Вирусы уничтожающие раковые клетки

Обновлено: 05.05.2024

Химиотерапия — уже давно не единственный медикаментозный способ борьбы со злокачественными опухолями. Есть таргетная терапия, иммунотерапия, гормональная терапия. Ученые продолжают искать новые способы уничтожить раковые клетки. Возможно, в будущем помощниками онкологов станут вирусы.

Возможность использовать вирусы для лечения онкологических больных уже давно обсуждается в научных кругах. Известно, что существуют онколитические вирусы, способные уничтожать опухолевые клетки. Эта возможность пока еще не задействована широко в онкологии. Управлением по контролю качества медикаментов и пищевых продуктов США (FDA) пока одобрен всего один такой препарат: генетически модифицированного возбудителя герпеса используют для борьбы с меланомой.

На данный момент доказано, что меланома — не единственная злокачественная опухоль, против которой могут быть эффективны вирусы. Например, не так давно были проведены испытания данного вида лечения при опухолях головного мозга.

Недавнее исследование, проведенное учеными из Университета Суррея в Соединенном Королевстве, показало, что вирусы простуды могут помочь в борьбе против рака мочевого пузыря.

Почему при раке мочевого пузыря нужны новые методы лечения?

В России рак мочевого пузыря занимает восьмое место среди наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. У женщин он встречается реже. Около 70–80% злокачественных опухолей органа представлены раком без инвазии в мышечный слой (NMIBC). При этом зачастую требуется длительное, довольно активное лечение.

Существующие на данный момент методы лечения не всегда эффективны и зачастую вызывают побочные эффекты:

  • После удаления опухоли в 50–70% случаев происходят рецидивы, у 10–20% пациентов рак прогрессирует в течение 2–5 лет.
  • Химиопрепараты неэффективны у 30% больных, еще в 30% случаев они вызывают тяжелые побочные эффекты.

Таким образом, сейчас есть острая потребность в новых, эффективных и безопасных, методах лечения.

Для борьбы с раком мочевого пузыря исследователи использовали штамм вируса Коксаки, который был условно обозначен как CVA21. Он был введен 15 пациентам за неделю до хирургического удаления опухоли.

Девяти испытуемым был введен только вирус CVA21 через катетер в мочевой пузырь. Шести испытуемым дополнительно назначили химиопрепарат митомицин C. Каждый участник исследования через день сдавал анализы мочи, а после операции образцы опухолевой ткани были отправлены на гистологическое исследование.

Анализ мочи показал, что вирус активно создавал свои копии, поражал и уничтожал опухолевые клетки. После биопсии обнаружилось, что возбудитель атакует только опухолевые клетки, при этом здоровые ткани остались нетронутыми. Ни у одного пациента не возникало серьезных побочных эффектов.

Самое большое удивление у исследователей вызвал тот факт, что по результатам операции и биопсии у одного из испытуемых не было выявлено признаков рака без инвазии в мышечный слой.

Конечно, громкие выводы пока делать рано — испытуемых было слишком мало. Но теперь понятно, что вирус CVA21 — перспективный метод лечения рака мочевого пузыря, и его нужно изучать дальше.

Авторы научной работы считают, что в будущем онколитические вирусы могут изменить подход к лечению онкологических заболеваний и сильно потеснить классический метод — химиотерапию.

Мы в Европейской клинике стараемся постоянно находиться на острие инноваций и внимательно следим за появлением новых методов лечения рака. Когда новый препарат проходит регистрацию в России, мы сразу начинаем с ним работать. Наши пациенты получают лечение в соответствии с самыми современными стандартами, оригинальными препаратами последнего поколения.


Обзор

Онколитические вирусы — новая стратегия лечения рака

рисунок автора статьи

Автор
Редакторы


Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.

SkyGen

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

Во благо, не во вред

фраза

рисунок автора статьи

Схема действия онколитического вируса

Рисунок 2. Схема действия онколитического вируса. Онколитический вирус инфицирует опухолевую клетку, а затем размножается в ней. В итоге это приводит к уничтожению опухолевой клетки, что привлекает внимание иммунных клеток. При этом онколитический вирус не трогает здоровую клетку.

рисунок автора статьи

Случайное не случайно

Немалое количество научных открытий, изменивших мир, произошло по счастливой неслучайности. Падение яблока около Ньютона подарило миру понятие о гравитации, а открытое окно в лаборатории Флеминга — антибиотики. Так, еще в 1897 году врач в Мичигане отметил, что одна из пациенток с лейкемией вышла в долгую ремиссию после того, как переболела гриппом. А в 1971 году в Уганде ребенок, больной лимфомой, излечился от рака, когда заболел корью. С конца 1990-х ученые уже в лабораторных экспериментах стали наблюдать, что обычные вирусы способны уничтожать раковые клетки. С тех пор начались попытки приручить дикие вирусы и заставить их работать для лечения рака.

Первый онколитический препарат на основе вируса герпеса, талимоген лагерпарепвек (T-VEC), был одобрен уже в 2015 году для неоперабельных пациентов с поздней стадией меланомы. Этот препарат представляет собой генетически модифицированный вирус простого герпеса I типа. Для безопасного использования препарата с помощью генной инженерии из вируса убрали белки, мешающие иммунитету распознавать инфекцию. За 49 месяцев наблюдения 17% пациентов полностью ответили на терапию [13], то есть у них не осталось никакого следа от опухоли. Для клинического испытания в онкологии это впечатляющий результат. Что еще важнее, среди полностью ответивших на терапию был очень высокий процент выживаемости — по расчетам, 88,5% остались живы спустя 5 лет после терапии (рис. 3).

График Каплана—Мейера

Рисунок 3. График Каплана—Мейера показывает общую выживаемость пациентов с меланомой, которые полностью ответили (красный) или ответили не полностью (синий) на терапию онколитическим вирусом после девяти месяцев от начала исследования. Вертикальная координата показывает процент пациентов, оставшихся в живых. Горизонтальная — месяцы спустя терапии. Из графика ясно видно, что две кривые, красная и синяя, расходятся. При этом красная кривая даже спустя 55 месяцев остается на высоком уровне, что говорит о высокой выживаемость пациентов, которые ответили на терапию онколитическим вирусом.

Как это работает?

Праздновать победу рано

На протяжении прошлого века оценка вирусотерапии напоминала американские горки: от неистового восторга надежды до полного разочарования. Изначально эксперименты с дикими вирусами на людях в 1950-х годах были довольно опасными и почти убили интерес к вирусной терапии. Из-за невозможности тогда контролировать способность вирусов избегать иммунного ответа и размножаться, начальные эксперименты приводили к серьезным нежелательным инфекциям. К счастью, изобретение полимеразной цепной реакции (ПЦР) [18] и открытие генной рекомбинации в 1980-х позволило сделать использование вирусов более безопасным для людей. Генная рекомбинация позволила создавать онколитические вирусы, более избирательно поражающие опухолевые клетки и способные лучше вызывать иммунный ответ.

К сожалению, эффект онколитических вирусов может быть временным из-за роста раковых клеткой, которые вирус изначально не инфицировал. Клинические испытания показывают, что лишь небольшой процент пациентов полностью отвечают на терапию существующими онколитическими вирусами.

Уже ясно, что не все виды опухолей отвечают на онколитическую вирусную терапию. Наибольшего успеха удалось добиться в лечении меланомы и опухолей желудочно-кишечного тракта [9]. Ученым еще предстоит научиться персонализировать вирусную онколитическую терапию — подбирать вирусы для конкретного пациента и его опухоли с индивидуальным набором молекулярных черт.

Будущее онколитической вирусной терапии

Современная противоопухолевая медикаментозная терапия стоит на трех китах: химиотерапия, таргетная и иммунотерапия. Главная цель любой из них — убить раковые клетки, но не трогать здоровые. Каждая разновидность лечения справляется с этой задачей с разной долей успеха. Препараты, которые, в отличие от химиотерапии, избегают угнетения иммунитета и, наоборот, усиливают собственный противоопухолевый иммунитет человека, стали новой надеждой терапии рака. Оказалось, что вирусы способны вызывать такой противоопухолевый ответ. В отличие от таргетной терапии, мишень которой — определенная генетическая мутация, вирусная терапия эффективна против раковых клеток с разным набором генетических изменений. Эти качества однозначно делают онколитическую терапию привлекательной. Более того, доклинические исследования показывают, что лучевая и химиотерапия могут синергично работать вместе с вирусной терапией, улучшая результаты одиночной работы [19], [20].

Пожалуй, самой перспективной комбинацией с точки зрения эффективности станет комбинация онколитических вирусов и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа или других новых иммуномодулирующих препаратов. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа — это препараты, которые убирают тормоза иммунного ответа, заставляя их вновь уничтожать врага. Комбинация таких препаратов с вирусной терапией может значительно повысить эффективность иммунного надзора: полицейские будут знать все фотороботы врагов и без всяких тормозов будут отлавливать и уничтожать их.

Так, посмотрев на обе стороны медали, можно перестать видеть в вирусах исключительно врагов и разглядеть в них возможного союзника в борьбе против рака.

Вирусы умеют паразитировать на всех формах клеточной жизни, включая человека, животных, растения, грибы и даже бактерии. Согласно современным представлениям, вирусы — не просто возбудители заболеваний, а глобальная сеть передачи генетической информации. Они играют огромную роль в развитии экосистем — и ее еще только предстоит изучить полностью.

Все вирусы можно условно разделить на две группы:

Профессиональные убийцы

Более века назад врачи заметили, что у некоторых онкологических пациентов с инфекциями опухоли самостоятельно регрессируют. Например, в конце XIX века были описаны случаи регрессии лейкозов при гриппе. Стало понятно, что некоторые вирусы помогают организму бороться с онкологическими патологиями. Конечно же, вскоре у ученых появилась идея использовать этот эффект для лечения.

Генная инженерия позволяет существенно улучшить онколитические вирусы, усилить их полезные способности. Это можно сделать, вырезав у возбудителя определенные исходные гены или вставив новые.

Вирусный десант

В качестве одного из кандидатов на роль рассматривают мезенхимальные стволовые клетки, полученные от самого пациента. Они не только являются отличным транспортом, но и способны усиливать противоопухолевые свойства онколитических вирусов.

Помощники иммунотерапии

Ученые считают, что онколитические вирусы станут отличным дополнением к уже существующим методам лечения в онкологии: химиотерапии, лучевой терапии, хирургии и особенно иммунотерапии.

Современная иммунотерапия сделала огромный шаг вперед, когда появились препараты из группы ингибиторов контрольных точек. Эти лекарства блокируют определенные молекулы, которые подавляют иммунную систему, мешают ей бороться со злокачественными опухолями.

Однако, ингибиторы контрольных точек эффективны только у 20–30% пациентов. Почему на них не реагируют остальные больные — зачастую сложно сказать. Возможно, у некоторых людей изначально возник иммунный ответ на злокачественную опухоль, а потом он был заблокирован. В таком случае иммунотерапия помогает, она снимает блокировку. У остальных иммунная реакция изначально не развивалась — поэтому ингибиторы контрольных точек не работают. И именно в таких случаях способны помочь онколитические вирусы. Когда в опухолевой ткани развивается инфекционный процесс, повышаются шансы на то, что иммунная система среагирует одновременно и на опухоль, и на инфекцию.

Многие вирусы — наши враги. Они вызывают опасные заболевания, некоторые из которых распространяются в масштабах крупных эпидемий и сильно меняют жизнь всего общества. За примерами далеко ходить не нужно — в 2020 году инфекция COVID-19, вызванная новым коронавирусом, унесла многие жизни и стала серьезным испытанием для мировой экономики.

Некоторые вирусные инфекции способствуют развитию онкологических заболеваний. Так, вирусы папилломы человека (ВПЧ) 16 и 18 типов являются причиной 70% случаев рака шейки матки, вирусные гепатиты B и C приводят к раку печени.

Еще в конце XIX века врачи заметили, что у некоторых онкологических пациентов, заразившихся вирусными инфекциями, происходил спонтанный регресс злокачественных опухолей. С тех пор онкологов не покидала идея найти или создать вирус, который мог бы прицельно уничтожать раковые клетки. Цель была достигнута только столетие спустя — в октябре 2015 года, когда Управление по контролю качества медикаментов и пищевых продуктов США (FDA) зарегистрировало T-VEC. Пока это единственный в своем роде препарат, но продолжаются поиски новых.


Лечение с лавинообразным эффектом

В настоящее время существует много разных препаратов для лечения рака: к классической химиотерапии добавилась таргетная терапия и иммунотерапия, изучаются новые молекулы, возможности применения наночастиц. Так чем же ученых так заинтересовали онколитические вирусы?

Хуан Фуэйо (Juan Fueyo), доктор медицинских наук из онкологического центра Андерсона Техасского университета (Texas MD Anderson Cancer Center), занимающийся созданием онколитических вирусов, отмечает:

Онколитическая вирусная терапия вызывает растущий интерес со стороны исследователей по одной причине: она работает.

Завербованный враг: какой вирус входит в состав Имлайджика?

Ученые смогли изменить ДНК вируса так, чтобы он заражал только опухолевые клетки. При этом злокачественная опухоль получает двойной удар:

Механизмы действия талимогена лахерпарепвека пока еще изучены не до конца, их можно схематически представить следующим образом:

Генетически модифицированный вирус вводят в злокачественную опухоль

Вирус поражает опухолевые клетки и активирует иммунный ответ

Когда зараженная клетка разрушается, из нее выходят новые копии вируса и поражают другие клетки

Как проводят лечение?

Имлайджик применяют для лечения прогрессирующей меланомы III–IV стадий, которая не может быть удалена хирургически. Это помогает затормозить прогрессирование заболевания и продлить жизнь пациента. Препарат вводят непосредственно в злокачественную опухоль. С помощью T-VEC можно лечить меланому разных локализаций:

  • на поверхности кожи;
  • под кожей;
  • метастатические очаги в лимфатических узлах.

Первые две инъекции препарата проводят с интервалом в 3 недели. Затем введения повторяют через каждые 2 недели. Курс обычно продолжается не менее 6 месяцев. Врач рассчитывает дозу препарата, в зависимости от размеров и количества опухолей. Инъекция может быть сделана только в один очаг или в несколько разных.

Перед началом лечения пациент должен сообщить врачу обо всех своих сопутствующих заболеваниях и препаратах, которые принимает, особенно если это глюкокортикостероиды и другие лекарственные средства, подавляющие иммунитет, противовирусные препараты. Необходимо поставить врача в известность, если пациент находится в постоянном близком контакте с людьми, у которых ослаблена иммунная система.

Чем подтверждена эффективность препарата?

Талимоген лахерпарепвек был одобрен FDA в октябре 2015 года по результатам III фазы клинических испытаний, в которых показал высокую эффективность при прогрессирующей неоперабельной меланоме.

Эффективность препарата Имлайджик была изучена во время исследования, в котором приняли участие 436 пациентов с меланомой на стадиях IIIB/C (опухоль, которая распространилась в регионарные лимфоузлы, соседние ткани) и IV (меланома с отдаленными метастазами). Пациентов случайным образом поделили на две группы: одни получали талимоген лахерпарепвек, другие — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Были получены следующие результаты:

  • У 48 (16,3%) из 295 пациентов, получавших Имлайджик, отмечался стойкий ответ, по сравнению с 2,1% (3 из 141 пациента) в контрольной группе. При этом у 14 (29,1%) из 48 пациентов, ответивших на лечение вирусом, отмечался стойкий полный ответ (исчезновение опухоли в течение 6 месяцев лечения и более), у 34 пациентов (70,8%) — стойкий частичный ответ (в течение 6 месяцев лечения и более опухоли уменьшились не менее чем на 50%).
  • У 78 (26,4%) из 295 пациентов, получавших Имлайджик, меланомы уменьшились в два раза и более. Аналогичный эффект в контрольной группе отмечался только у 8 (5,7%) пациентов.
  • В среднем у пациентов, получавших Имлайджик, ответ был достигнут через 4,1 месяца. При этом некоторые участники начали реагировать на лечение уже спустя 1,2 месяца, а некоторые — только через 16,7 месяца.

Также были проведены клинические испытания, которые показали хорошую эффективность онколитического вируса при меланоме в сочетании с иммунопрепаратами из группы ингибиторов контрольных точек — Пембролизумабом (Кейтруда), Ипилимумабом (Ервой). В настоящее время проводятся новые исследования, которые помогут лучше определить показания к применению талимогена лахерпарепвека самостоятельно и в комбинациях с другими препаратами.


Противопоказания и побочные эффекты

Как и всякий лекарственный препарат, талимоген лахерпарепвек может вызывать некоторые побочные эффекты. Чаще всего встречаются такие общие симптомы, как постоянное чувство усталости, повышенная утомляемость, озноб, повышение температуры тела, болезненность в месте введения препарата, проявления, напоминающие грипп.

Необходимо немедленно обратиться к врачу, если появились такие симптомы, как:

На данный момент известны пока еще не все побочные эффекты данного препарата, их изучение продолжается в клинических исследованиях и в рамках постмаркетинга.

Основные противопоказания к применению препарата:

  • ВИЧ-инфекция.
  • Прием глюкокортикостероидов и других препаратов, подавляющих иммунитет.
  • Злокачественные заболевания крови, опухолевое поражение красного костного мозга.
  • Другие иммунодефицитные состояния.
  • Беременность.

Меры предосторожности

Несмотря на то, что вирус герпеса в препарате генетически модифицирован и ослаблен, он продолжает оставаться возбудителем инфекционного заболевания. Во время лечения нужно соблюдать некоторые меры, чтобы не допустить его распространения:

  • После укола врач наложит повязку. Нельзя ее трогать, прикасаться к месту инъекции, чесать его.
  • Место инъекции не должно соприкасаться с кожей других людей.
  • Перед тем как самостоятельно менять повязку, нужно надеть медицинские перчатки. Это можно делать только с разрешения врача. Лучше, если смену повязки будут производить медицинские сотрудники в клинике.
  • Как минимум в течение одной недели (или дольше, если имеется мокнутие) место укола нужно защищать повязкой, которая не допускает доступа воздуха и влаги.
  • Если повязка перестала плотно держаться, ее нужно немедленно заменить.
  • Снятую повязку и все средства, которыми обрабатывалось место укола, нужно сразу поместить в герметичный пакет, плотно закрыть, после чего его можно выбросить.

Поиски союзников в мире вирусов продолжаются

Терапия онколитическими вирусами — одновременно очень давнее и молодое направление в лечении онкологических заболеваний. Ученые уже целое столетие работают над созданием возбудителей, которые могли бы прицельно поражать раковые клетки, но первый и единственный препарат появился совсем недавно. Исследователи не планируют на нем останавливаться.

Большинство научных работ посвящено применению вирусов при меланоме и опухолях головного мозга. Классически такие препараты предлагается вводить непосредственно в злокачественное новообразование. Однако, в ходе одного исследования было обнаружено, что онколитический реовирус, введенный внутривенно, может успешно проникать в центральную нервную систему и находящуюся в ней опухолевую ткань. Этот возбудитель вызывает у человека симптомы простуды и кишечной инфекции.

В другом исследовании изучалось терапевтическое применение вируса Мараба как способ повысить эффективность химиотерапии при трижды негативном раке молочной железы у мышей. Эти злокачественные опухоли лишены рецепторов к гормонам и белка-рецептора HER2, и их сложно лечить.

Еще одним перспективным кандидатом в онколитические вирусы является возбудитель кори. В России в 2020 году успешно завершился доклинический этап испытаний генетически модифицированного онколитического вируса на основе вакцины против оспы.

Читайте также: