Биохимия в лечении туберкулеза
Обновлено: 25.04.2024
Туберкулез представляет собой заболевание, вызванное микобактериями, наиболее часто поражающее легкие в виде инфильтративных или деструктивных изменений паренхимы или бронхов; встречаются и внелегочные формы туберкулеза – туберкулез костей, кишечника и др. Заболевание это крайне распространено и остается одной из главных причин смерти в мире. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения в 2012 году отмечено 8,6 миллионов новых случаев заражения туберкулезом и 1,3 миллиона смертей. обусловленных этим заболеванием. При этом у 450 000 больных выявлены микобактерии туберкулеза, характеризующиеся мультирезистентностью, то есть устойчивостью к двум и более медикаментам, применяющихся в лечении этой патологии; чаще это изониазид и рифампицин. Появляются формы, устойчивые и к фторхинолонам и второй линии терапии. Несмотря на то, что в прошлые десятилетия отмечался значительный прогресс в диагностике туберкулеза и появлении новых средств для его лечения, многие медикаменты не прошли последние стадии клинических испытаний, а создание заявленной как важнейшее средство профилактики новой вакцины потерпело неудачу.
В начале 2014 года в журнале Lancet Respiratory Medicine прозвучало предложение о лечении больных с резистентными формами туберкулеза собственными стволовыми клетками пациента в дополнение к антибиотикотерапии. R. J.Wilkinson et al. из Императорского Колледжа Лондона, Великобритания, совместно с A. Skrahin et al. из Республиканского исследовательского центра пульмонологии и туберкулеза, Минск, Беларусь представили результаты первой фазы клинических испытаний стволовых клеток в лечении туберкулеза, согласно которым исходы заболевания улучшались.
В открытом исследовании указанная группа ученых в течение 4 недель проводила инфузии 30 пациентам в возрасте от 21 до 65 лет, страдающим мультирезистентным туберкулезом легких, примерно 10 миллионов их собственных мезенхимальных стволовых клеток, забранных из костного мозга и размноженных in vitro. Пациенты с сопутствующим гепатитом В или С, а также с ВИЧ-инфекцией исключались из исследования.
Сначала у больных наблюдалось ухудшение течения туберкулеза. Данное явление отмечалось в пределах первых шести месяцев. Затем иммунная система демонстрировала улучшенный ответ на инфекцию. В итоге, среди всех участников, 16 больных из 30 продемонстрировали отсутствие клинических и лабораторных следов туберкулезной инфекции через 18 месяцев от начала терапии стволовыми клетками. В сравнение, лишь у 5 из 30 больных, получавших стандартное лечение, то есть лишь антибиотикотерапии, обнаруживался такой же результат. Побочными эффектами добавления к обычной терапии стволовых клеток были повышение уровня холестерина сыворотки крови (14 из 30 больных), тошнота (11 больных), лимфопения (10 больных) и диарея (10 больных). Снижение иммунной функции у них не отмечалось.
Robert J. Wilkinson et al. Host-directed therapies against tuberculosis. The Lancet Respiratory Medicine. S2213-2600(13)
Активность туберкулеза. Критерии активности туберкулеза.
Определение активности туберкулеза — весьма важная задача клиники, диагностики, эпидемиологии туберкулеза и организации борьбы с ним. От ее правильного решения зависят реализация ряда лечебно-профилактических мероприятй индивидуального и государственного значения, а также достоверность статистических данных об общей численности больных и ее динамике в стране. Однако на этом пути лежат значительные трудности, обусловленные особенностями патогенеза и клиники туберкулеза, протекающего весьма многообразно и часто скрыто или малосимптомно. Под влинянем туберкулиностатической терапии у больных сравнительно быстро устраняются функциональные расстройства, исчезают катаральные явления в легких, прекращается бацилловыделение, подвергаются инволюции рентгенологически определяемые изменения в легких.
Важно также и то, что до последнего времени нет единого и общепринятого критерия активности туберкулеза. По рекомендации экспертов ВОЗ ее показателем служит только обнаружение микобактерий в мокроте и других выделениях больного. В остальных случаях при соответствующих клинических данных можно лишь подозревать наличие активного процесса. Такого именно принципа, например, придерживаются в Дании. Однако как ни велико значение этого признака, его нельзя считать безупречным. Еще Г. Р. Рубинштейн и М. Д. Розанова (1950) указывали, что микобактерии туберкулеза удается найти в желудочном содержимом даже здорового человека. Их обнаруживают иногда при абсцессе, гангрене или раке легкого, если патологический процесс локализуется в зоне заглохших туберкулезных очагов.
Вместе с тем у части впервые выявленных больных с явно активным и даже деструктивным туберкулезом не всегда находят микобактерии, несмотря на использование современных методов лабораторной диагностики. Так, Kuntz (1964) при исследовании мокроты и промывных вод бронхов у 341 больного активным туберкулезом легких у 32% из них не обнаружил микобактерии, несмотря на применение всех способов, в том числе и биологического. Н. М. Рудой (1975) установил, что удельный вес бацилловыделителей при активном туберкулезе легких без распада составляет 44,7%. Вместе с тем у значительного числа больных туберкулезом легких сравнительно часто отмечается скудное бацилловыделение (Ф. А. Рашитова, 1974).
Существует последовательный переход от активного к затихающему, затем к возможно еще активному, а в дальнейшем к возможно неактивному и в конце концов к неактивному процессу, — утверждает Jarosczewicz. Но как разграничить такие фазы инволюции болезни — на этот вопрос автор не дает конкретного ответа. Вот почему в отдельных странах его решают различно. В ГДР, например, считают неактивным туберкулез, если он не проявляется какими-либо клиническими, рентгенологическими и лабораторными признаками активности в течение 1 года при ограниченных формах процесса и на протяжении 2 лет при большей его распространенности. Если состояние благополучия сохраняется 5—10 лет, то можно предполагать наступившее излечение от туберкулеза (Steinbruck, 1966).
В Дании, как указывалось выше, основным критерием неактивности процесса является отсутствие бацилловыделения в течение 3 лет. В Чехословакии туберкулез считают неактивным, если при систематическом наблюдении в течение не менее 2 лет отсутствуют клинические симптомы ранее бывшего заболевания. К таким лицам относят носителей фиброзных специфических изменений в легких, выявленных при флюорографии, которые ранее не болели активным туберкулезом. Все эти контингепты ввиду возможности рецидива процесса пожизненно наблюдаются в противотуберкулезных учреждениях.
В России, согласно принятому в 1973 г. положению, различают лиц: 1) с активным туберкулезом органов дыхания (I группа контингента взрослых, подлежащих учету в диспансере); 2) с затихающим процессом (II группа); 3) с неактивным туберкулезом (III группа). К последней группе относятся клинически излеченные от туберкулеза, что подтверждается дифференцированными сроками наблюдения (от 1 года до 5 лет), зависящими от исходной формы процесса, полноценности проведенного лечения, распространенности и характера остаточных специфических изменений в легких (больших или малых), а также от условий труда, быта и сопутствующих заболеваний. Кроме того, различают лиц с туберкулезными изменениями в легких, нуждающихся в уточнении активности процесса (группа 0).
Наконец, выделена группа лиц (VII) с повышенным риском заболевания туберкулезом или его рецидива. В нее включают лиц, ранее состоявших в III группе диспансерного наблюдения или впервые выявленных, но также с неактивными малыми или выраженными остаточными фиброзно-очаговыми, цирротическими изменениями, множественными кальцинатами, особенно при наличии отягощающих факторов. Эта категория может быть пополнена за счет тех, у которых при обследовании вначале выявлен туберкулез органов дыхания сомнительной активности (группа 0), но затем в результате динамического наблюдения, а нередко только после пробной химиотерапии специфические изменения в легких признаны неактивными.
Биохимия крови при туберкулезе. Биохимические показатели крови.
Из многих биохимических тестов, широко используемых в настоящее время в клинической практике, определенное значение имеет изучение состава белков крови, которые играют весьма важную роль в физиологических функциях и гомеостазе организма, в состоянии иммунитета, развитии и течении воспалительных реакций и т. д.
Сдвиги в белковом составе крови при туберкулезе зависят не только от его формы, но главным образом от фазы процесса, его осложнений и различных сопутствующих заболеваний. У больных с неактивными специфическими изменениями в легких и других органах в сыворотке крови определяется нормальное содержание общего белка, фибриногена, белковых фракций и гликопротеидов; отсутствует С-реактивный белок, не увеличена РОЭ, нет отклонений в коагуляционных пробах и т. д. При свежих, особенно остро протекающих, формах болезни, а также при обострении и прогрессировании хронического процесса наблюдается диспротеинемия, а иногда и гипопротеинемия, т. е. наступают количественные и качественные изменения в составе белков как проявление неспецифической гуморальной реакции на патологические сдвиги в организме. В таких случаях нарастает РОЭ, изменяются коагуляционные пробы, появляется С-реактивный белок, повышается уровень фибриногена, нарушается количественное соотношение белковых фракций и содержание белково-углеводных соединений (глико- и мукопротеидов, серомукоидов) в сыворотке и плазме крови.
Как показывают многочисленные исследования, в частности проведенные в клинике туберкулеза ЦОЛИУ врачей И. В. Алфимовой (1965), К. В. Бережковой (1955), Л. Н. Бринбауэр (1965), Р. А. Иоффе (1962) и др., эти сдвиги характеризуются уменьшением содержания альбуминов и повышением уровня глобулинов и гликопротеидов. При инфильтративной фазе процесса заметно увеличивается концентрация фракции глобулинов и гликопротеидов, а при фиброзно-кавернозном туберкулезе и эмпиеме плевры значительно нарастает, кроме того, уровень их фракции. При этих формах болезни снижается также концентрация липопротеидов и несколько повышается уровень Р-фракций. Чем острее и неблагоприятнее протекает туберкулез и чем тяжелее его осложнения, например амилоидозом, тем больше содержится в крови связанных с белками гек-соз, гексозаминов, серомукоидов и сиаловой кислоты. По мере затихания болезни протеинограмма постепенно приходит к норме, но медленнее, чем ускоренная РОЭ. Вместе с тем содержание глобулинов и гликопротеидов оказывается нередко повышенным в ранней фазе процесса. По данным Р. А. Иоффе (1962), из 119 больных различными формами туберкулеза легких у 65 при нормальных показателях РОЭ отмечались те или иные сдвиги в белковых фракциях сыворотки крови, главным образом в содержани альбуминов, глобулинов.
В связи с этим исследование белкового профиля важно при определении активности и динамики процесса, а также при оценке эффективности лечения. Оно играет меньшую роль в дифференциальной диагностике туберкулеза и других воспалительных или опухолевых заболеваниях легких, так как и при них имеют место подобные нарушепия белкового состава крови. Тем не менее при некоторых состояниях этот биохимический показатель приобретает известное значение, например в тех случаях, когда туберкулез напоминает по своей клинико-рентгенологической картине рак, саркоидоз, легочные проявления коллагенозов, при которых диспро-теинемия часто имеет более выраженный и своеобразный характер.
Тот же вывод следует сделать, оценивая результаты исследования содержания фибриногена в крови при различных заболеваниях органов дыхания. Как показали наблюдения Л. Н. Бирнбауэр (1965), проведенные в нашей клинике, его уровень обычно находится в пределах нормы при очаговом, инфильтративном и диссеминированном туберкулезе в фазе рассасывания и уплотнения или при стабильных туберкуломах. Он повышается при выраженных инфильтративных и деструктивных изменениях. Концентрация фибриногена, как и других белковых компонентов, повышается при раке, абсцессе, злокачественных опухолях средостения, но не претерпевает существенных сдвигов при саркоидозе, гамартохондроме, ненагноившихся кистах и т. д. Учет этих данных, конечно, в сочетании с основпыми клинико-рентгенологическими признаками важен при дифференциальной диагностике указанных заболеваний.
Из других показателей белкового обмена заслуживают внимания данные о составе свободных и, в частности, незаменимых аминокислот в сыворотке кроЕи. При активных формах туберкулеза легких часто уменьшается содержание цистеина, цистина, орнитина, валина, аргинина, гистидина и т. д. Эти сдвиги нарастают по мере утяжеления болезни и, наоборот, устраняются при ее затихании.
В то же время при изучении экскреции аминокислот с мочой у больных с эволютивными формами туберкулеза отмечается обратное соотношение: повышается суммарное содержание аминокислот и отдельных из заменимых (аспарагиновая кислота, серии, цистеин) и незаменимых ингредиентов (гистидин, аланин, тирозин, треонин, глутаминовая кислота и др.). Эти показатели в той или иной степени также нормализуются при благоприятном течении болезни. Характерно, что у больных саркоидозом органов дыхания даже при II и III стадиях, как показали наши наблюдения, существенные отклонения в аминокислотном составе крови не отмечаются.
Приведенные данные свидетельствуют, таким образом, о целесообразности изучения состояния белкового обмена при туберкулезе, что важно как в прогностическом, так и в диагностическом отношении.
Существенную роль в оценке функционального состояния и органических повреждений печени при туберкулезе и его осложнениях приобретают, как указывалось раньше, биохимические тесты: определение содержания в крови билирубина, альдолазы и активности аминотрансфераз, выделения конго красного, бромсульфалеина, исследование уровня сахара в крови после нагрузки глюкозой или галактозой.
Для выявления нарушений функции почек важно определение содержания остаточного азота в крови, мочевины, креатинина, индикана и т. д. О состоянии коры надпочечников можно судить по содержанию 17-кетостероидов в моче, а также свободных и белковосвязанных 11-оксикортикостероидов. Ценными являются сведения о нарушении обмена некоторых витаминов (тиамин, рибофлавин, пиридоксин, никотиновая кислота и др.), на уровень которых влияют не только туберкулезная интоксикация, но и различные химиопрепараты.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость туберкулезом в 2012 году составила 8.6 миллионов случаев с 1.3 миллионов летальных исходов. [1] Несмотря на то, что за последние 20 лет наблюдается небольшое снижение заболеваемости, на первый план выходит проблема мультирезистентного туберкулеза (лекарственная устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину). Так в 2012 году, было зафиксировано 450 000 случаев мультирезистентного туберкулеза, что представляет собой глобальную проблему здравоохранения. [1]
Лечение данной формы туберкулеза – сложный и очень долгий путь, требующий назначения старых препаратов, по большей части, бактериостатиков с большим спектром нежелательных лекарственных реакций. [2] В 2012 году широко лекарственно устойчивый туберкулез (дополнительная резистентность к инъекционной терапии второй линии и фторхинолонам) был диагностирован в 92 странах мира, и количество случаев составляет 9.6% всех пациентов с мультирезистентным туберкулезом. [1]
Бедаквилин (Сиртуро, TMC207) представляет собой диарилхинолин, который ингибирует микобактериальную АТФ-синтазу – фермент, играющий ключевую роль в процессе клеточного дыхания. [3] Это первый противотуберкулезный препарат с принципиально новым механизмом действия, который одобрен для лечения мультирезистентного туберкулеза за последние 40 лет.
Препарат уже доказал свою эффективность in vitro и на мышиных моделях, что позволило продолжить его исследования на пациентах.
Цель.
Оценить эффективность и безопасность бедаквилина в лечении мультирезистентного туберкулеза.
Материалы и методы.
В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование TMC207-C208 были включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с недавно диагностированным, активным (наличие возбудителя в мокроте), легочным, мультирезистентным туберкулезом. Критериями исключения являлись: предшествующее лечение по поводу мультирезистентного туберкулеза, положительный анализ на ВИЧ с количеством CD4+ лимфоцитов менее 300 на мл3, тяжелые внелегочные и неврологические проявления туберкулеза, тяжелая сердечная аритмия, требующая лекарственной терапии, указание в анамнезе на повышенный риск развития аритмий по типу torsades de pointes, злоупотребление алкоголем и наркотиками, беременность или грудное вскармливание и предшествующее применение бедаквилина. Также было запрещено использование моксифлоксацина, гатифлоксацина и системных ингибиторов цитохрома P-450 3A4 в период исследования и в течение 1 месяца после его завершения.
Исследование проводилось с включением пациентов из Бразилии, Индии, Латвии, Перу, Филиппин, России, ЮАР и Таиланда.
Пациенты были разделены на 2 группы: первая получала бедаквилин в дозе 400 мг 1 раз в день после завтрака в течение первых двух недель, затем по 200 мг 3 раза в неделю в течение 22 недель), вторая - плацебо + все пациенты получали 5-компонентную антитуберкулезную терапию второй линии (этионамид, пиразинамид, офлоксацин, канамицин и циклосерин). При этом внесение изменений в вышеописанную схему разрешалось при наличии данных о серьезных побочных эффектах, низкой чувствительности к препаратам и их отсутствию в стране.
После 24-недельного курса лечения бедаквилин пациенты получали еще в течение 96 недель базовую терапию. Те, кто был исключен из исследования из-за развития нежелательных лекарственных реакций, также продолжались наблюдаться.
Первичной конечной точкой исследования являлось время, необходимое для исчезновения возбудителя из мокроты, которое подтверждалось наличием двух отрицательных анализов мокроты с интервалом не менее 25 дней. Вторичной конечной точкой служило отсутствие микобактерии в культуре через 24 недели и через 120 недель.
Результаты.
В конечный анализ были включены 160 пациентов (64% мужчины): 79 получали бедаквилин и 81 – плацебо.
В первой группе среднее время до исчезновения возбудителя в мокроте было меньше, чем в группе плацебо - 83 дня по сравнению со 125 (HR=2.44, 95% CI, 1.57-3.80; P
Читайте также: