Вирусы и тромбоциты в крови

Обновлено: 23.04.2024

SARS-CoV-2 вызывает неадекватный иммунный ответ, чрезмерное свертывание крови и может привести к острому респираторному дистресс-синдрому. Большинство стратегий ведения пациентов сходятся на необходимости антикоагулянтной терапии при COVID-19 из-за высокой частоты тромбоза микрососудов, в частности, легких при COVID-19. Исследования вскрытия также выявили значительное количество внутрисосудистого тканевого фактора в легких пациентов с COVID-19. Считается, что эта коагулопатия возникает из-за вызванного COVID-19 цитокинового шторма , значительного увеличения количества воспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, IL-8) в крови. Неоднократно было продемонстрировано, что цитокиновый шторм опосредован моноцитами и нейтрофилами, которые проникают в легкие пациента при инфицировании SARS-CoV-2 , высвобождают цитокины и вызывают эндотелиальную дисфункцию и последующую активацию свертывания крови.

Текущие рекомендации ISTH по профилактике тромбозов у пациентов с COVID-19 сосредоточены на коагуляции плазмы, в то время как сами тромбоциты здесь игнорируются. Действительно, клинические исследования антитромбоцитарной терапии при COVID-19 показали, что аспирин является единственным антитромбоцитарным препаратом, способным существенно повлиять на состояние пациента. С другой стороны, другие исследования показали, что догоспитальная антитромбоцитарная терапия может значительно снизить смертность от COVID-19. Дисфункция тромбоцитов при COVID-19 была показана несколько раз, и большинство авторов согласны с тем, что тромбоциты патологически активированы. Действительно, циркулирующие тромбоциты при ковиде имели более высокую экспрессию Р-селектина и CD63, что свидетельствует о предшествующем высвобождении гранул. Кроме того, исследователи выявили повышение тромбоксана В2 в крови пациентов с COVID-19, что свидетельствовало об активации тромбоцитов, происходящей в крови.

Дополнительные доказательства вовлечения тромбоцитов исходят из количества тромбоцитов. У недавно инфицированных пациентов с COVID-19 количество тромбоцитов сначала повышается с последующим падением, что характерно для повышенного потребления тромбоцитов. Повышенное потребление также увеличивает синтез ТPО в печени и приводит к перепроизводству тромбоцитов, а тромбоциты становятся больше и моложе у пациентов с COVID-19. Было доказано, что легкая или промежуточная тромбоцитопения является отрицательным прогностическим маркером для пациентов с COVID-19.

Существует несколько возможных путей вовлечения тромбоцитов в патологию COVID-19. Исследователи продемонстрировали наличие рецептора ACE2 ( ангиотензинпревращающий фермент 2) на поверхности тромбоцитов , однако, также сообщалось об отсутствии ACE-2 на тромбоцитах, поэтому вопрос о том, влияет ли SARS-CoV-2 напрямую на реакцию тромбоцитов на активацию, остается спорным. Zhang et al. предложили инициировать сигнализацию тромбоцитов MAPK ( митоген-активируемая протеинкиназа) через ACE2 с помощью SARS-CoV-2. Недавно было продемонстрировано, что при попадании внутрь SARS-CoV-2 тромбоциты подвергаются запрограммированной гибели клеток. Также было показано увеличение тромбоцитарных везикул, инкапсулирующих вирусные частицы.

Еще одним источником активации тромбоцитов при COVID-19 является иммунная система. Было показано, что в крови пациентов с COVID-19 присутствует гиперактивация нейтрофилов, приводящая к NETosis ( нейтрофильная внеклеточная ловушка) , индуцированному коагуляцией крови и агрегацией тромбоцитов, а также повышенным количеством тромбоцитарно-моноцитарных и тромбоцитарно-нейтрофильных гетероагрегатов. Оба эти явления характерны для иммунотромбоза. Образование тромбоцитарно-моноцитарных и тромбоцитарно-нейтрофильных гетероагрегатов может быть вызвано активацией тромбоцитов или иммунных клеток и является эффективным стимулятором свертывания крови. Также было высказано предположение, что в случае индуцированного воспалением повреждения легких и острого респираторного дистресс синдрома тромбоциты вовлекаются в патологию посредством тромбоцитарного CLEC-2 ( лектиноподобный рецептор 2 С-типа) и взаимодействия альвеолярных макрофагов с подопланином. С другой стороны, эндотелиальная дисфункция может вызывать избыточное присутствие фактора Виллебранда ( VWF) в кровотоке и вызывать вовлечение тромбоцитов посредством взаимодействия VWF-тромбоциты GPIb. Наконец, изменения в продукции тромбоцитов из-за повышения уровня ТPО и дисфункции мегакариоцитов могут способствовать повышению реактивности тромбоцитов.

По мнению некоторых авторов , реактивность тромбоцитов у пациентов с COVID-19 значительно снижена по сравнению со здоровыми донорами, а размер тромбоцитов и их рефрактерность коррелируют с тяжестью заболевания. Тромбоциты пациентов чувствительны к высоким кумулятивным дозам низкомолекулярному гепарину через 5 дней лечения. У всех пациентов с COVID-19 фиксируется повышенный нетоз, и уровень NETosis умеренно коррелирует с увеличением размера тромбоцитов и снижением их относительной экспрессии P-селектина при активации. Однако , другие авторы продемонстрировали, что NETоз (отражающий иммунотромбоз) и присутствие вируса не коррелируют с дисфункцией тромбоцитов в то время как высокие дозы низкомолекулярного гепарина коррелировали с улучшением состояния тромбоцитов. Последнее согласуется с выводами о том, что COVID-19-подобный фенотип тромбоцитов может быть получен только при имитации временного контакта тромбоцитов с низкими дозами тромбина. Следовательно, хотя все вышеупомянутые гипотезы о механизмах дисфункции тромбоцитов верны, чрезмерная коагуляция плазмы, по-видимому, оказывает большее влияние.

У всех пациентов с ковидом повышен исходный процент прокоагулянтных тромбоцитов (здоровые: 0,9 ± 0,5%; COVID-19: 1,7 ± 0,6%). В то же время у пациентов снижено индуцированное агонистами выделение тромбоцитов GPIb (1,8 ± 0,7 по сравнению с 1,25 ± 0,4), экспозиция P-селектина (1,51 ± 0,21 по сравнению с1,1 ± 0,3) и агрегация. Значения этих параметров в когортах пациентов не находившихся в отделении интенсивной терапии и находившихся там различаются незначительно, в то время как в когорте пациентов, получавших экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ECMO) , различия значительные. Только у пациентов с ECMO была выраженная тромбоцитопения. В то время как маркеры воспаления со временем улучшаются, наблюдаемые функциональные реакции тромбоцитов изменяются лишь умеренно. РНК SARS-CoV-2 была обнаружена в 8% образцов крови и не коррелирует с количеством тромбоцитов или реакцией. У всех пациентов отмечается повышенный NETоз, который умеренно коррелирует с дисфункцией тромбоцитов. Высокие кумулятивные дозы низкомолекулярного гепарина (в среднем > 12 000 МЕ/сут в течение 5 дней) приводят к улучшению параметров тромбоцитов. Наблюдаемый паттерн рефрактерности тромбоцитов можно воспроизвести in vitro (предварительная обработка отмытых тромбоцитов субнаномолярным тромбином или перфузия крови через проточную камеру, покрытую коллагеном).

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Тромбоцитопения: причины появления, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения.

Определение

Тромбоциты – клетки крови, имеющие форму пластинки, которые участвуют в процессах свертывания крови. Их основная функция – закрытие раны при кровотечении путем образования тромба, или сгустка крови. Тромбообразование является естественным процессом защиты от массивной кровопотери при любых травмах. Дефицит тромбоцитов в крови называется тромбоцитопенией. Данное состояние достаточно часто протекает бессимптомно, однако может являться опасным для жизни при значительном уменьшении числа тромбоцитов крови.

Помимо остановки кровотечения (гемостаза), тромбоциты выполняют ряд важных функций в организме человека: выделение веществ, суживающих сосуды при кровотечении; стимуляция восстановления тканей при любой травме; регулирование процессов местного воспаления и иммунитета.

Эти функции активизируются при любом повреждении эндотелия (внутреннего слоя, покрывающего стенки сосудов). Недостаток тромбоцитов приводит к нарушению системы свертывания крови и, как результат, повышенной кровоточивости, гематомам (синякам) и темно-красной сыпи на коже и слизистых (при надавливании такая сыпь не исчезает).

Продолжительная кровоточивость десен, большой объем кровотечений из маленьких ран и при менструациях – тревожный сигнал, говорящий о возможной проблеме системы свертывания крови.

Разновидности тромбоцитопении

Под тромбоцитопенией понимают уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови ниже 150 тыс./мкл. Среди всех тромбоцитопений выделяют следующие состояния:

Тромбоцитопения разведения – возникает при массивных кровотечениях и восполнении объема циркулирующей крови растворами.
Тромбоцитопения распределения – часто возникает при избыточной патологической утилизации тромбоцитов в увеличенной селезенке.
Продуктивная тромбоцитопения – возникает при нарушении функции костного мозга в результате различных заболеваниях или лучевой терапии.
Тромбоцитопения потребления – возникает при ДВС-синдроме (диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови – патологическом состоянии, когда образуются тромбы в кровеносном русле многих органов) или при постоянном аутоиммунном повреждении эндотелия сосудов. Происходит патологическая активация тромбоцитов и их быстрое расходование (потребление) организмом.
Псевдотромбоцитопения – возникает при нарушении техники проведения анализа с развитием агрегации тромбоцитов.

Одной из частых причин тромбоцитопении является избыточное потребление тромбоцитов в организме, например, при ДВС-синдроме.

Иммунная форма тромбоцитопении считается самой частой иммунной патологией крови. Развивается быстро, с подъемом температуры тела и появлением обильной сыпи на коже нижних конечностей, ягодиц, вокруг крупных суставов, иногда достигая лица. Сыпь представляет собой мелкие кровоизлияния в кожу, часто сопровождается болью в суставах, отеками и нарушением движения в пораженных суставах. Иногда проявляется схваткообразной болью в животе, тошнотой, рвотой и жидким стулом. Описаны случаи появления крови в моче.

Аутоиммунная тромбоцитопения (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Верльгофа) вызвана уменьшением продолжительности жизни тромбоцитов из-за воздействия антитромбоцитарных аутоантител. Такая тромбоцитопения может протекать волнообразно – с чередованием периодов обострения и ремиссии. Нередко заболевание дает о себе знать на фоне инфекционных заболеваний: гриппа, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ), парвовируса В19, цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ), вирусных гепатитов В и С.

Среди продуктивных тромбоцитопений особое место занимают апластические анемии, опухолевые процессы в костном мозге, лучевые поражения.

Для всех перечисленных состояний характерно резкое снижение гемопоэтической (кроветворной) функции костного мозга за счет тех или иных структурных изменений.

Апластическая анемия характеризуется уменьшением продукции всех трех ростков кроветворения: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Каждый росток отвечает за определенные функции в организме, и уменьшение производимых клеток приводит к появлению соответствующих симптомов. Уменьшение тромбоцитов ведет к повышенной кровоточивости, снижение количества эритроцитов говорит о признаках анемии (бледность, утомляемость, ломкость волос, боль за грудиной), а уменьшение лейкоцитов ведет к инфекционным осложнениям в виде рецидивирующих ангин, пневмоний и др. В некоторых случаях костный мозг замещается жировой тканью, что также нарушает образование клеток крови.

При В12- и фолиеводефицитной анемиях происходит нарушение созревания будущих тромбоцитов, они погибают еще до стадии созревания. Заболевание проявляется бледностью кожи, учащенным сердцебиением, одышкой. При выраженном дефиците витамина В12 возможны нарушение чувствительности, парезы и параличи.

Различные виды лейкозов приводят к появлению опухолевых клеток, которые делятся с огромной скоростью и вскоре замещают собой костный мозг. При этом нарушается функция всех трех ростков кроветворения. В костном мозге и крови появляются незрелые клетки, неспособные выполнять свою функцию.

Медикаментозная тромбоцитопения может развиться в результате приема некоторых лекарственных препаратов, например, цитостатиков, которые угнетают образование тромбоцитов в костном мозге.

Заболевания, сопровождающиеся увеличением размера селезенки (спленомегалией), способны привести к повышенному разрушению тромбоцитов, или гиперспленизму (увеличению утилизации тромбоцитов селезенкой). Помимо тромбоцитов также разрушаются эритроциты, что ведет к развитию не только тромбоцитопенического состояния, но и к гемолитической анемии.

К таким заболеваниям относят цирроз печени, в том числе алкогольной этиологии, хроническую сердечную недостаточность, лимфопролиферативные заболевания.

Диагностика и обследования при тромбоцитопении

При выявлении признаков тромбоцитопении врач назначит комплекс лабораторно-инструментальных методов исследования:

Синонимы: Общий анализ крови, ОАК. Full blood count, FBC, Complete blood count (CBC) with differential white blood cell count (CBC with diff), Hemogram. Краткое описание исследования Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоформула, СОЭ См. также: Общий анализ – см. тест № 5, Лейкоцит.

В статье, опубликованной в июне 2020 года, описывается аномальная активация тромбоцитов при этом заболевании, и ее связь с неблагоприятным течением COVID-19 у некоторых пациентов. Данное исследование показывает, что активация тромбоцитов при COVID-19 запускает активацию тромбоцитов, что приводит к более высокому уровню системного воспаления и интенсивной агрегации тромбоцитов, которые являются ключом к пониманию процессов тяжелого клинического течения COVID-19.

Нарушения коагуляции при COVID-19

У больных, наиболее тяжело переносящих COVID-19, наблюдаются осложнения со стороны свертывающей системы, проявляющиеся в виде микроваскулярных тромбов или тромбозов в артериях и венах. Известно еще одно подобное состояние - это ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание), при котором в капиллярах всех органов образуются сгустки. Хотя ДВС-синдром встречается редко среди всей популяции пациентов с COVID-19, но он отмечается у более чем 70% умирающих пациентов и, следовательно, является критическим для жизни. Биомаркерами этого процесса являются D-димеры, продукты распада фибрина, увеличенное протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время.

Результаты анализа крови при COVID-19 часто характеризуются лейкопенией и лимфопенией. Снижение количества тромбоцитов является маркером более высокой смертности у госпитализированных пациентов.

Т ромбоциты при тяжелой форме COVID-19

Некоторые ученые считают, что COVID-19 может сопровождаться снижением количества тромбоцитов за счет нескольких механизмов. Например, может снижаться продукция тромбоцитов, в то время как достаточно большое их количество разрушается или расходуется во внутрисосудистых сгустках.

В текущем исследовании основное внимание уделяется активации тромбоцитов при COVID-19, поскольку они являются основным компонентом образования сгустков, а также высвобождения иммунных и воспалительных медиаторов.

Многие вирусы взаимодействуют с тромбоцитами и их клетками-предшественниками (мегакариоцитами), что приводит к усиленной экспрессии генов интерферона I типа, опосредованному тромбоцитами транспорту и активации протеаз. Известно, что SARS-CoV-2 проникает в эндотелиальные клетки, и возникающее в результате эндотелиальное повреждение может вызвать миграцию тромбоцитов в места инфекции. Последующая активация и дегрануляция тромбоцитов может ухудшить течение болезни.

Мегакариоциты в легких имеют иную экспрессию иммунных молекул, чем в костном мозге, что может быть следствием их инфицирования, и, в результате, привести к производству тромбоцитов, содержащих вирус, в легких. Это, в свою очередь, может изменить характер транскрипции, чтобы усилить продукцию воспалительных цитокинов.

Исследование: гиперактивация тромбоцитов при COVID-19

Исследователи изучили более 1500 пациентов с подозрением на COVID-19, отобрав 186 пациентов для дальнейшего анализа с помощью ПЦР. Они искали РНК-зависимую РНК-полимеразу и гены E. В выборке оказались 71 пациент с нетяжелым течением и 34 тяжелых случая, 81 человек – с отрицательным результатом ПЦР. Средний возраст пациентов с нетяжелой формой заболевания составил 49 лет, а с тяжелыми - 57 лет соответственно.

У всех пациентов были отмечены тромбоцитопения (значительно ниже у тяжелых пациентов), но лактатдегидрогеназа была выше, чем обычно у тяжелых пациентов, что является признаком воспаления. Было обнаружено, что в тяжелых случаях тромбоциты содержат вирусную РНК и белок E. Множественные цитокины были повышены в крови этих пациентов.

Также было обнаружено, что тромбоциты вырабатывают воспалительные молекулы у пациентов с COVID-19 сильнее при стимуляции достаточно низким уровнем тромбина (известным триггером воспаления) по сравнению со здоровыми людьми, которые реагировали аналогичным образом в ответ на более высокие дозы. Таким образом, тромбоциты, по-видимому, ориентированы на производство и высвобождение определенных цитокинов у пациентов с COVID-19.

При COVID-19 также наблюдается дегрануляция тромбоцитов, вызывающая воспалительную реакцию. Об этом свидетельствует наличие цитокинов и медиаторов, таких как CD40L, PF4 и серотонин. Они, в свою очередь, могут повредить стенки кровеносных сосудов и привлечь новые тромбоциты к месту повреждения. Тромбоциты также выделяют внеклеточные везикулы, которые принимают участие как в воспалительных процессах, так и в процессах коагуляции.

При COVID-19 происходит гиперактивация тромбоцитов, о чем свидетельствует повышенное фосфорилирование протеинкиназы C δ на тромбоцитах. Этот фермент жизненно важен для высвобождения гранул из тромбоцитов, активации и агрегации тромбоцитов, и его содержание значительно выше у тяжелых пациентов, чем в более легких случаях.

Функционально также обнаружено, что тромбоциты склонны демонстрировать усиленный ответ на более низкие уровни тромбина, чтобы производить более значительное количество прикрепленных тромбоцитов, а также производить больше воспалительных цитокинов.

Тромбоцитоз: причины появления, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения.

Определение

Тромбоциты – клетки крови, которые участвуют в процессе ее свертывания. Их основная роль – образование тромба, или сгустка крови, закрывающего рану при кровотечении.

Избыточное количество тромбоцитов в крови называют тромбоцитозом - данное состояние часто протекает бессимптомно и может быть опасным для жизни.

Разновидности тромбоцитозов

Под тромбоцитозом в широком смысле понимают увеличение количества тромбоцитов в периферической крови выше 400 тыс./мкл.

С точки зрения патологического процесса тромбоцитоз подразделяют на первичный и реактивный.

Реактивный тромбоцитоз возникает вследствие патологического процесса без участия гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток, часто это нормальная реакция на кровотечение.

Первичный тромбоцитоз развивается в результате нарушения системы кроветворения и деления стволовых клеток в костном мозге.

Возможные причины тромбоцитоза

В редких случаях тромбоцитоз сохраняется и во взрослом возрасте.

Патологические механизмы, приводящие к развитию тромбоцитоза, многообразны и требуют дифференциального подхода к диагностике.

Реактивное повышение количества тромбоцитов наблюдается в следующих случаях:

Инфекционно-воспалительные заболевания - одна из самых частых причин реактивного тромбоцитоза. Количество тромбоцитов в периферической крови увеличивается при пневмонии, сепсисе, остеомиелите, а также после хирургических вмешательств и травм. При системных воспалительных заболеваниях соединительной ткани, например при ревматоидном артрите, повышается уровень цитокинов, которые стимулируют образование тромбоцитов. По мере уменьшения признаков воспаления снижается и количество тромбоцитов.
Железодефицитная анемия – распространенное заболевание, которое встречается во всех возрастных группах.

Если дефицит железа развился на фоне хронической кровопотери, при обследовании выявляется тромбоцитоз.

При повышении уровня тромбоцитов до 600–800 тыс./мкл возрастает риск артериальных тромбозов и, как следствие, инфарктов и инсультов.

Тромбоцитоз в некоторых случаях ассоциирован с мутациями, характерными для миелопролиферативных заболеваний: истинной полицитемии, идеопатического миелофиброза и эссенциальной полицитемии. В данном случае прослеживается наследственный характер заболевания (у родственников диагностированы миелопролиферативные патологии). В костном мозге активируется деление стволовых клеток вследствие генетического дефекта. Симптомы зависят от основного заболевания и напрямую с ним связаны.

Истинная полицитемия

Это ведет к замедлению кровотока в сосудах, склонности к образованию тромбов и нарушению кровообращения.

Вначале заболевание протекает бессимптомно. Часто болезнь выявляется случайно при выполнении клинического анализа крови по любым другим показаниям.

Диагностика и обследования при тромбоцитозе

При выявлении тромбоцитоза в клиническом анализе крови врач назначит комплекс лабораторно-инструментальных методов обследования с целью установления причины, вызвавшей данное состояние.

Тромбоцитопения: причины появления, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения.

Определение

Тромбоцитопения разведения – возникает при массивных кровотечениях и восполнении объема циркулирующей крови растворами.
Тромбоцитопения распределения – часто возникает при избыточной патологической утилизации тромбоцитов в увеличенной селезенке.
Продуктивная тромбоцитопения – возникает при нарушении функции костного мозга в результате различных заболеваниях или лучевой терапии.
Тромбоцитопения потребления – возникает при ДВС-синдроме (диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови – патологическом состоянии, когда образуются тромбы в кровеносном русле многих органов) или при постоянном аутоиммунном повреждении эндотелия сосудов. Происходит патологическая активация тромбоцитов и их быстрое расходование (потребление) организмом.
Псевдотромбоцитопения – возникает при нарушении техники проведения анализа с развитием агрегации тромбоцитов.

Диагностика и обследования при тромбоцитопении

Читайте также: