Антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей у беременных

Обновлено: 10.05.2024

В данной статье изложены современные представления об инфекции мочевыводящих путей у беременных. Раскрыты особенности антибактериальной терапии в зависимости от локализации инфекционного процесса в мочевых путях, представлена тактика ведения беременных

Uncomplicated urinary tract infection in pregnant women. Modern views on treatment and prevention O. B. Poselyugina

In the article, modern views on urinary tract infection in pregnant women are presented. The features of antibacterial therapy depending on the localization of the infectious process in the urinary tract are revealed, the tactics of management of pregnant women according to clinical recommendations are given. Phytotherapy and prevention in this disease are covered.

Инфекции мочевых путей (ИМП) являются одними из самых частых осложнений, которые могут развиваться в период беременности у женщин. Ежегодно частота данной патологии растет и составляет от 20% до 40% [2, 4, 7]. Так, острый пиелонефрит беременных встречается примерно в 10% случаев, включая обострения хронического пиелонефрита. При этом около 80% обострений происходят во II триместре беременности (в сроке 22–28 недель), реже в III и I триместрах [1, 3, 7].

Этому способствуют как общеизвестные женские анатомические особенности мочеиспускательного канала (короткая уретра, близкое нахождение прямой кишки и половых путей), так и изменения, происходящие в организме женщины на фоне беременности. В этот период у женщин происходит изменение гормонального фона, связанное с развитием гиперпрогестеронемии. На этом фоне развивается дилятация чашечно-лоханочной системы (ЧЛС) и мочевых путей. Кроме того, имеет значение давление матки на мочевые пути по мере увеличения сроков беременности. В дополнение к вышеперечисленному развитию гестационного пиелонефрита способствуют пограничные и патологические варианты течения беременности (многоводие, многоплодие, крупный плод) [7].

Таким образом, проблема лечения и профилактики инфекций мочевых путей является не только общемедицинской, но и социальной.

Неосложненной инфекцией нижних мочевыводящих путей считают заболевания, при которых у пациентов отсутствуют структурные или функциональные нарушения мочевыделительной системы и нет тяжелой сопутствующей патологии.

Под бессимптомной бактериурией (ББ) понимают наличие двух последовательных (с промежутком 24 часа) положительных результатов бактериологического исследования мочи (> 100 000 КОЕ/мл) у женщин, при которых был выявлен один и тот же штамм возбудителя ИМП при отсутствии клинических проявлений заболевания [2, 4].

Определение и лечение ББ наиболее важно у беременных женщин, так как уменьшает риск развития пиелонефрита [4, 6, 7].

Частота встречаемости ББ у беременных женщин в популяции составляет около 6%, связана она с нахождением патогенных микроорганизмов в периуретральной области еще до предстоящей беременности. Этот фактор представляет риск развития пиелонефрита в период беременности, может приводить к преждевременным родам, анемии у женщины, способствовать развитию преэклампсии [1, 7].

Выделяют факторы риска развития пиелонефрита во время беременности, к которым относят ББ, не диагностированную до наступления беременности, врожденные пороки развития почек и мочевыводящих путей, рефлюксы, хронические заболевания почек.

К наиболее частым возбудителем неосложненной ИМВП относят уропатогенную Escherichia coli, выявляющуюся у 85% пациентов; реже встречаются такие возбудители, как Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis, Enterococcus spp., Klebsiella spp. и прочие представители семейства Enterobacteriaceae [2–5]. В таблице представлены основные критерии диагностики ИМВП у беременных.

Острый пиелонефрит у беременных характеризуется, как правило, внезапным началом, с высокой температурой тела с ознобом, интоксикацией, болями в поясничной области или подреберьях на стороне поражения. При отсутствии эффекта от проводимой терапии необходимо исключать осложненное течение пиелонефрита – гнойные формы заболевания (апостематозный пиелонефрит, карбункул почки, паранефрит).

Кроме того, пиелонефрит у беременных может протекать со стертой клинической симптоматикой, что может затруднить диагностику заболевания [3, 7].

Лечение неосложненных ИМВП у беременных, выбор антибактериального препарата имеют большое значение не только для здоровья матери, но и плода [1].

У беременных женщин, независимо от срока, ББ подлежит обязательному лечению [2, 6] антибактериальными препаратами.

Средства выбора при ББ:

Фосфомицина трометамол внутрь 3,0 г однократно или
Нитрофурантоин внутрь 0,1 г 2 раза в сутки — 7 дней.

Альтернативная терапия:

Цефтибутен внутрь 0,4 г 1 раз в сутки 3–7 дней, или
Цефиксим внутрь 0, 4 г 1 раз в сутки 5–7 дней, или
Амоксициллин/клавуланат внутрь 0, 625 г 3 раза в сутки 3–7 дней.

Для лечения острого цистита у беременных используется фосфомицина трометамол, бета-лактамные антибиотики и нитрофураны, средняя длительность лечения — 7 дней, начиная со II триместра беременности.

Схемы лечения острого цистита у беременных:

Фосфомицина трометамол внутрь 3,0 г однократно, или
Цефиксим внутрь 0, 4 г 1 раз в сутки — 7 дней, или
Цефтибутен внутрь 0,4 г 1 раз в сутки — 7 дней, или
Нитрофурантоин внутрь 0,1 г 2 раза в сутки — 7 дней, или
Цефуроксим внутрь 0,25–0,5 г 2 раза в сутки — 7 дней, или
Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,625 г 3 раза в сутки — 7 дней.

При лечении острого пиелонефрита беременных при наличии значительного расширения верхних мочевых путей рекомендуется установка мочеточникового самоудерживающего катетера (стента) либо чрезкожная пункционная нефростомия [2, 5, 6]. При остром пиелонефрите беременных рекомендуемая длительность антибиотикотерапии составляет 14 дней:

Средства выбора при остром пиелонефрите беременных:

Цефтибутен внутрь 0,4 г 1 раз в сутки, или
Цефиксим внутрь 0, 4 г 1 раз в сутки, или
Цефтриаксон в/в или в/м 1,0 1 раз в сутки, или
Азтреонам 2,0 в/в 3 раза в сутки.

Альтернативная терапия:

Эртапенем в/в, в/м 1,0 г 1 раз в сутки, или
Меропенем в/в 1,0 г 3 раза в сутки, или
Пиперациллин/тазобактам в/в 4,5 г 4 раза в сутки.

Оценивается эффективность лечения по клиническим и лабораторным изменениям. У беременных бактериологическое исследование мочи рекомендуется проводить через 1–4 недели после лечения и 1 раз перед родами.

Такие группы антибактериальных препаратов, как фторхинолоны, не рекомендуют использовать при беременности, так как они вызывают нарушения в синтезе хрящевой ткани плода. В первой половине беременности не должны использоваться тетрациклины, триметоприм, а в третьем — нитрофурантоин [1].

Из фитопрепаратов эффективно и безопасно применение Канефрона Н. В его состав входят трава золототысячника, корень любистока и листья розмарина. Канефрон Н обладает противовоспалительным, спазмолитическим, мочегонным и нефропротективными действиями. Его назначают по 2 драже 3 раза в день либо по 50 капель 3 раза в день. После купирования проявлений ИМВП рекомендуется продолжить прием Канефрона Н с целью профилактики до 1 месяца, возможно его непрерывное применение до трех месяцев [2, 6].

С профилактической целью ИМВП возможно использование продуктов клюквы (биодобавка Монурель), растительных уросептиков фитолизин (по 1 чайной ложке 3–4 раза в день — 2–6 недель), использование пробиотиков (вагинальные аппликации препаратов, содержащих лактобактерии, по 1–2 раза в неделю).

В целом прогноз лечения неосложненной ИМВП у беременных является благоприятным.

Учитывая особенности течения неосложненной ИМВП у беременных, знание современных особенностей возбудителей заболевания, подходов к диагностике и лечению имеет большое значение не только для нефрологов и терапевтов, но и для врачей других специальностей.

Литература

Мухин Н. А., Козловская Л. В., Шилов Е. М., ред. Рациональная фармакотерапия в нефрологии. Руководство для практикующих врачей. М.: Литтера. 2006. 896 с.
Перепанова Т. С., Козлов Р. С., Руднов В. А., Синякова Л. А. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Федеральные клинические рекомендации. М., 2015. 72 с.
Шилов Е. М., ред. Нефрология: учебное пособие для послевузовского образования. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. 688 с.
Cormican M., Murphy A. W., Vellinga A. A. Interpreting asymptomatic bacteriuria // BMJ. 2011. 343: d4780. DOI: 10.1136.–bmg.d4780.
Guidelines on urological, European Association of urology, 2015. 88 p.
Kunin C. M. Urinary tract infections: Detection, prevention, and management. 5 th ed. Williams & Wilkins. 1997. 34 p.
Zinner S. H. Management of urinary tract infections in pregnancy: A review with comments on single therapy. Chemotherapy 36 (suppl 1). 1990. Р. 50–52.

О. Б. Поселюгина, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ТвГМУ МЗ РФ, Тверь

Неосложненная инфекция мочевых путей у беременных. Современные представления о лечении и профилактике/ О. Б. Поселюгина
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2018; Номера страниц в выпуске: 14-15
Теги: женщины, инфекционно-воспалительные заболевания, органы мочевыделительной системы

В первом русском руководстве по акушерству, составленном Н.М. Максимовичем-Амбодиком, "Искусство повивания, или наука о бабичьем деле" (1784) имелись указания на тесные анатомические связи между половыми и мочевыми органами у женщин. Какова же тактика при нефроуретеролитиазе, нефроптозе, прочих заболеваниях, требующих оперативной коррекции у беременных? Ответ однозначен: желательно устранить урологические заболевания до беременности. Беременность является фактором риска развития как неосложненных (в 4-10% случаев), так и осложненных инфекций мочевых путей.

Инфекции мочевых путей у беременных могут проявляться в виде бессимптомной бактериурии, неосложненных инфекций нижних мочевых путей (острый цистит, рецидивирующий цистит) и инфекций верхних мочевых путей (острый пиелонефрит).

Распространенность бессимптомной бактериурии в популяции беременных женщин в среднем составляет 6%. Острый цистит и острый пиелонефрит встречаются несколько реже - у 1-2,5%. Однако, у 20-40% беременных с бессимптомной бактериурией во II и III триместре развивается острый пиелонефрит (13). Острый пиелонефрит развивается в III триместре в 60-75% случаев (7). Примерно у 1/3 больных, страдающих хроническим пиелонефритом, во время беременности развивается обострение (8).

Таблица 1. Распространенность бессимптомной бактериурии в популяции

Инфекции мочевых путей могут быть причиной ряда серьезных осложнений беременности и родов: анемия, гипертензия, преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, рождение детей с низкой массой тела (

Показания к прерыванию беременности независимо от срока следующие.

1. Прогрессирующая почечная недостаточность, установленная на основании следующих критериев:
- величина креатинина более 265 мкмоль/л (3 мг%);
- клубочковая фильтрация ниже 30 мл/мин.

2. Нарастание тяжести гипертензии, особенно при злокачественных формах ее течения. Высокая распространенность инфекций мочевых путей у беременных объясняется следующими факторами: короткой широкой уретрой, близостью ее к естественным резервуарам инфекции (влагалище, анус), механическим сдавлением мочеточников маткой, снижением тонуса мочевых путей, глюкозурией, иммуносупрессией, изменением рН мочи и т.д.

Чаще всего этиологическим фактором развития инфекций мочевых путей у беременных является кишечная палочка. Данные представлены на рисунке.1.

Рисунок 1. Этиология инфекций мочевых путей у беременных (АР1/1МБ 2003)

Однако в своей работе посвященной инфекциям мочевых путей во время беременности А.П.Никонов (2007) приводит более высокие цифры встречаемости E. coli как возбудителя инфекций мочевых путей - до 80% .

ДИАГНОСТИКА

Согласно методическим рекомендациям Европейской ассоциации урологов от 2001 выраженная бактериурия у взрослых :
1. ≥ 10 3 патогенных микроорганизмов/мл в средней порции мочи при остром не осложненном цистите у женщин;
2. ≥ 10 4 патогенных микроорганизмов/мл в средней порции мочи при остром не осложненном пиелонефрите у женщин;
3. > 10 5 патогенных микроорганизмов/мл в средней порции мочи у мужчин (или в моче, взятой у женщин прямым катетером) с осложненной ИМП;
4. в пробе мочи, полученной при надлобковой пункции мочевого пузыря, любое количество бактерий свидетельствует о бактериурии.

Бессимптомная бактериурия беременных - это микробиологический диагноз, который основывается на исследовании мочи, собранной с максимальным соблюдением стерильности и доставленной в лабораторию в предельно короткие сроки, что позволяет в наибольшей степени ограничить рост бактерий. Диагноз бессимптомной бактериурии может быть установлен при выявлении 10 5 КОЕ/мл (B-II) одного штамма бактерий в двух пробах мочи, взятых с промежутком более 24 часов при отсутствии клинических проявлении инфекций мочевых путей.

Учитывая высокую вероятность развития восходящей инфекции мочевых путей у беременных с бессимптомной бактериурией, возможность развития осложнений во время беременности с риском летального исхода для матери и плода, всем пациенткам показано проведение скринингового обследования и лечения бессимптомной бактериурии беременных. Алгоритм представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Скрининговое обследование беременных на выявление бессимптомной бактериурии

Клиническая симптоматика острого цистита у беременных проявляется дизурией, частыми императивными позывами к мочеиспусканию, болями над лоном. При проведении лабораторных исследований выявляется пиурия (10 и более лейкоцитов в 1 мкл центрифугированной мочи) и бактериурия: 10 2 КОЕ/мл для колиформных микроорганизмов и 10 5 КОЕ/мл для других уропатогенов.

При остром пиелонефрите появляются лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боли в поясничной области. Сохраняется пиурия и бактериурия более 10 4 КОЕ/мл. При этом в 75% - поражается правая почка, в 10-15% - левая почка, в 10-15% имеет место двусторонний процесс (1).

Особое внимание следует уделять диагностике часто рецидивирующих циститов, так как они могут протекать на фоне урогенитальных инфекций и в таких случаях ни в посеве мочи, ни в клиническом анализе мочи изменений может быть не выявлено. Таким больным необходимо проводить обследование, направленное на исключение инфекций, передающихся половым путем: соскоб из уретры на ИППП методом ПЦР, ИФА, при необходимости применение серологических методов диагностики.

Алгоритм диагностики инфекций мочевых путей у беременных представлен в таблице 2.

Таблица 2. Диагностика ИМП у беременных

Триместр беременности	Бессимптомная бактериурия	Острый цистит	Обострение хронического цистита	Острый пиелонефрит
I	1. Общий анализ мочи 2. Посев мочи, при выявлении возбудителя (≥105 КОЕ/мл) повторный посев мочи через 24 часа Метод забора: самостоятельное мочеиспускание.	1. Общий анализ мочи	1. Общий анализ мочи 2.Посев мочи	1. Общий анализ мочи, общий анализ крови 2. Посев мочи 3. УЗИ почек, мочевого пузыря
II-III		1. Общий анализ мочи	1. Общий анализ мочи 2.Посев мочи 3. Соскоб из уретры на ИППП(ПЦР)

ЛЕЧЕНИЕ

В выборе антимикробного препарата (АМП) для лечения ИМП беременных кроме микробиологической активности, уровня резистентности, фармакокинетического профиля, доказанной эффективности препарата, мы должны учитывать его безопасность и переносимость.

Рациональное и эффективное применение антимикробных препаратов во время беременности предполагает выполнение следующих условий:
- необходимо использовать лекарственные средства (ЛС) только с установленной безопасностью при беременности, с известными путями метаболизма (критерии FDA);
- при назначении препаратов следует учитывать срок беременности: ранний или поздний. Поскольку срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, то необходимо особенно тщательно подходить к назначению антимикробного препарата до 5 мес. беременности;
- в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.

Рекомендации Европейской и Американской урологических ассоциации для лечения НИМП, 2007

Если нет объективной информации, подтверждающей безопасность применения лекарственного средства, включая антимикробные препараты, при беременности или грудном вскармливании, назначать их данным категориям пациентов не следует.

Согласно Рекомендациям Европейской и Американской урологических ассоциаций 2007 г. для лечения неосложненных инфекций мочевых путей у беременных возможно применение следующих групп препаратов:

Во всем мире широко пользуются следующими категориями риска применения ЛС при беременности, разработанными Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами - FDA (Food and Drug Administration):
А - в результате адекватных строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в I триместре беременности (и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последующих триместрах).
B - изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.
C - изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.
D - имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование несмотря на возможный риск.

Таблица 3. категории риска применения различных антимикробных препаратов у беременных (одобрено FDA USA)

Пенициллины-B

Цефалоспорины-B

Фосфомицин-B

Нитрофурантоин - B

Макролиды - азитромицин - B, кларитромицин - С (запрещено), Мидекамицин, Рокситромицин - С (запрещено), Джозамицин - В (применяется при хламидийной инфекции у беременных).

Фторхинолоны - C

Триметоприм- C, D первый триместр

Сульфаметоксазол - C, D последний триместр

Лечение бессимптомной бактериурии на ранних сроках беременности позволяет снизить риск развития острого пиелонефрита на поздних сроках с 28% до уровня менее 3% (9). Учитывая, что беременность является фактором риска развития осложненных инфекций, применение коротких курсов антимикробной терапии для лечения бессимптомной бактериурии и острого цистита является неэффективным. Исключением является фосфомицина трометамол (Монурал) в стандартной дозировке 3 г однократно, так как в концентрациях, близких к среднему и максимальному уровню, Монурал приводит к гибели всех патогенов, вызывающих острый цистит в течение 5 часов, активность Монурала против E. coli превосходит активность норфлоксацина и ко-тримоксазола (4). Кроме того, концентрация препарата в моче в дозах, превышающих МПК, поддерживается в течение 24-80 часов.

Фосфомицин трометамол является идеальным препаратом первой линии в лечении острого цистита беременных. Он обладает необходимым спектром антимикробной активности, минимальной резистентностью первичных уропатогенов, резистентные клоны микробов повреждаются. Он преодолевает приобретенную резистентность к антибактериальным препаратам других групп, обладает бактерицидной активностью. По данным Zinner , при применении фосфомицина трометамола (n=153) 3г однократно - показатель излеченности бессимптомной бактериурии через 1 месяц составлял 93%.

Таким образом, для лечения инфекций нижних мочевых путей и бессимптомной бактериурии у беременных показано применение монодозной терапии - фосфомицина трометамол в дозе 3г; цефалоспоринов в течение 3 дней - цефуроксима аксетила 250-500 мг 2-3 р/сут, аминопенициллинов\ BLI в течение 7-10 дней (амоксициллина\клавуланата 375-625 мг 2-3 р/сут; нитрофуранов - нитрофурантоин 100мг 4 р/сут - 7 дней ( только II триместр).

В России проведено исследование по применению различных препаратов для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей у беременных, данные представлены в таблице 4. При этом, частота неправильных назначений составляла 48% .

Таблица 4. Антибактериальная терапия инфекций нижних отделов МП у беременных в России (Чилова Р.А., 2006 г)

Фосфомицин	41,8 %
Нитроксолин	8, %
Нитрофураны	8,2 % (фуразолидон - 6,4%)
Фторхинолоны	6,8 %
Амоксициллин/клавуланат	6,4 %
Цефалоспорины	5,2 % (ЦС-I - 1.9%)
Аминогликозиды	4,6 %
Аминопенициллины	4,1%
Сульфаниламиды, Тетрациклины, Нитроимидазолы и др.	< 3%

В таблице 5 представлены основные нежелательные явления при назначении ряда препаратов во время беременности.

Таблица 5. Риск применения лекарственных средств при беременности

Сульфаниламиды - ядерная желтуха, гемолитическая анемия у новорожденных

Нитрофураны - гемолитическая анемия у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при назначении препаратов в III триместре беременности

Аминогликозиды - нефротоксическое, ототоксическое действие

Хинолоны/фторхинолоны - артропатии

Нитроксолин - периферические полиневриты, атрофия зрительного нерва

При выявлении атипичных возбудителей (уреа-микоплазменной инфекции, хламидийной инфекции) у больных с часто рецидивирующим циститом, показано применение макролидов (джозамицина, азитромицина в стандартных дозировках) во триместре беременности.

Больным острым пиелонефритом показана экстренная госпитализация. В комплекс лабораторно-диагностических методов необходимо включить: общий анализ мочи, крови, бактериологическое исследование мочи; УЗИ почек, мочевого пузыря. Проводить мониторинг жизненно важных функций. Краеугольным камнем лечения больных гестационным пиелонефритом является решение вопроса о необходимости дренирования мочевых путей и выборе метода дренирования.

Показанием к дренированию мочевых путей во время беременности является наличие у больной острого пиелонефрита на фоне нарушенной уродинамики.

Выбор метода дренирования мочевых путей во время беременности зависит от: причин нарушения уродинамики (МКБ, снижение тонуса мочевых путей, сдавление маткой, рефлюкс); сроков беременности; стадии пиелонефрита (серозный, гнойный).

В таблице 6 мы приводим методы дренирования мочевых путей в зависимости от стадии пиелонефрита.

Таблица 6. Методы дренирования мочевых путей во время беременности при остром пиелонефрите (5)

Подобное исследование применения антимикробных препаратов проведено по поводу лечения больных острым пиелонефритом во время беременности и выявлено, что частота неправильных назначений антибактериальных препаратов составила 78%. Данные представлены в таблице 7.

Таблица 7. Антибактериальная терапия пиелонефрита у беременных в России (Чилова Р.А., 2006 г)

Аминопенициллины	31,5 %
Цефалоспорины	20,6 % (ЦС-I - 9,7%)
Нитрофураны	15 %
Нитроимидазолы	7,4 %
Амоксициллин/клавуланат	5,9 %
Нитроксолин	4,7 %
Аминогликозиды	3,8 %
Макролиды, Фторхинолоны и др.	< 3%

В России выявлен высокий уровень резистентности кишечной палочки к ампициллину, амоксициллину и ко-тримоксазолу, в связи с чем применять эти препараты не целесообразно. Данные по уровню резистентности кишечной палочки в России представлены в таблице 8.

Таблица 8. Резистентность E.coli, выделенной у пациентов с амбулаторными ИМП в России, к пероральным антибиотикам, % Рафальский В.В., 2005

Антибиотик	Категория пациентов
Антибиотик	Беременные с ИМП, n=117	ИМП у взрослых, n=428	ИМП у детей, n=330
Ампициллин (амоксициллин)	31,6	37,1	51,5
Амоксициллин/клавуланат	3,4	2,6	3,9
Цефуроксим	3,4	2,4	3,9
Ко-тримоксазол	14,5	21	35,5
Нитрофурантоин	4,3	1,2	-
Налидиксовая к-та	-	6,9	7
Ципрофлоксацин	-	4,3	-
Фосфомицин	0	0	0
Нитроксолин	-	92,91	-

Таблица 9. Градационная система для оценки рекомендаций в клинических руководствах, предложенная Американским обществом инфекционных болезней и службой здравоохранения США

Категория, степень	Определение
Степень обоснованности к применению
A	Убедительные данные для применения; всегда должны учитываться
B	Данные средней степени убедительности; как правило, должны учитываться
C	Неубедительные данные для применения; на усмотрение
D	Данные средней степени убедительности против применения; как правило, не должны учитываться
E	Убедительные данные против применения; никогда не должны учитываться
Категория доказательности
I	Данные, полученные в результате 1 и более правильно рандомизированного контролируемого исследования
II	Данные, полученные в результате 1 и более правильно разработанного нерандомизированного клинического исследования; когортного исследования или исследования методом "случай-контроль" (желательно более 1 центра); множественного исследования через определенные промежутки времени; впечатляющих результатов, полученных в неконтролируемых экспериментах
III	Данные, основанные на мнении уважаемых специалистов, клиническом опыте, представленные в публикациях или отчетах экспертных комиссий

В настоящее время инфекционные заболевания мочеполовой системы у женщин отличаются полиэтиологичностью, стертой клинической картиной, высокой частотой микст-инфекции и склонностью к рецидивированию, что требует комплексного подхода к диагностике и лечению. Решению проблемы антибактериальной терапии в акушерстве и гинекологии могут способствовать: создание государственных стандартов и строгое их соблюдение; создание экспертного совета по пересмотру стандартов; осознание врачами принципов доказательной медицины (1).

25 ноября 2008 в рамках научно-практической конференции "Репродуктивное здоровье: междисциплинарные аспекты" состоялся сателлитный симпозиум "Современные взгляды на антимикробную терапию мочевых путей при беременности", организованный итальянской фармацевтической компанией "Замбон". В работе симпозиума ведущие акушеры-гинекологи России рассмотрели основные подходы к бактериальной терапии при беременности, уделив особое внимание фосфомицину трометамолу (Монуралу) - препарату первого выбора в лечении инфекций нижних мочевых путей у беременных.

Инфекции мочевыводящих путей - это основная экстрогенитальная причина, по которой возникают осложнения у беременных женщин. Казалось бы, мы должны великолепно разбираться в этой проблеме. Однако на практике это далеко не всегда так.

По локализации МВП выделяют:
- инфекции верхних мочевых путей (острый и хронический пиелонефрит, абсцесс почек, карбункул почек);
- инфекции нижних мочевых путей (острый цистит, уретрит, бессимптомная бактериурия).

И уже на этом этапе практикующие врачи могут заметить, что у нас существуют совершенно другие диагнозы в истории болезни, которые не имеет никакого отношения, по большей части, к пиелонефриту - эти диагнозы ставятся только на основании очень незначительных изменений в общем анализе мочи. По характеру течения инфекции МВП делятся на неосложненные и осложненные. Неосложненные инфекции возникают при отсутствии обструктивных уропатий и структурных изменений в почках и МВП, а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний. Осложненные инфекции возникают у пациентов с обструктивными уропатиями, на фоне инвазивных методов обследования и лечения, серьезных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, почечная недостаточность, иммуносупрессия и др.).

Инфекция мочевыводящих путей во время беременности - это, безусловно, осложненная инфекция, поскольку есть элементы обструктивной уропатии и иммуносупрессивного состояния, которое сохраняется на протяжении всей беременности. Это имеет определенное значение, когда мы расцениваем длительность предлагаемой антибактериальной терапии.

Эпидемиология ИМП у беременных.

Бессимптомная бактериурия встречается по данным различных источников от 2 до 13% случаев, в среднем, это около 6% от общей популяции беременных женщин. Это значительные цифры - показатель бессимптомной бактериурии у беременных в 2-3 раза выше, чем у небеременных женщин. Острый цистит - 1-2%, острый пиелонефрит - также 1-2%. В итоге получается, что 10% беременных женщин на протяжении беременности страдают той или иной формой инфекции мочевыводящих путей, и это очень значительная и социально-экономическая, и медицинская проблема.

Патогенез ИМП у беременных.

Достаточно хорошо известно, что механическое сдавление мочевых путей происходит от растущей матки, причем, в основном это характерно для второго триместра беременности. Снижение тонуса мочеточников и мочевого пузыря за счет прогестеронного блока, и, наконец, это увеличение pH мочи, глюкозурия и иммуносупресии. В результате инфекции мочевыводящих путей у беременных приводят к очень значительным проблемам. Среди возможных осложнений следует выделить анемии, гипертензии, преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, и, наконец, рождение детей с низкой массой тела - менее 2500 г. В результате перинатальная смертность возрастает у таких пациенток в три раза. Учитывая серьезность этой проблемы разработан стратегический подход к ведению таких пациентов. И он основывается на скрининговом обследовании всех беременных на бактериурию при первом посещение врача. В России, к сожалению, ни в одной клинике скрининг не производится. Почему же так важно скрининговое обследование? Дело в том, что при получении этого первого отрицательного результата и при отсутствии факторов риска и симптоматики инфекций мочевыводящих путей, дальнейших культуральных исследований уже не требуется. Риск развития инфекции мочевых нижних путей для таких пациентов очень низок, он составляет 1-2%, и это не требует дополнительных исследований. Чаще всего за рубежом это первое скрининговое обследование производится в 16-17 недель беременности. То есть, это примерно начало второго триместра беременности, когда матка выходит за пределы малого таза.

Этиология ИМП у беременных.

Чаще всего этиологическим фактором развитием инфекций мочевых путей у беременных является кишечная палочка - 80% Однако, в последнее время происходят значительные изменения. По данным многоцентрового исследования АРИМБ (2003), которое выполнялось в нашей стране, оказалось, что имеется тенденция к некоторому снижению количества кишечной палочки и ее этиологической роли - она составляет 63% (рисунок 1). Наблюдается увеличение других представителей микроорганизмов как грамотрицательных, так и грамположительных. Это следует учитывать, потому что, скорее всего, по истечении некоторого времени мы будем все чащи и чаще сталкиваться с проблемами антибактериальной терапии, потому что эти микроорганизмы уже гораздо менее чувствительны к тем стратегическим антибактериальным программам, к которым мы привыкли.

Рисунок 1. Этиология ИМП у беременных

ДИАГНОСТИКА ИМП

Бессимптомная бактериурия.

По международные стандартам, которые мы обязаны соблюдать, диагноз бессимптомной бактериурии ставится если:
- бактериурия ≥ 10 5 КОЕ/мл;
- при принадлежности микроорганизмов к одному и тому же виду;
- в двух пробах, как минимум, произведенным с интервалом более 24 часов;
- отсутствие клинических признаков инфекции;
- пиурия +/-.

Острый цистит. При диагностике острого цистита проявляется клиническая симптоматика:
- дизурии, частые императивные позывы на мочеиспускание, боль над лобком;
- пиурия при остром цистите -обязательна, то есть, в 1 мкл нецентрифугированной мочи количество лейкоцитов ≥ 10;
- бактериурия характеризуется двумя критериями - ≥ 10 2 КОЕ/мл (для колиформных микроорганизмов) и ≥ 10 5 КОЕ/мл (для других уропатогенов).

Острый пиелонефрит. При этом заболевании наблюдается яркая клиническая симптоматика:
- лихорадка (температура более 38°С, озноб, тошнота, рвота, боли в поясничной области, дизурия;
- выраженная пиурия, ≥ 10 лейкоцитов в 1 мкл нецентрифугированной мочи;
- выраженная бактериурия, ≥ 10 4 КОЕ/мл.

Необходимо отметить, что при остром пиелонефрите в подавляющем большинстве случаев (75%) поражается правая почка, в 10-15% случаев - левая почка или наблюдается двухсторонний процесс.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ИМП ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Основная проблема, с которой сталкиваются врачи, состоит в том, что подавляющее большинство лекарственных препаратов, которые применяются в урологии, невозможны для применения во время беременности. Сульфаниламиды вызывают ядерную желтуху и гемолитическую анемию у новорожденных. Использование триметоприма приводит к нарушению иннервации. Нитрофураны вызывают гемолитическую анемию в III триместре беременности. Аминогликозиды оказывают нефротоксическое и ототоксическое действие. Хинолоны и фторхинолоны приводят к артропатиям. Нитроксолин -препарат, который по непонятной причине до сих пор существует во врачебных прописях и в урологии, и в акушерстве, и в гинекологии, он вызывает периферические полиневриты и атрофию зрительного нерва. В подавляющем большинстве стран он просто запрещен. Он не обладает никакой эффективностью в отношении основных уропатогенов.

Что же у нас остается? FDA для лечения инфекции нижних отделов МВП у беременных рекомендует всего лишь три группы препаратов: пенициллины, и их производные, цефалоспорины и фосфомицин трометамол. Схема антибактериальной терапии инфекции нижних отделов МВП у беременных представлена на рисунке 2. Длительность терапии -семь дней. В последнее время появилось достаточно много публикаций, в которых говорится о том, что можно уменьшить длительность антибактериальной терапии до 3-5 дней. Однако, учитывая то, что инфекция мочевыводящих путей -это осложненная патологическая инфекция у беременных, во всех международных стандартах длительность терапии остается прежней - 7 дней. Единственный препарат, который назначается однократно - это фосфомицин трометамол (Монурал). Несомненными преимуществами обладает супрессивная терапия нижних отделов МВП у беременных. Рекомендуемая схема: фосфомицин трометамол 3 г каждые 10 дней до родоразрешения и 2 недели после родов.

Рисунок 2. Антибактериальная терапия инфекции нижних отделов МВП у беременных

Схема ведения беременных с инфекцией нижних отделов МВП представлена на рисунке 3. При постановке диагноза бессимптомной бактериурии или острого цистита назначается семидневный курс терапии или одна доза терапии фосфомицином. Затем проводится контрольное культуральное исследование мочи через 7-14 дней. В случае удачи - терапия заканчивается. При неудаче необходим повтор курса терапии с последующим бактериологическим контролем. Если повторный курс удачен, то пациентке рекомендуется бактериологический контроль мочи ежемесячно, вплоть до родов. Если и повторный курс терапии неудачен, есть два стратегических подхода. Это супрессивная терапия до родов и 2 недели после родов с ежемесячным бактериологическим контролем. И второй момент - это исключение осложненных формы инфекции мочевыводящих путей.

Рисунок 3. Ведение беременных с инфекцией нижних отделов МВП

Резистентность к антибиотикам, штаммам кишечной палочки - основного уропатогена у беременных в России. По данным многоцентрового исследование АРИМБ (2003) к ампицилину устойчиво 32% штаммов, поэтому мы не должны использовать не защищенные пенициллины, т.к. это малоэффективно. Резистентность к Ко-тримоксазолу составляет 14,5%, ципрофлоксацину - 6%. Мы можем применять нитрофурантоин, устойчивость к которому составляет 4,3%, у гентамицина сохраняется чувствительность (4,3%), но его нельзя применять во время беременности. Резистентность амоксициллина, цефуроксина, цефотаксима находится в пределах 3,4-1,7%. И только у фосфомицина в России не выделено резистентных штаммов. В 13 региональных центрах от Владивостока до Смоленска было проведено исследование об антимикробной терапии инфекций нижних отделов МВП у беременных. Итак, что же назначают в нашей стране? В последнее время, часто назначают фосфомицин - в 42% случаев. Это правильно. Но на втором месте - почти 10% - это нитроксолин. Это категорически неправильно. Фторхинолоны применяется в 7% случаев, а они запрещены. В 3% случаев применяются препараты, которые запрещены. В результате, частота неправильных назначений для терапии инфекций нижних отделов мочевыводящих путей в нашей стране приближается к 50%. При антибактериальной терапии пиелонефрита у беременных в России картина еще хуже. Здесь на первом месте находятся аминопенициллины (31,5%), которые при таком тяжелом состоянии не должны применяться. Частота неправильных назначений при пиелонефрите у беременных - почти 80%. Какие же пути решения проблемы рациональной антибактериальной терапии в акушерстве и гинекологии? Это, безусловно, создание государственных стандартов и строгое их соблюдение. Кроме того, это создание экспертного совета по пересмотру стандартов, это не должны быть закостеневшие правила, потому что меняется возбудитель и появляются новые антибиотики. Я призываю врачей, которые занимаются этой проблемой, назначать диагностику и лечение этих состояний с учетом принципов доказательной медицины.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекции, мочевые пути, беременность, прерывание, пиелонефрит, цистит, бактериурия, Монурал

Таблица 3. Категории риска применения различных антимикробных препаратов у беременных (одобрено FDA USA)

Таблица 4. Антибактериальная терапия инфекций нижних отделов МП у беременных в России (Чилова Р.А., 2006 г.)

Таблица 8. Резистентность E.coli, выделенной у пациентов с амбулаторными ИМП в России, к пероральным антибиотикам, % (Рафальский В.В., 2005)

Распространенность бессимптомной бактериурии в популяции беременных женщин в среднем составляет 6%. Острый цистит и острый пиелонефрит встречаются несколько реже – у 1-2,5%. Однако у 20-40% беременных с бессимптомной бактериурией во II и III триместре развивается острый пиелонефрит (13). Острый пиелонефрит развивается в III триместре в 60-75% случаев (7). Примерно у 1/3 больных, страдающих хроническим пиелонефритом, во время беременности развивается обострение (8).

Бессимптомная бактериурия беременных – это микробиологический диагноз, который основывается на исследовании мочи, собранной с максимальным соблюдением стерильности и доставленной в лабораторию в предельно короткие сроки, что позволяет в наибольшей степени ограничить рост бактерий. Диагноз бессимптомной бактериурии может быть установлен при выявлении 10 5 КОЕ/мл (B-II) одного штамма бактерий в двух пробах мочи, взятых с промежутком более 24 часов при отсутствии клинических проявлений инфекций мочевых путей.

При остром пиелонефрите появляются лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боли в поясничной области. Сохраняется пиурия и бактериурия более 10 4 КОЕ/мл. При этом в 75% – поражается правая почка, в 10-15% – левая почка, в 10-15% имеет место двусторонний процесс (1).

Особое внимание следует уделять диагностике часто рецидивирующих циститов, так как они могут протекать на фоне урогенитальных инфекций, и в таких случаях ни в посеве мочи, ни в клиническом анализе мочи изменений может быть не выявлено. Таким больным необходимо проводить обследование, направленное на исключение инфекций, передающихся половым путем: соскоб из уретры на ИППП методом ПЦР, ИФА, при необходимости применение серологических методов диагностики.

Алгоритм диагностики инфекций мочевых путей у беременных представлен в таблице 2.

В выборе антимикробного препарата (АМП) для лечения ИМП беременных, кроме микробиологической активности, уровня резистентности, фармакокинетического профиля, доказанной эффективности препарата, мы должны учитывать его безопасность и переносимость.

Рациональное и эффективное применение антимикробных препаратов во время беременности предполагает выполнение следующих условий:

необходимо использовать лекарственные средства (ЛС) только с установленной безопасностью при беременности, с известными путями метаболизма (критерии FDA);
при назначении препаратов следует учитывать срок беременности: ранний или поздний. Поскольку срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, то необходимо особенно тщательно подходить к назначению антимикробного препарата до 5 мес. беременности;
в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.

Согласно Рекомендациям Европейской и Американской урологических ассоциаций 2007 г., для лечения неосложненных инфекций мочевых путей у беременных возможно применение следующих групп препаратов:

аминопенициллины/BLI;
цефалоспорины I-II-III поколения;
фосфомицина трометамол.

А – в результате адекватных, строго контролируемых исследований, не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в I триместре беременности (и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последующих триместрах);
B – изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено;
C – изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск;
D – имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование несмотря на возможный риск.

Лечение бессимптомной бактериурии на ранних сроках беременности позволяет снизить риск развития острого пиелонефрита на поздних сроках с 28% до уровня менее 3% (9). Учитывая, что беременность является фактором риска развития осложненных инфекций, применение коротких курсов антимикробной терапии для лечения бессимптомной бактериурии и острого цистита является неэффективным. Исключением является фосфомицина трометамол (Монурал) в стандартной дозировке 3 г однократно, так как в концентрациях, близких к среднему и максимальному уровню, Монурал приводит к гибели всех патогенов, вызывающих острый цистит в течение 5 часов, активность Монурала против E. coli превосходит активность норфлоксацина и ко-тримоксазола (4). Кроме того, концентрация препарата в моче в дозах, превышающих МПК, поддерживается в течение 24-80 часов.

Фосфомицин трометамол является идеальным препаратом первой линии в лечении острого цистита беременных. Он обладает необходимым спектром антимикробной активности, минимальной резистентностью первичных уропатогенов, резистентные клоны микробов повреждаются. Он преодолевает приобретенную резистентность к антибактериальным препаратам других групп, обладает бактерицидной активностью. По данным Zinner, при применении фосфомицина трометамола (n=153) 3 г однократно – показатель излеченности бессимптомной бактериурии через 1 месяц составлял 93%.

Таким образом, для лечения инфекций нижних мочевых путей и бессимптомной бактериурии у беременных показано применение монодозной терапии – фосфомицина трометамол в дозе 3 г; цефалоспоринов в течение 3 дней – цефуроксима аксетила 250-500 мг 2-3 р/сут, аминопенициллинов\ BLI в течение 7-10 дней (амоксициллина\клавуланата 375-625 мг 2-3 р/сут; нитрофуранов – нитрофурантоин 100 мг 4 р/сут – 7 дней (только II триместр).

В таблице 6 мы приводим методы дренирования мочевых путей в зависимости от стадии пиелонефрита.

Амоксициллин/клавуланат 1,2 г в/в 3-4 р/сут;
Цефуроксим натрия 0,75-1,5 г в/в 3 р/сут;
Цефтриаксон 1-2 г в/в 1 р/сут;
Цефотаксим 1-2 г в/в 3-4 р/сут.

Преимущества применения амоксициллин/клавуланата заключаются в его высокой активности в отношении ключевого возбудителя ИМП – E.coli (уровень резистентности ниже, чем к фторхинолонам), препарат обладает доказанной эффективностью при неосложненных и осложненных инфекциях мочевых путей, а также является препаратом выбора при лечении инфекций мочевых путей у детей. Следует подчеркнуть, что амоксициллина/клавуланат не увеличивает риск возникновения врожденных аномалий и уродств, что делает возможным его применение в I триместре беременности.

В России выявлен высокий уровень резистентности кишечной палочки к ампициллину, амоксициллину и ко-тримоксазолу, в связи с чем применять эти препараты нецелесообразно. Данные по уровню резистентности кишечной палочки в России представлены в таблице 8.

Читайте также: