≥85 лет. Кроме того, приблизительно 30% ОЛЛ диагностируются в возрасте ≥60 лет.

Острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) страдает в среднем 3-5 человек на 100 тыс. населения в год. Заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет и составляет 12–13 случаев на 100 тыс. населения у лиц в возрасте старше 80 лет.

Хронический лимфобластный лейкоз (ХЛЛ) – самый частый вид лейкозов у взрослых, в то время как у детей этот вид опухоли не регистрируется. В европейских странах его частота составляет 4 случая на 100 тыс. населения в год и непосредственно связана с возрастом. У лиц старше 80 лет она составляет более 30 случаев на 100 тыс. в год.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – редкое заболевание: 0,7 на 100 тыс. взрослого населения, пик заболеваемости приходится на 50-59 лет, однако до 33% больных ОМЛ - люди моложе 40 лет.

Симптомы лейкозов

Острый лейкоз в большинстве случаев дебютирует резко - внезапно повышается температура, появляются озноб, боль в горле, в суставах, отмечается резко выраженная слабость. Реже острый лейкоз может проявиться кровотечением. Иногда острый лейкоз начинается с постепенного ухудшения состояния больного, появления невыраженной боли в суставах и костях, кровоточивости. В единичных случаях возможно бессимптомное начало заболевания. У многих больных увеличиваются лимфоузлы и селезенка.

При хроническом лейкозе на начальной стадии, которая длится от года до трех лет, пациенты могут ни на что не жаловаться. Иногда беспокоят слабость, потливость, частые простудные заболевания, могут отмечаться тупые, ноющие боли в костях.

При подавлении эритроидного ростка, дающего красные кровяные тельца, возникает анемия и гемическая гипоксия (снижение количества кислорода в крови). При этом пациенты отмечают слабость, утомляемость, бледность кожных покровов.

При поражении мегакариоцитарного ростка падает количество тромбоцитов, поэтому возникает кровоточивость десен, слизистой оболочки носа, пищеварительного тракта, образуются синяки, кровоизлияния в различные органы. При прогрессировании лейкоза могут развиваться массивные кровотечения в результате ДВС синдрома (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания).

В результате недостатка лейкоцитов и снижения иммунитета развиваются инфекционные осложнения различной степени тяжести, что чаще всего проявляется лихорадкой.

Могут возникать язвенно-некротическая ангина, перитонзиллярные абсцессы, некротический гингивит, стоматит, пиодермия, параректальные абсцессы, пневмония, пиелонефрит. Существует значимый риск тяжелого течения инфекционных осложнений вплоть до развития сепсиса.

С током крови и лимфы опухолевые клетки попадают в здоровые органы, нарушают их структуру и функцию - наиболее подвержены метастатическим процессам печень, селезенка, лимфатические узлы, но метастазы могут поражать и кожу, и мозговые оболочки, и почки, и легкие.

Основные причины летальности у пациентов с лейкозом связаны с тем, что осложнения могут спровоцировать развитие сепсиса, полиорганную недостаточность, кровоизлияния в различные органы. Острый лейкоз без лечения приводит к смертельному исходу в течение нескольких недель или месяцев.

Диагностика лейкозов

Диагностика лейкозов основывается на оценке морфологических особенностей клеток костного мозга и периферической крови. Поэтому всем пациентам с подозрением на лейкоз назначают общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа тромбоцитов.

Синонимы: Общий анализ крови (ОАК); Гемограмма; КАК; Развернутый анализ крови. Full blood count; FBC; Complete Blood Count (CBC); Hemogram; CBC with White Blood Cell Differential Count; Peripheral Blood Smear; Blood Film Examination; Complete blood count (CBC) with differential white blood cell coun.

Для определения объема опухолевого поражения, вероятности развития синдрома лизиса опухоли рекомендовано выполнение общетерапевтического биохимического анализа крови: АСТ, АЛТ, общий билирубин, глюкоза, мочевина, креатинин, общий белок, ЛДГ, магний, натрий, калий, кальций.

Аланинаминотрансфераза − внутриклеточный фермент, участвующий в метаболизме аминокислот. Тест используют в диагностике поражений печени, сердечной и скелетных мышц. Синонимы: Глутамат-пируват-трансаминаза; Глутамат-пируват-трансаминаза в сыворотке; СГПТ. Alanine aminotransferase; S.

Синонимы: Глутамино-щавелевоуксусная трансаминаза; Глутамат-оксалоацетат-трансаминаза сыворотки крови (СГОТ); L-аспартат 2-оксоглутарат аминотрансфераза; ГЩТ. Aspartateaminotransferase; Serum Glutamicoxaloacetic Transaminase; SGOT; GOT. Краткая характеристика определяемого вещества АсАТ .

Синонимы: Общий билирубин крови; Общий билирубин сыворотки. Totalbilirubin; TBIL. Краткая характеристика определяемого вещества Билирубин общий Билирубин – пигмент коричневато-желтого цвета, основное количество которого образуется в результате метаболизма гемовой части гемоглобина при дест.

Материал для исследования Сыворотка или плазма крови. Если нет возможности центрифугировать пробу через 30 минут после взятия для отделения сыворотки/плазмы от клеток, пробу берут в специальную пробирку, содержащую ингибитор гликолиза (флюорид натрия). Синони.

Синонимы: Диамид угольной кислоты; Карбамид; Мочевина в крови; Азот мочевины. Urea nitrogen; Urea; Blood Urea Nitrogen (BUN); Urea; Plasma Urea. Краткая характеристика аналита Мочевина Мочевина является основным азотсодержащим продуктом катаболизма белков и аминокислот в организме человека. .

Синонимы: Анализ крови на креатинин; Сывороточный креатинин; Креатинин сыворотки, оценка СКФ. Сreat; Сre; Blood Creatinine; Serum Creatinine; Serum Creat. Краткая характеристика определяемого вещества Креатинин Креатинин – низкомолекулярное азотсодержащее вещество, продукт метаболизма креа.

Синонимы: Общий белок сыворотки крови; Общий сывороточный белок. Total Protein; Serum Тotal Protein; Total Serum Protein; TProt; ТР. Краткая характеристика определяемого вещества Общий белок Сыворотка крови (плазма крови, лишенная фибриногена) содержит множество белков, выполняющих разнообразны.

Синонимы: Анализ крови на ЛДГ; Лактатдегидрогеназа; L-лактат; НАД+Оксидоредуктаза; Дегидрогеназа молочной кислоты. Lactate dehydrogenase, Total; Lactic dehydrogenase; LDH; LD. Краткая характеристика определяемого вещества Лактатдегидрогеназа ЛДГ – цитоплазматический.

Синонимы: Анализ крови на магний; Общий магний; Ионы магния. Serum Magnesium Test; Magnesium test; Magnesium, blood; Serum magnesium. Краткая характеристика определяемого аналита Магний Магний, как и калий, содержится преимущественно внутри клеток. 1/3-1/2 всего магния организма .

Синонимы: Анализ крови на электролиты; Электролиты в сыворотке крови. Electrolyte Panel; Serum electrolyte test; Sodium, Potassium, Chloride; Na/K/Cl. Краткая характеристика определяемых веществ (Калий, Натрий, Хлор) Калий (К+) Основной внутриклеточный катион. Кал.

Общий кальций – основной компонент костной ткани и важнейший биогенный элемент, обладающий важными структурными, метаболическими и регуляторными функциями в организме. Синонимы: Анализ крови на общий кальций; Общий кальций в сыворотке. Total blood calcium; Total calcium; Bl.

Для определения вероятности развития тяжелых коагуляционных нарушений (как геморрагических, так и тромботических) рекомендовано исследование свертывающей системы крови.

С целью исключения поражения почек выполняют общий анализ мочи.

Диагностику хронического лейкоза проводят с помощью иммунофенотипического исследования лимфоцитов крови (ИФТ) методом проточной цитометрии.

Рекомендовано проведение стернальной пункции (пункции грудины) для получения цитологического препарата костного мозга и цитологическое и цитохимическое исследование мазка с целью уточнения диагноза и определения прогноза.

В ряде случаев показана биопсия опухолевого образования или лимфатического узла (или другого метастатического очага) и патологоанатомическое исследование полученного биопсийного материала.

Кроме того, врач может рекомендовать проведение иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге, цитогенетическое исследование аспирата костного мозга, молекулярно-генетические исследования мутаций в генах и др.

Из инструментальных методов диагностики проводятся:

    эхокардиография для оценки функционального состояния сердечной мышцы;

Исследование, позволяющее оценить функциональные и органические изменения сердца, его сократимость, а также состояние клапанного аппарата.

Сканирование головного мозга, черепа и окружающих их тканей, позволяющее диагностировать различные патологии.

Исследование, позволяющее получить данные о состоянии органов грудной клетки и средостения.

Сканирование внутренних органов брюшной полости для оценки его функционального состояния и наличия патологии.

Лечение лейкозов

Лечение лейкозов проводится в стационаре. Медикаментозное воздействие на опухоль специальными препаратами, губительно действующими на быстро делящиеся клетки, называется химиотерапией. При лечении острых лейкозов химиотерапию проводят в несколько этапов: индукция ремиссии, консолидация (закрепление) ремиссии, поддерживающая терапия и профилактика нейролейкемии (метастазирования опухолевых лейкозных клеток в головной и спинной мозг).

Период индукции ремиссии - это начальный этап, цель которого максимально уменьшить опухолевую массу и достичь ремиссии. Обычно для этого требуется 1-2 курса химиотерапии. Далее идет консолидация достигнутого эффекта - наиболее агрессивный и высокодозный этап лечения, задачей которого является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток. Этот этап также занимает 1-2 курса. За ним следует противорецидивное или поддерживающее лечение. При некоторых вариантах острых лейкозов требуется профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии.

Для разных видов лейкозов у разных возрастных групп профессиональными сообществами разработаны схемы химиотерапии.

При лечении ХМЛ основными препаратами выбора являются ингибиторы тирозинкиназы, применяемые в непрерывном режиме – ежедневно, длительно, постоянно. Перерывы в приеме могут способствовать снижению эффективности терапии и прогрессированию заболевания. В случае неэффективности терапии может быть проведена трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга.

В терапии ХЛЛ цели и схемы терапии химиотерапии определены возрастом пациента, числом и тяжестью сопутствующих заболеваний. Разработаны протоколы лечения для разных пациентов, в том числе схемы моно- и полихимиотерапии. Для профилактики инфекционных осложнений применяют внутривенное введение иммуноглобулина, рекомендована вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции.

Помимо химиотерапии пациенту может потребоваться трансфузионная терапия: переливание эритроцитарной массы, тромбоцитарной массы, изотонических растворов.

При присоединении инфекций показана антибиотикотерапия. На фоне лечения могут возникать тромботические осложнения, что требует антикоагулянтной терапии. Пациентам высокого риска в связи с вероятностью рецидива лейкоза применяют трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Профилактика лейкозов

Так как причины возникновения лейкозов не установлены, методов специфической профилактики до сих пор не существует.

Однако доказано, что между курением и риском развития острого лейкоза существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна для лиц старше 60 лет.

Ряд исследователей предполагают, что около 20% случаев ОМЛ являются следствием курения.

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Инфекционные причины лейкозов - лимфома Беркитта, иммунобластная лимфома, Т-клеточный лейкоз взрослых (ТКЛВ)

В экспериментальной лейкозологии существует много видов вирусов, с помощью которых индуцируют различные формы лейкозов. Известны также вирусы, вызывающие лейкозы у разных видов животных в естественных условиях. Для этих вирусов доказаны вертикальная трансмиссия (передача от матери потомству) и значительное распространение носительства в популяциях животных без признаков заболевания.

Эндемические формы инфекционных гемобластозов

Для большинства эндемических форм гемобластозов человека с определенностью установлено участие в индукции заболевания инфекционных агентов. В отношении некоторых убиквитарных форм существуют лишь более или менее убедительные подозрения. Рабочая группа МАИР в настоящее время причисляет к доказанным этиологическим факторам (группа 1) лимфопролиферативных гемобластозов следующие инфекционные агенты: вирус Эпштейна—Барр (EBV), вирус Т-клеточной лимфомы/лейкоза взрослых (HTLV-1), вирус иммунодефицита человека ВИЧ (HIV) и бактерию Helicobacter pylori.

Носительство EBV распространено очень широко и охватывает до 90 % взрослого населения. Вирус крайне неустойчив во внешней среде, поэтому заражение возможно только при прямом контакте — воздушно-капельным путем через слюну. Возраст, в котором происходит инфицирование, зависит от социальных условий: в развитых странах до трехлетнего возраста инфицируется около 20 % детей, тогда как в развивающихся —до 70 %. EBV обладает высокой тропностью к эпителию ротоглотки, где в нормальных условиях происходит его репродукция, и к В-лимфоцитам, в которых осуществляется бессимптомное носительство в виде кольцевой ДНК (эписома).

Доля содержащих эписому В-лимфоцитов невелика и довольно постоянна — 1 клетка на 10 5 —10 6 . В продуктивной фазе вирусная ДНК в В-клетках приобретает линейную форму.

В экваториальной зоне Африки с EBV связана лимфома Беркитта (ЛБ), которая занимает первое место по распространенности среди гемобластозов у детей на территориях, расположенных до 1550 м над уровнем моря в теплом и влажном климате. Особенно часто заболевание развивается у детей 5—13 лет; в 95 % всех случаев болезнь возникает до 16 лет. У детей моложе 2 лет заболевание практически не встречается. Классическое начало ЛБ: быстро растущая опухоль челюсти или органов брюшной полости у ребенка 5—8 лет. Мальчики преобладают в соотношении (1,7—2,0):1. Неберкиттовские лимфомы в этом регионе исключительно редки.

лимфома Беркитта

Морфология лимфомы Беркитта

Повышенное внимание к признакам лимфомы Беркитта (ЛБ) привело к тому, что это новообразование стали обнаруживать в западных странах среди НХЛ детского возраста (до 20 %). Раболеваемость в Африке значительно выше — в среднем 8 на 100 тыс. детей против 0,2 среди белого населения США.

Практически у 100 % больных лимфомой Беркитта (ЛБ) в африканских очагах в клетках опухоли выявляются включения ДНК EBV и определяются высокие титры антител к капсидным и ранним антигенам. Для здоровых детей с антителопродукцией к EBV риск ЛБ повышен в 50—60 раз. Среди спорадических случаев ЛБ носительство ДНК EBV в клетках опухоли много реже — около 30 %. В отличие от общего пула В-клеток ДНК ЕВУ содержится во всех опухолевых клетках ЛБ, причем в моноклоновой форме, что является основным подтверждением этиологической роли вируса. Известна способность EBV к трансформации клетки и индукции бесконечного деления В-лимфоцитов in vitro, тем не менее его роль в патогенезе ЛБ не вполне ясна.

Есть данные, что кофактором в развитии заболевания служит малярийный плазмодий: ареал высокого риска ЛБ совпадает, как правило, с эндемическими регионами малярии. У переселившихся в эти регионы из благополучных районов повышается вероятность возникновения обоих заболеваний. Проведение тотальной лекарственной профилактики малярии приводило к достоверному снижению заболеваемости ЛБ, а после прекращения противомалярийных мероприятий заболеваемость возвращалась на прежний уровень. Эпидемиологические наблюдения позволили построить следующую схему патогенеза ЛБ: малярийная инвазия, хроническая инфекция и, возможно, другие факторы могут служить активаторами пролиферации лимфоцитов.

Контакт с EBV вводит В-лимфоцит в бесконечный цикл деления (нечто близкое к инфекционному мононуклеозу). На следующем этапе случайная хромосомная транслокация способна вывести одну из активированных клеток из-под контроля, и она становится родоначальницей клона.

Анализ 665 случаев лимфомы Беркитта (ЛБ) из регистра Ибадана (Нигерия) показал значимое снижение относительной частоты заболеваний в период 1973—1990 гг. (37,1 % от всех опухолей у детей) по сравнению с 1960—1972 гг. (51,5 %). По всей видимости, это отражает реальное снижение заболеваемости за счет улучшения условий жизни и успешного контроля малярии.

Т-клеточный лейкоз взрослых (ТКЛВ) — заболевание, характерное для юго-восточных областей Японии (Окинава, Киуши, Шикоку), Экваториальной Африки и Карибских островов, Южной Америки и Ближнего Востока. В эндемических очагах до 20 % населения продуцируют антитела к HTLV-1 (среди населения США — 0,025 %). Наиболее распространен HTLV-1 в Африке —до 10 млн инфицированных, всего в мире их 15 — 20 млн. Трансмиссия вируса происходит вертикально (при грудном вскармливании ребенка), а также при гемотрансфузиях. Выявляемость носителей увеличивается с возрастом и достигает пика к 50 годам, причем доля женщин больше. Один случай ТКЛВ в год возникает среди приблизительно 1500 носителей HTLV-1.

В итоге заболевание развивается у 1—4 % носителей через 20— 30 лет после заражения, причем более 90 % заболевших серопозитивны к HTLV-1. Максимальное число заболевших регистрируется в Японии в возрасте около 60 лет, а в Африке — в 40—45 лет. Случаи заболевания детей исключительно редки, частота заболеваний у мужчин и женщин примерно равная. Смертность от ТКЛВ среди инфицированных достигает у мужчин 68, а у женщин 36 на 100 тыс.; среди серонегативных лиц она много ниже. Обследованные в эндемических районах матери заболевших ТКЛВ оказались инфицированными HTLV-1 в 100 %, тогда как матери больных другими формами лимфом — в 30 % случаев.

В Африке выявлено широкое распространение родственного вируса HTLV-2, который подозревается в инициации В-клеточных лейкозов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Острые лейкозы - история изучения, причины

Онкогематологические заболевания (гемобластозы) — злокачественные опухоли, происходящие из клеток крови. К основным группам гемобластозов относятся острые лейкозы, миелодиспластические синдромы, хронические миелопролиферативные заболевания и лимфопролиферативные заболевания.

Острые лейкозы представляют собой отдельную нозологическую форму и никогда не трансформируются в хронические лейкозы.
Частота острых лейкозов в среднем составляет 4-5 случаев на 100 000 населения в год и приблизительно одинакова в различных регионах. На долю ОЛ приходится лишь 3% в структуре онкологической заболеваемости, однако значительно снижает общую выживаемость у лиц моложе 35 лет.

Выделяют два вида заболевания, которые различаются по течению, характеру проводимой химиотерапии и результатам лечения:
1) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), составляющий 80-90% в структуре лейкозов детей;
2) острые миелоидные лейкозы (ОМЛ), которые в 80% случаев развиваются у взрослых.

Средний возраст больных ОЛЛ составляет 10 лет, ОМЛ — 60-65 лет, однако обе формы острого лейкоза могут возникать в любом возрасте.

Заболеваемость острым миелобластным лейкозом составляет 2,5-3 случая на 100 000 населения в год, острым лимфобластным лейкозом — 1,5-2 случая на 100 000 населения в год.

Частота острого миелобластного лейкоза несколько выше у мужчин (1,5:1,0). Заболевание относительно редко встречается до 40-летнего возраста (1 случай на 100 000 населения), после чего начинает увеличиваться, достигая 15 на 100 000 у лиц 75 лет и старше. При ОЛЛ пик заболеваемости приходится на возрастную группу до 10 лет (это самая частая злокачественная опухоль у детей). В целом около 80% больных О Л составляют взрослые.

В связи с особенностями течения заболевания в различном возрасте выделяют две основные группы: острого лейкоза детей (до 15 лет) и острого лейкоза взрослых (старше 15 лет). Выделяется также третья группа — ОЛ пожилых (старше 60 лет), эффективность лечения которой существенно ниже из-за плохой переносимости интенсивной химиотерапии.

острый лейкоз

Мазок крови при остром лейкозе

Этиология острых лейкозов

В большинстве случаев этиологию заболевания установить невозможно. В связи с частым выявлением в опухолевых бластных клетках различных хромосомных изменений в качестве причин острых лейкозов предполагаются различные канцерогены.

Ионизирующая радиация как причина острого лейкоза. У лиц, переживших атомную бомбардировку Хиросимы и Нагасаки, отмечено 30-50-кратное увеличение частоты вторичных острых лейкозов (практически всегда — ОМЛ), причем наибольшее количество заболеваний возникло через 4-8 лет после воздействия ионизирующего излучения.

Повышенному риску развития острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) способствует лучевая терапия и, особенно, комбинированное химиолучевое лечение. Лейкозогенное влияние малых доз ионизирующей радиации (диагностические рентгенологические или радионуклидные исследования) и электромагнитных полей не доказано.

Сигаретный дым содержит множество различных канцерогенов и поэтому является фактором риска развития острого лейкоза (ОЛ). У курящих больных старше 60 лет часто выявляются специфичные хромосомные нарушения, типичные для воздействия химических мутагенов. Предполагается, что не менее 20% случаев ОМЛ связано с курением.

Химическими соединениями со строго доказанными лейкозогенными свойствами являются бензол и цитостатические препараты. Бензол способствует развитию вторичных острых лейкозов при длительном производственном контакте.

Вторичные лейкозы — острые миелобластные лейкозы (ОМЛ), возникающие в различные сроки (чаще через 5-6 лет) после завершения химио- и/или лучевой терапии по поводу опухолевых или неопухолевых заболеваний. Среди цитостатических препаратов наибольшим лейкозогенным потенциалом обладают алкилирующие агенты и подофиллотоксины. Вероятность развития вторичного ОМЛ увеличивается у больных раком молочной железы и раком яичников, получавших алкилирующие агенты.

Среди алкилирующих агентов наименьшим лейкозогенным потенциалом обладает циклофосфамид. Применение подофиллотоксинов (этопозид и тенипозид) и алкилирующих агентов при остром лимфобластном лейкозе детей увеличивает частоту вторичного острого миелобластного лейкоза (ОМЛ).

Лечение подофиллотоксинами у взрослых и детей сопровождается повышенной частотой вторичного острого монобластного лейкоза с хромосомной аномалией llq23. Использование этопозида, доксорубицина увеличивает риск развития острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) с t(15;17).

Генетические заболевания как причина острого лейкоза. Некоторые генетические дефекты (синдром Дауна, анемия Фанкони, синдром Блюма, атаксия-телеангиэктазия) сопровождаются повышенным риском развития ОЛ. При синдроме Дауна наблюдается 20-кратное увеличение частоты ОЛ (у детей до 3 лет — мегакариобластного лейкоза, старше 3 лет — пре-В-ОЛЛ). У больных анемией Фанкони достоверно чаще развивается ОМЛ, при атаксии-телеангиэктазии — ОЛЛ и неходжкинские лимфомы.

Вирусы как причина острого лейкоза. Установлено, что Т-лимфотропный ретровирус человека (HTLV-1) имеет значение в возникновении Т-клеточной лейкемии/лимфомы взрослых. Роль онкогенных ретровирусов в развитии ОЛ человека не доказана. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) имеет значение в онкогенезе при В-ОЛЛ, эндемичных лимфомах Беркитта и лимфомах, ассоциированных с вирусом иммунодефицита человека.

Иммунологическая предрасположенность к развитию острого лейкоза не доказана, однако анализ различных цитогенетических вариантов острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) позволил выявить ассоциацию между определенными локусами HLA и нарушениями кариотипа.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021


1. Белоцкий С.М., Авталион Р.Р. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты. – М.: Изд–во БИНОМ, 2008. – 240 с.

4. Зайчик АШ. Механизмы развития болезней и синдромов // А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. – СПб.: ЭЛБИ, 2002. – Т. 3. – 507 с.

10. Abbas A.K. Diseases of immunity / Robbins and Cotran pathologic basis of disease. – 7th ed. / Editet by V. Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto. – Philadelphia, Pennsylvania. – Elserier, 2005. – P. 193–267.

Современные концепции канцерогенеза. Стадии развития лейкозов. Характерные синдромы

Лейкозы – это заболевания, характеризующиеся системным поражением кроветворного аппарата опухолевой природы, безудержным размножением кроветворных элементов, явлениями аплазии, метаплазии, метастазирования и возникновением очагов экстрамедуллярного кроветворения.

Классификация лейкозов базируется на морфологических, цитохимических и кариологических особенностях лейкозных клеток, а также их способности к дифференциации. В соответствии с этим все лейкозы делятся на две основные группы – острые и хронические.

До настоящего времени нет единой точки зрения относительно этиопатогенеза лейкозов, однако наибольшее число сторонников приобрела концепция опухолевого происхождения лейкозов. Впервые черты сходства у опухолей и лейкозов были отмечены русскими учеными К. Славянским и А. Щастным во второй половине ХIХ века.

Важнейшими аргументами опухолевого происхождения лейкозов являются следующие закономерности:

1. Существование лейкозов в сочетании с другими злокачественными заболеваниями.

2. Сходство лейкозных клеток со злокачественными клетками.

3. Однотипность некоторых биохимических изменений в тканях, имеющих место как при лейкозах, так и при злокачественных опухолях (преобладание анаэробного гликолиза, снижение окислительных процессов, нарушение нуклеопротеидного обмена и др.).

4. Снижение канцеролитических свойств сыворотки крови у больных лейкозами и злокачественными новообразованиями.

5. Возможность в эксперименте вызвать развитие лейкоза канцерогенными веществами.

Установлена роль в возникновении лейкоза ряда причинных факторов – онкогенных вирусов, ионизирующей радиации, химических канцерогенов, генетических аномалий.

В настоящее время известно около ста бластомогенных вирусов, которые подразделяются на две большие группы: РНК-содержащие вирусы и ДНК-содержащие вирусы. РНК-вирусы обладают способностью размножаться в цитоплазме клеток, ДНК-вирусы размножаются и в цитоплазме, и в ядрах клеток.

При внедрении ДНК-содержащих вирусов в организм человека или животного происходит интеграция собственной ДНК клетки с вирусной, что приводит к нарушению синтеза белков, играющих важную роль в метаболизме клетки, особенно белков-ферментов и веществ, играющих роль репрессоров-регуляторов клеточного деления.

Влияние РНК-содержащих вирусов на наследственность клетки стало понятным после открытия фермента – обратной транскриптазы, с помощью которой на матрице РНК синтезируется комплементарная ей ДНК, встраивающаяся в геном клетки и изменяющая ее наследственность.

В 1969 г. Р. Хюбнер и Д. Тодаро предложили теорию онкогенов, согласно которой в клетках человека и животных уже имеется геном онкогенного вируса, но этот участок ДНК заблокирован и не проявляет своей активности. При воздействии любых канцерогенов эта неактивная ДНК начинает функционировать как часть генома клетки, вызывая преобразование нормальной клетки в раковую.

Существуют многочисленные подтверждения индуцирующего влияния ионизирующей радиации на развитие разнообразных опухолей и гемабластозов. Последствия атомных взрывов в Хиросиме и Нагасаки, аварии на атомных станциях проявляются существенным увеличением заболеваемости лейкозом и другими злокачественными опухолями у лиц всех возрастных групп.

При самых разнообразных формах лейкозов доказана возможность прямого участия радиационного повреждения хромосом в развитии опухоли, так как клетки, составляющие субстрат опухоли, имеют специфические радиационные повреждения – кольцевую хромосому.

Химические канцерогены – это обширная группа веществ, которые по своей химической природе подразделяются на органические и неорганические. К наиболее активным органическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды – 3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен. Они широко распространены в среде обитания человека, так как содержатся в выхлопных газах, в дыме и смоле табака, пережаренном масле, в копченых продуктах, а также в асфальтированных покрытиях дорог. К неорганическим канцерогенным веществам относятся: хром, никель, свинец, кадмий и др.

В последнее время было установлено, что препараты цитостатического действия (лейкеран, азатиоприн, метотрексат, циклофосфан и др.) способны индуцировать развитие острого миелобластного лейкоза и эритромиелоза. Описаны случаи развития острого лейкоза у больных, применявших не только цитостатики, но и такие препараты, как левомицетин, бутадион.

Этиологическую роль в развитии лейкоза играют генетические особенности кроветворения. Отмечено, что различные формы острых и хронических лейкозов нередко встречаются у лиц с наследственными заболеваниями, сопровождающимися нарушениями и нестабильностью генотипа.

В семьях с наследственными хромосомными дефектами, такими как трисомия по 21-й паре хромосом (синдром Дауна), нерасхождение половых хромосом (синдром Клайнфельтера, синдром Тернера), спонтанные разрывы хромосом (синдром Блюма, синдром Фанкони и др.), отмечено заметное учащение случаев острого миелобластного лейкоза, хронического миелолейкоза и острого эритромиелоза.

Лейкозы, развивающиеся в течение первых трех месяцев жизни, на фоне хромосомных мутаций генома ребенка, относят к категории врожденных лейкозов. Как полагают, возникновение врожденного лейкоза может быть обусловлено трансплацентарной передачей онкогенных вирусов от матери, воздействием рентгеновских лучей или других мутагенов, бактериальной или химической природы в период внутриутробного развития.

Различные лейкозы, развивающиеся у людей с генетическими заболеваниями с хромосомными дефектами, отличаются неблагоприятным течением – быстротой опухолевой прогрессии и отсутствием эффективности терапии.

Анализ этиологических факторов лейкозогенеза показывает, что возникновение каждого случая лейкоза может быть обусловлено или преимущественно внешними факторами, или эндогенной предрасположенностью, или комбинацией тех или других воздействий, индуцирующих канцерогенез. Последний, независимо от локализации патологии, характеризуется общими закономерностями развития.

Касаясь стадий канцерогенеза, необходимо отметить ряд последовательных этапов развития неоплазии, в частности, стадию инициации, стадию размножения опухолевых клеток, или промоции, стадию опухолевой прогрессии.

Стадия инициации характеризуется онкогенной трансформацией клеток под влиянием экзогенных или эндогенных факторов. В то же время возможен и эпигеномный механизм воздействия канцерогенов.

Как известно, многие химические канцерогены, а также воздействие физических и биологических факторов на организм могут вызывать мутации ДНК, провоцирующие экспрессию протоонкогенов или депрессию (утрату) антионкогенов.

При эпигеномном характере действия канцерогенов экспрессия онкогенов возникает в связи с нарушением регуляции клеточного роста без повреждения самого генетического материала. При эпигенетическом коканцерогенном эффекте патогенных факторов возникает инактивация белков – продуктов антионкогенов или активация пострецепторных ростовых факторов. Такое воздействие, как правило, не вызывает развития опухоли, но усиливает ростовые эффекты других факторов, способствуя пролиферации мутантных клеток и формированию неоплазии.

Эффект канцерогенов-мутагенов называется инициирующим, а коканцерогенов – активирующим.

Прямой генотоксический эффект канцерогенов возникает в процессе алкилирования, делеции, транслокации, амплификации генов. Если мутация затрагивает гены, регулирующие клеточное размножение, клетка становится инициированной, то есть потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для фенотипического проявления этого свойства дополнительных воздействий.

Существует множество химических соединений, так называемых промоторов, хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к развитию второй стадии канцерогенеза – промоции, то есть интенсивному размножению малигнизированных клеток и формированию опухоли.

В механизмах развития промоции важная роль отводится нарушениям взаимодействия онкогенов и антионкогенов, что приводит к синтезу онкобелков в увеличенном количестве или в качественно измененном составе. Активация протоонкогенов может происходить в результате точковых мутаций в самом протоонкогене, транслокации протоонкогена или его амплификации.

В патогенезе неоплазии, в частности, стадии промоции, важная роль отводится ограничению синтеза белков-супрессоров пролиферации, в связи с подавлением активности генов р53, pRb, индукторов апоптоза, ДНК-репарирующих ферментов, а также гиперэкспрессии Мус, Rаs.

Заключительной фазой канцерогенеза является стадия опухолевой прогрессии. Понятие об опухолевой прогрессии введено L. Foulds (1948). Последняя характеризуется не только количественным увеличением опухолевых клеток, но и необратимыми качественными изменениями свойств неопластических клеток.

В процессе опухолевой прогрессии происходит смена доминирующего вначале субклона онкогенно-трансформированных клеток на генетически устойчивые клоны к гуморальному, нервному влиянию, иммунным и лекарственным воздействиям.

Автономия злокачественных клеток обеспечивается за счет нескольких процессов:

1) секреции малигнизированной клеткой митогенов, вызывающих аутокринную стимуляцию пролиферации клеток, в частности, фактора роста опухолей-α, тромбоцитарного фактора роста и β-фактора роста опухоли;

2) количественных и качественных изменений рецепторов к факторам роста, что приводит к снижению или повышению чувствительности опухолевых клеток к действию физиологических регуляторов роста клеток;

3) нарушения передачи сигнала к клеточному росту на пострецепторном уровне;

4) экспрессии онкогенами транскрипционных факторов.

Многостадийность канцерогенеза предполагает возникновение последовательных мутаций в значительном количестве доминантных или рецессивных онкогенов или развитие коканцерогенного (синканцерогенного) эффекта под влиянием различных инициирующих факторов – канцерогенов физической, химической, биологической природы.

Касаясь общих закономерностей развития лейкозов следует отметить, что для всех разновидностей лейкозов характерен ряд признаков:

1. Системность поражения в силу раннего метастазирования опухолевых клеток в органы кроветворения.

2. Особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь, нормального гомолога опухолевых клеток.

3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие бластного лейкоза.

4. Все лейкозные клетки представляют собой клон – потомство одной мутированной клетки и несут все ее признаки (лейкозный клон).

Острый лейкоз – опухолевое поражение кроветворной системы, морфологической основой которого выступают незрелые (бластные) клетки, вытесняющие нормальные гемопоэтические ростки. Клиническая симптоматика острого лейкоза представлена прогрессирующей слабостью, немотивированным подъемом температуры, артралгиями и оссалгиями, кровотечениями различных локализаций, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, гингивитами, стоматитами, ангинами. Для подтверждения диагноза необходимо исследование гемограммы, пунктата костного мозга, биоптата подвздошной кости и лимфоузлов. Основу лечения острых лейкозов составляют химиотерапевтические курсы и сопроводительная терапия.

Острый лейкоз
Острый лейкоз
Миелограмма ребенка с острым миелоидным лейкозом

Общие сведения

Острый лейкоз

Причины острого лейкоза

Первопричиной острого лейкоза является мутация гемопоэтической клетки, дающей начало опухолевому клону. Мутация кроветворной клетки приводит к нарушению ее дифференцировки на ранней стадии незрелых (бластных) форм с дальнейшей пролиферацией последних. Образующиеся опухолевые клетки замещают нормальные ростки гемопоэза в костном мозге, а в дальнейшем выходят в кровь и разносятся в различные ткани и органы, вызывая их лейкемическую инфильтрацию. Все бластные клетки несут в себе одинаковые морфологические и цитохимические признаки, что свидетельствует в пользу их клонального происхождения от одной клетки-родоначальницы.

Причины, запускающие мутационный процесс, не известны. В гематологии принято говорить о факторах риска, повышающих вероятность развития острого лейкоза. В первую очередь, это генетическая предрасположенность: наличие в семье больных с острым лейкозом практически утраивает риск заболевания у близких родственников. Риск возникновения острого лейкоза повышается при некоторых хромосомных аномалиях и генетических патологиях - болезни Дауна, синдроме Клайнфельтера, Вискотта-Олдрича и Луи-Барра, анемии Фанкони и др.

Вероятно, что активация генетической предрасположенности происходит под действием различных экзогенных факторов. В числе последних могут выступать ионизирующая радиация, химические канцерогены (бензол, мышьяк, толуол и др.), цитостатические препараты, используемые в онкологии. Нередко острый лейкоз становится следствием противоопухолевой терапии других гемобластозов – лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, миеломной болезни. Подмечена связь острых лейкозов с предшествующими вирусными инфекциями, угнетающими иммунную систему; сопутствующими гематологическими заболеваниями (некоторыми формами анемий, миелодисплазиями, пароксизмальной ночной гемоглобинурией и др.).

Классификация острого лейкоза

В онкогематологии общепринята международная FAB-классификация острых лейкозов, дифференцирующая различные формы заболевания в зависимости от морфологии опухолевых клеток на лимфобластные (вызываемые низкодифференцированными предшественниками лимфоцитов) и нелимфобластные (объединяющие остальные формы).

1. Острые лимфобластные лейкозы взрослых и детей:

  • пре-В-форма
  • В-форма
  • пре-Т-форма
  • Т-форма
  • ни Т ни В-форма

2. Острые нелимфобластные (миелоидные) лейкозы:

  • о. миелобластный (вызван неконтрорлируемой пролиферацией предшественников гранулоцитов)
  • о. моно- и о. миеломонобластный (характеризуются усиленным размножением монобластов)
  • о. мегакариобластный (связан с преобладанием недифференцированных мегакариоцитов – предшественников тромбоцитов)
  • о. эритробластный (обусловлен пролиферацией эритробластов)

3. Острый недифференцированный лейкоз.

Течение острых лейкозов проходит ряд стадий:

Острый лейкоз

Симптомы острого лейкоза

В развернутом периоде острого лейкоза развиваются анемический, геморрагический, интоксикационный и гиперпластический синдромы.

Анемические проявления обусловлены нарушением синтеза эритроцитов, с одной стороны, и повышенной кровоточивостью – с другой. Они включают бледность кожных покровов и слизистых, постоянную усталость, головокружение, сердцебиение, повышенное выпадение волос и ломкость ногтей и др. Усиливается выраженность опухолевой интоксикации. В условиях абсолютной лейкопении и упадка иммунитета легко присоединяются различные инфекции: пневмонии, кандидоз, пиелонефрит и т. д.

В основе геморрагического синдрома лежит выраженная тромбоцитопения. Диапазон геморрагических проявлений колеблется от мелких единичных петехий и синяков до гематурии, десневых, носовых, маточных, желудочно-кишечных кровотечений и пр. По мере прогрессирования острого лейкоза кровотечения могут становиться все массивнее вследствие развития ДВС-синдрома.

Гиперпластический синдром связан с лейкемической инфильтрацией как костного мозга, так и других органов. У больных острым лейкозом наблюдается увеличение лимфоузлов (периферических, медиастинальных, внутрибрюшных), гипертрофия миндалин, гепатоспленомегалия. Могут возникать лейкозные инфильтраты кожи (лейкемиды), оболочек мозга (нейролейкоз), поражение легких, миокарда, почек, яичников, яичек и др. органов.

Полная клинико-гематологическая ремиссия характеризуется отсутствием внекостномозговых лейкемических очагов и содержанием бластов в миелограмме менее 5% (неполная ремиссия – менее 20%). Отсутствие клинико-гематологических проявлений в течение 5 лет расценивается как выздоровление. В случае увеличения бластных клеток в костном мозге более 20%, их появления в периферической крови, а также выявления внекостномозговых метастатических очагов диагностируется рецидив острого лейкоза.

Терминальная стадия острого лейкоза констатируется при неэффективности химиотерапевтического лечения и невозможности достижения клинико-гематологической ремиссии. Признаками данной стадии служат прогрессирование опухолевого роста, развитие несовместимых с жизнью нарушений функции внутренних органов. К описанным клиническим проявлениям присоединяются гемолитическая анемия, повторные пневмонии, пиодермии, абсцессы и флегмоны мягких тканей, сепсис, прогрессирующая интоксикация. Причиной смерти больных становятся некупируемые кровотечения, кровоизлияния в мозг, инфекционно-септические осложнения.

Диагностика острого лейкоза

С целью подтверждения и идентификации разновидности острого лейкоза выполняется стернальная пункция с морфологическим, цитохимическим и иммунофенотипическим исследованием костного мозга. При исследовании миелограммы обращает внимание увеличение процента бластных клеток (от 5% и выше), лимфоцитоз, угнетение красного ростка кроветворения (кроме случаев о. эритромиелоза) и абсолютное снижение или отсутствие мегакариоцитов (кроме случаев о. мегакариобластного лейкоза). Цитохимические маркерные реакции и иммунофенотипирование бластных клеток позволяют точно установить форму острого лейкоза. При неоднозначности трактовки анализа костного мозга прибегают к проведению трепанобиопсии.

С целью исключения лейкемической инфильтрации внутренних органов производится спинномозговая пункция с исследованием ликвора, рентгенография черепа и органов грудной клетки, УЗИ лимфатических узлов, печени и селезенки. Кроме гематолога, больные острым лейкозом должны быть осмотрены неврологом, офтальмологом, отоларингологом, стоматологом. Для оценки тяжести системных нарушений может потребоваться исследование коагулограммы, биохимического анализа крови, проведение электрокардиографии, ЭхоКГ и др.

Дифференциально-диагностические мероприятия направлены на исключение ВИЧ-инфекции, инфекционного мононуклеоза, цитомегаловирусной инфекции, коллагенозов, тромбоцитопенической пурпуры, агранулоцитоза; панцитопении при апластической анемии, В12 и фолиеводефицитной анемии; лейкемоидных реакций при коклюше, туберкулезе, сепсисе и др. заболеваниях.

Миелограмма ребенка с острым миелоидным лейкозом

Лечение острого лейкоза

Пациентов с острым лейкозом лечат в стационарах онкогематологического профиля. В палатах организуется усиленный санитарно-дезинфекционный режим. Больные с острым лейкозом нуждаются в проведении гигиенической обработки полости рта, профилактики пролежней, туалета половых органов после физиологических отправлений; организации высококалорийного и витаминизированного питания.

Непосредственно лечение острых лейкозов проводится последовательно; основные этапы терапии включают достижение (индукцию) ремиссии, ее закрепление (консолидацию) и поддержание, профилактику осложнений. Для этого разработаны и используются стандартизированные схемы полихимиотерапии, которые подбираются гематологом с учетом морфологической и цитохимической формы острого лейкоза.

При благоприятной ситуации ремиссия обычно достигается в течение 4-6 недель усиленной терапии. Затем, в рамках консолидации ремиссии проводится еще 2-3 курса полихимиотерапии. Поддерживающая противорецидивная терапия осуществляется еще в течение не менее 3-х лет. Наряду с химиотерапией при остром лейкозе необходимо проведение сопроводительного лечения, направленного на предупреждение агранулоцитоза, тромбоцитопении, ДВС-синдрома, инфекционных осложнений, нейролейкемии (антибиотикотерапия, переливание эритроцитарной, тромбоцитарной массы и свежезамороженной плазмы, эндолюмбальное введение цитостатиков). При лейкемической инфильтрации глотки, средостения, яичек и др. органов проводится рентгенотерапия очагов поражения.

В случае успешного лечения достигается уничтожение клона лейкозных клеток, нормализация кроветворения, что способствует индукции длительного безрецидивного периода и выздоровления. Для предупреждения рецидивов острого лейкоза может быть проведена трансплантация костного мозга после предварительного кондиционирования путем химиотерапии и тотального облучения.

По имеющимся статистическим сведениям, использование современных цитостатических средств приводит к переходу острого лейкоза в фазу ремиссии у 60-80% больных; из них у 20-30% удается добиться полного выздоровления. В целом прогноз при острых лимфобластных лейкозах более благоприятен, чем при миелобластных.

Читайте также: