Церебролизин и прионные инфекции

Обновлено: 25.04.2024

Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО;
Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ РАН им. А.А. Дородницына

Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО;
Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ РАН им. А.А. Дородницына;
кафедра фармакологии и клинической фармакологии Ивановской государственной медицинской академии

О пептидах Церебролизина, способствующих нормотимии

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12): 69‑75

Цель исследования. Установление молекулярных механизмов нормотимического действия нейропротектора Церебролизина. Материал и методы. Комплексный масс-спектрометрический анализ пептидного состава Церебролизина с последующим биоинформационным анализом. Результаты. Установлено содержание в Церебролизине Лей- и Мет-энкефалина, частичных аналогов энкефалинов, пептидных фрагментов бета-липотропина. Эти пептиды стимулируют эндорфинергическую систему ЦНС, способствуя нормотимии и повышению уровней нейротрофического фактора мозга BDNF. Специфическое ингибирование пептидами Церебролизина киназ ABL1, PINK1, CDK5 и аргинин N-метилтрансферазы PRMT5 оказывает разнонаправленное действие на дофаминергическую систему, способствуя стабилизации настроения. Пептиды Церебролизина не оказывают прямого воздействия ни на серотонинергическую, ни на адренергическую, ни на ГАМКергическую системы ЦНС. Вывод. Нормотимическое действие Церебролизина обусловлено стабилизацией эндорфинергической и дофаминергической нейротрансмиссии.

Эмоциональные расстройства существенно осложняют реабилитацию пациентов с неврологическими заболеваниями. Например, у пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ), моторная и идеомоторная заторможенность сопровождается формированием гипотимии, тревожности, ощущения тоски, отмечаются регулярные снижения настроения утром/вечером, а в тяжелых ситуациях могут формироваться апатия, зависимость, дисфория, агрессия и эмоциональное огрубление [1].

В настоящей работе представлены результаты комплексного биоинформационного анализа пептидного состава данного нейропротектора с целью установления молекулярных механизмов осуществления нормотимического эффекта Церебролизина. Отметим, что нормотимическое действие различных препаратов, способствующих стабилизации настроения, может быть обусловлено различными молекулярными механизмами. Например, нейролептики и антидепрессанты направлены на таргетную модуляцию синтеза дофамина, норадреналина и серотонина. Нормотимическими свойствами характеризуются препараты, усиливающие ГАМКергическую нейротрансмиссию, препараты, регулирующие активность каскада арахидоновой кислоты (омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты), а также противосудорожные средства (например, блокаторы потенциалуправляемых натриевых каналов) и анальгетики. Все эти механизмы нормотимического действия были систематически рассмотрены при анализе пептидного состава Церебролизина.

Материал и методы

Биоинформационный анализ выборки протеомных данных проводили в два этапа. На первом этапе для оценки биологических ролей установленных пептидов сравнивали их аминокислотные последовательности с белками протеома человека и 14 635 были сопоставлены 23 334 аннотациям пептидов из базы данных UNIPROT [6].

На втором этапе был проведен системно-биологический анализ всех пептидов Церебролизина по отношению к нормотимическим свойствам этих пептидов. Для этой цели был использован метод анализа функциональных взаимосвязей [7, 8], который позволил систематически рассмотреть все возможные области нормотимического эффекта: потенциальные воздействия на дофаминергическую, адренергическую, серотонинергическую, эндорфинергическую ГАМКергическую нейротрансмиссию, воздействия на каскад арахидоновой кислоты, анальгетическое и противосудорожное действие.

Для статистической обработки результатов биоинформационного анализа использовали методы математической статистики, включающие расчет числовых характеристик случайных величин, проверку статистических гипотез с использованием параметрических и непараметрических критериев, корреляционный и дисперсионный анализ. Прогнозируемые и наблюдаемые частоты встречаемости исследуемых признаков сравнивали с помощью критерия χ-квадрат, T-критерия Вилкоксона—Манна—Уитни и теста Стьюдента. Для статистической обработки материала использовали специально разработанные прикладные программы и электронные таблицы Пептиды Церебролизина с потенциальным нормотимическим действием Примечание. С., полуколичественные оценки содержания пептидов в Церебролизине, соответствует числу подвыборок протеомных данных, в которых был идентифицирован пептид с данной последовательностью (максимальное значение — 10). Строки таблицы упорядочены по названиям соответствующих генов. Microsoft Excel.

Результаты

Применение метода анализа функциональных взаимосвязей к собранной выборке протеомных данных о составе Церебролизина позволило идентифицировать 27 пептидов, которые могут проявлять нормотимические эффекты. Эти пептиды представляют собой фрагменты 12 различных белков (см. таблицу). В частности, установлено относительно высокое содержание Лей- и Мет-энкефалина, частичных аналогов энкефалинов, пептидных фрагментов бета-липотропина: каждый из этих пептидов встретился при анализе по крайней мере 2 из 10 выборок протеомных данных.

Представленные в таблице результаты биоинформационного анализа позволяют сделать несколько важных выводов. Во-первых, Церебролизин содержит значительные количества энкефалинподобных пептидов, включая Лей- и Мет-энкефалины. Эти пептиды могут стимулировать эндорфинергическую систему ЦНС, тем самым способствуя повышению уровней нейротрофического фактора мозга (BDNF) и нормотимии.

Во-вторых, Церебролизин содержит пептиды, которые могут специфически ингибировать киназы ABL1, PINK1, CDK5 и аргинин N-метилтрансферазу PRMT5, тем самым оказывая разностороннее воздействие на дофаминергическую систему, что также способствует и стабилизации настроения.

В-третьих, проведенный анализ позволяет сделать вывод, что пептиды Церебролина не оказывают прямого воздействия ни на серотонинергическую, ни на адренергическую, ни на ГАМКергическую систему ЦНС. Это весьма важно, так как пептиды Церебролизина не будут напрямую вмешиваться в функционирование этих нейротрансмиттерных систем и тем самым не будут проявлять соответствующих побочных эффектов.

Энкефалинподобные пептиды Церебролизина и регуляция настроения

Лей-энкефалин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu, YGGFL) и Met-энкефалин (tyr-gly-gly-phe-met, YGGFM) являются эндогенными опиоидными пептидными нейротрансмиттерами, регулирующими экстрапирамидную и лимбическую системы [9]. В составе Церебролизина были найдены пептидные фрагменты проэнкефалинов А/В (гены PENK, PDYN) и проопиомеланокортина (ген POMC, см. таблицу).

Пептид Церебролизина YGGFLKR является аналогом эндогенного Лей-энкефалина, а пептид YGGFMK — аналогом эндогенного Мет-энкефалина (рис. 1). Рис. 1. Пространственная структура энкефалиновых пептидов, найденных в составе Церебролизина (на примере Мет-энкефалина, PDB-файл 1PLW). а — усредненная структура, б — динамика структуры в растворе (данные ЯМР). Рис. 1. Пространственная структура энкефалиновых пептидов, найденных в составе Церебролизина (на примере Мет-энкефалина, PDB-файл 1PLW). а — усредненная структура, б — динамика структуры в растворе (данные ЯМР). Оба энкефалина участвуют в поддержании положительного настроения, восприятия боли и реакции на стресс. Кроме того, в 9 из 10 протеомных экспериментов с Л.П. Церебролизин был найден пептидный фрагмент GGFLPR проэнкефалина, который представляет собой частичный аналог обоих энкефалинов. Наличие в Церебролизине пептидов KELLQL, LLQLSK, SHLLAKR, YGGFMK, LPQDGT, являющихся фрагментами синэнкефалина и образующихся при протеолизе проэнкефалина-А, — подтверждение того, что идентификация пептидов YGGFLKR, YGGFMK, GGFLPR не является артефактом процедуры de novo-секвенирования.

Пептиды Церебролизина, воздействующие на дофаминергическую нейротрансмиссию и метаболизм дофамина

В составе Церебролизина были найдены пептиды, потенциально являющиеся специфическими конкурентными ингибиторами киназ ABL1, PINK1, CDK5 и аргинин-N-метилтрансферазы PRMT5 — ферментов, влияющих на гомеостаз дофамина. Напомним, что так называемое конкурентное ингибирование ферментов подразумевает прямые взаимодействия соответствующих молекул-ингибиторов с активными центрами ферментов. Ингибирующие свойства идентифицированных пептидов Церебролизина косвенно подтверждаются имеющейся биохимической информацией о взаимодействии этих пептидов с активными центрами ферментов ABL1, PINK1, CDK5, PRMT5.

Тирозин-протеинкиназа ABL1 поддерживает ответ нейронов на дофамин [10]. Пептид Церебролизина YGFLRP соответствует пептидному фрагменту 846−851 YGSLRP киназы легких цепей миозина, который фосфорилируется киназой ABL1 по остатку тирозина Tyr-846 (YGSLRP) [11]. Однако в пептиде Л.П. Церебролизин вместо малого по размерам остатка серина Ser-838 представлен достаточно объемный остаток фенилаланина (Phe-838, YGFLRP), что будет нарушать конформацию активного центра киназы ABL1 и препятствовать фосфорилированию тирозина Tyr-846. Наиболее интересен пептид Церебролизина LLPVTP, соответствующий фрагменту 611−617 YLLPVAP киназы легких цепей миозина, в котором киназой ABL1 фосфорилируется остаток Y611 [11]. В пептиде LLPVTP, однако, остаток тирозина-611 отсутствует, что делает этот пептид важным потенциальным ингибитором киназы ABL1.

Циклин-зависимая киназа CDK5 ингибирует функцию рецептора дофамина D2 и одновременно способствует поддержанию активности транспортера дофамина DAT [12]. Пептид Л.П. Церебролизин LLLAPV соответствует фрагменту 44−49 LLLSPV белка TP53, в котором киназой CDK5 фосфорилируется серин-47 (по данным UNIPROT [6]). Однако в пептиде LLLAPV остаток серина заменен на аланин (LLLAPV), что делает данный пептид специфическим ингибитором CDK5. Аналогично пептиды DLLLTP (соответствует фрагменту 43−48 DLLLSP белка TP53) и LLGSPV (соответствует фрагменту 243−248 MLGSPV катенина бета-1) также могут ингибировать киназу CDK5 [13].

Фермент аргинин-N-метилтрансфераза PRMT5 стимулирует передачу сигналов от дофаминового рецептора D2 [14] посредством метилирования остатков аргинина в определенных белках. Пептид Церебролизина ELFGSG соответствует фрагменту 45−50 ELFGRG Piwi-подобного белка PIWIL1, в котором метилируется аргинин-49 (ELFGRG, по данным UNIPROT [6]). Отсутствие аргинина в соответствующей позиции пептида ELFGSG гарантирует, что данный пептид не является субстратом PRMT5, но тем не менее может специфически взаимодействовать с активным центром PRMT5, конкурентно ингибируя этот фермент. Ингибитором PRMT5 может являться и пептид RWGLR, содержащий потенциальный сайт метилирования аргинина (RWGLR).

Наиболее важным результатом настоящего исследования является подтверждение присутствия в составе Церебролизина энкефалинов и энкефалиноподобных пептидов, принципиально необходимых для регуляции настроения [15]. Пептид Церебролизина YGGFLKR является аналогом эндогенного Лей-энкефалина, пептид YGGFMK — аналогом эндогенного Мет-энкефалина, а пептид GGFLPR — частичным аналогом обоих энкефалинов.

Лей-энкефалин и Мет-энкефалин — эндогенные агонисты мю- и дельта-опиоидных рецепторов. Считается, что дельта-опиоидные рецепторы модулируют ноцицепцию хронической боли, в то время как мю-опиоидные рецепторы модулируют острую боль [16]. Активация мю-опиоидных рецепторов энкефалинами стимулирует аналгезию [17], седативный эффект, понижение повышенного артериального давления, снижение частоты дыхания, замедление динамики кишечника и антидепрессантный эффект [18]. Активация энкефалинами дельта-опиоидных рецепторов также связана с антидепрессивным эффектом (в частности, посредством активизации продукции BDNF в головном мозге) [19, 20]. Мет-энкефалин также является агонистом дзета-опиоидных рецепторов, что стимулирует противовирусный и противоопухолевый эффекты [21]. Оба энкефалина не влияют на каппа-опиоидные рецепторы [22].

Мю- и дельта-опиоидные рецепторы имеют высокое сродство к энкефалинам и к бета-эндорфину, но низкое сродство к динорфину. Активация энкефалинами Церебролизина мю- и дельта-опиоидных рецепторов стимулирует передачу сигнала через G-белок Gi-альфа, ингибируя активность аденилатциклазы и снижая уровни сигнальной молекулы циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в нейронах (рис. 2). Рис. 2. Пространственная структура мю- и дельта опиоидных рецепторов (PDB-файлы ٤RWD и 6DDE) энкефалинов в комплексе с тримерным G-белком. Рис. 2. Пространственная структура мю- и дельта опиоидных рецепторов (PDB-файлы ٤RWD и 6DDE) энкефалинов в комплексе с тримерным G-белком.

Хотя уже давно известно, что энкефалины участвуют в поддержании позитивного настроения [23], их использование в качестве нормотимиков редко исследуется. Лишь в отдельных работах изучен уровень опиоидных пептидов в биологических жидкостях различных пациентов [24]. Незначительное количество подобных исследований связано, в частности, с трудностями технологического характера с определением энкефалинов и эндорфинов в биосубстратах в связи с их быстрым ферментативным протеолизом. В самом деле, Мет- и Лей-энкефалины активно метаболизируются различными ферментами-энкефалиназами, включая аминопептидазу N, нейтральную эндопептидазу (NEP), дипептидилпептидазу 3, карбоксипептидазу A6 (CPA6) и ангиотензинпревращающий фермент (ACE) [25].

Важными свойствами энкефалинов являются их антистрессорное и анальгетическое действия, осуществляемые через мю- и дельта-опиоидные рецепторы. Энкефалины — эндогенные анальгетики, которые участвуют в повышении стрессоустойчивости, тем самым способствуя нормотимии [26]. Выработка эндорфинов и энкефалинов увеличивается в ответ на стресс с целью обеспечения физиологического выхода из стресса (т.е. без срыва адаптации и без формирования постстрессорных нарушений) [27]. Энкефалины и эндорфины производятся в организме человека во время боевых действий, спортивных соревнований и т. п., что позволяет до определенной степени игнорировать боль и мобилизовать восстановительные резервы организма: о том, что раны победителей заживают быстрее, чем раны побежденных, было известно еще в Древнем Риме. И наоборот, при многих патологических состояниях и заболеваниях, протекающих с утратой двигательных функций, выраженными болевыми синдромами и/или на фоне депрессии, у пациентов отмечается истощение эндорфинергической системы. Повышение синтеза энкефалинов в условиях стресса необходимо, в частности, для аналгезии и регуляции симпатоадреналовой системы [28].

Следует также подчеркнуть, что в составе Церебролизина были найдены и другие пептиды, активность которых так или иначе ассоциирована с эндорфинергической нейротрансмиссией. Например, эндогенный Мет-энкефалин (пептид YGGFM) и бета-эндорфин образуются и при эндогенном протеолизе белка проопиомеланокортина (ген POMC, остатки 237−267 — бета-эндорфин, остатки 237−241 — Мет-энкефалин). В Л.П. Церебролизин были найдены пептиды, которые образуются при протеолизе проопиомеланокортина в ходе производства препарата (SMEHFR, PLEFK, DGAGAQ, GAQADL, SLLVAA, LLVAAE, WGSPPK, PLVTLF, см. табл. 1). В частности, пептиды DGAGAQ, GAQADL, SLLVAA, LLVAAE, WGSPPK, PLVTLF представляют собой фрагменты β-липотропина, который является преобладающим опиоидом гипофиза, поддерживает липолиз и стероидогенез [32]. β-Липотропин расщепляется на более мелкие пептиды, в том числе β-эндорфин, который регулирует настроение и поведение [33]. Перечисленные пептиды Церебролизина покрывают 1/3 аминокислотной последовательности бета-липотропина и могут представлять собой биологически активные пептидные аналоги пептидов, образующихся при протеолизе липотропина.

С одной стороны, пептиды Церебролизина YGFLRP, LLPVTP являются специфическими ингибиторами тирозинкиназы ABL1, которая поддерживает ответ нейронов на дофамин [10]. Ингибирование киназы ABL1 защищает дофаминергические нейроны на доклинической модели болезни Паркинсона [37]. Пептиды Церебролизина LLLAPV, DLLLTP, LLGSPV, ингибируя киназу CDK5, способствуют активации рецептора дофамина D2 [12]. Одновременно ингибиторы CDK5 снижают активность обратного переносчика дофамина в синапсе (DAT) [38], тем самым повышая концентрацию дофамина в синапсе.

С другой стороны, пептиды Церебролизина ELFGSG, RWGLR будут способствовать ингибированию аргинин N-метилтрансферазы PRMT5, которая осуществляет симметричное диметилирование остатков аргинина в 3-й внутриклеточной петле дофаминового рецептора D2, тем самым поддерживая передачу сигналов от D2-рецептора внутрь нейрона [14]. Поэтому ингибирование PRMT5 пептидами Церебролизина будет способствовать снижению избыточной интенсивности дофаминергической нейротрансмиссии.

Заключение

Известны естественные подходы к повышению уровней эндогенных энкефалинов и эндорфинов в организме: новые позитивные впечатления, музыкотерапия, занятия спортом, употребление некоторых пищевых продуктов (какао и др.). Однако эти подходы применимы только в тех случаях, когда эндорфинергические структуры функционируют нормально. Поэтому сочетание нейротрофических, нейропротекторных и нормотимических свойств в одном препарате весьма желательно. Нормотимические эффекты нейропротекторных препаратов, используемых у пациентов с ИИ, хронической ишемией мозга или нейродегенеративной патологией, весьма важны для повышения качества терапии и ускорения реабилитации.

В настоящей работе установлено наличие устойчивых количеств пептидов с нормотимическими свойствами в составе Церебролизина, в том числе Лей- и Мет-энкефалина, частичных аналогов энкефалинов, пептидных фрагментов бета-липотропина, позитивно влияющих на настроение и способствующих повышению уровней нейротрофического фактора мозга BDNF. Также в составе Церебролизина найдены пептиды, специфически ингибирующие киназы ABL1, PINK1, CDK5 и аргинин-N-метилтрансферазу PRMT5. Ингибирование этих ферментов оказывает мягкое модулирующее действие на дофаминергическую систему, что способствует и стабилизации настроения. Анализ показал, что пептиды Церебролизина не оказывают прямого воздействия ни на серотонинергическую, ни на адренергическую, ни на ГАМКергическую систему ЦНС. Таким образом, идентифицированные в настоящей работе пептиды Церебролизина могут реализовать нормотимическое действие посредством стабилизации эндорфинергической и дофаминергической нейротрансмиссии.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 17−07−01419

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Как цитировать:

Наследственный вариант болезни Кройцфельдта–Якоба (нБКЯ, hCJD) течет точно так же, как классический инволютивный, и имеет тот же инкубационный период, т.е. его пик заболеваемости приходится на возраст 20–30 лет. (Когда Вы как мать ведете или несете ребенка на укол кортексина или как врач назначаете ребенку эти инъекции, вспомните эти цифры: 20–30 лет – и что потом?)

Новый вариант болезни Кройцфельдта–Якоба (вБКЯ, vCJD) вызывается бычьим прионом, отличным от возбудителя человеческой кБКЯ. В зависимости от пути заражения вБКЯ может иметь инкубационный период от 15 месяцев до 30 лет. Болезнь прогрессирует тем медленнее, чем раньше возраст дебюта, вплоть до 2 лет от первых симптомов до смерти.

Случаи вБКЯ, зафиксированные у людей, были преимущественно следствием потребления мясных продуктов или применения лекарственных препаратов из тканей животных инфицированного стада. Подавляющее большинство заболевших вБКЯ были примерно в 20-летнем возрасте. К тканям крупного рогатого скота с гипотетически высоким риском трансмиссии вБКЯ для человека относят: кости черепа (включая челюсти и зубы), головной и спинной мозг, черепномозговые нервы, спинномозговые нервы, глаза, кишечник, кровь, мясо, желатин. Человек подвергается наибольшей опасности быть зараженным при имплантации тканей в участок, близкий к головному мозгу, применении препаратов из головного мозга или крови зараженных животных либо при недостаточном обеззараживании хирургических (в том числе стоматологических) инструментов. Введение инфицированных тканей в головной мозг приводит к кратчайшему инкубационному периоду – от 15 до 20 месяцев. Введение же зараженного материала в мышцу влечет за собой инкубационный период гораздо более длительный – от 5 до 30 лет. При имплантации тканей (например, роговицы глаза, твердой мозговой оболочки) в участки, близкие к головному мозгу, средний инкубационный период составляет 17 месяцев и 5,5 лет соответственно. При инъекциях в мышцу препаратов гипофиза крупного рогатого скота (гонадотропин, гормон роста), препаратов головного мозга крупного рогатого скота (кортексин, церебролизат), крови крупного рогатого скота (гемостатики, содержащие бычий тромбин и апротинин; среды для культивирования клеток, включающие фетальную бычью сыворотку; бычий инсулин; бычий сывороточный альбумин; актовегин, солкосерил) или экстрактов костного мозга (интерфероны) существует риск развития вБКЯ, при этом инкубационный период достигает 12,5 лет.

Когда-то считалось, что инфицированные ткани нервной системы более опасны, нежели кровь и ее препараты. Но в 1997 году было доказано, что возбудитель спонгиоформной энцефалопатии присутствует в крови и ее препаратах. Было обнаружено, что криопреципитат, а также фракции Кона I, II и III могли инфицировать прионом БКЯ мышей. Криопреципитат (сырье для VIII фактора) имел самый высокий уровень возбудителя БКЯ среди фракций плазмы. Красные и белые кровяные клетки, в свою очередь, имели самый высокий уровень возбудителя среди компонентов крови, в 10–100 раз выше, чем плазма и ее фракции.

Кстати, 1996 – это год запрета использования и изготовления на всей территории Швейцарии фармацевтических препаратов и аллотрансплантатов, изготовляемых из тканей крупного рогатого скота, а также гидролизатов, протеолизатов, фильтратов и фракций из тканей крупного рогатого скота в качестве пищевых добавок. А в 1990 году в Соединенном Королевстве, странах Британского Содружества и США было запрещено применение бычьего инсулина – это был прецедент (сейчас повсеместно применяется только человеческие рекомбинантные белковые лекарства).

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Церебролизин ®

Раствор для инъекций желтовато-коричневого цвета, прозрачный.

1 мл
концентрат церебролизина (комплекс пептидов*, полученных из головного мозга свиньи)	215.2 мг

* молекулярная масса не более 10 000 дальтон.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

1 мл - ампулы коричневого стекла (10) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
2 мл - ампулы коричневого стекла (10) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
5 мл - ампулы коричневого стекла (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 мл - ампулы коричневого стекла (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
20 мл - ампулы коричневого стекла (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
30 мл - флаконы коричневого стекла (1) - пачки картонные.
30 мл - флаконы коричневого стекла (5) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Церебролизин ® содержит низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, которые проникают через ГЭБ и непосредственно поступают к нервным клеткам. Препарат обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, т.е. обеспечивает метаболическую регуляцию, нейропротекцию, функциональную нейромодуляцию и нейротрофическую активность.

Метаболическая регуляция: препарат Церебролизин ® повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма головного мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем головном мозге.

Нейропротекция: препарат защищает нейроны от повреждающего действия лактацидоза, предотвращает образование свободных радикалов, повышает переживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот (глутамата).

Нейротрофическая активность: препарат Церебролизин ® - единственный ноотропный пептидергический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста (NGF), но проявляющейся в условиях периферического введения.

Функциональная нейромодуляция: препарат оказывает положительное влияние при нарушениях когнитивных функций на процессы запоминания.

Фармакокинетика

Сложный состав препарата Церебролизин ® , активная фракция которого состоит из сбалансированной и стабильной смеси биологически активных олигопептидов, обладающих суммарным полифункциональным действием, не позволяет провести обычный фармакокинетический анализ отдельных компонентов.

Показания препарата Церебролизин ®

болезнь Альцгеймера;
синдром деменции различного генеза;
хроническая цереброваскулярная недостаточность;
ишемический инсульт;
травматические повреждения головного и спинного мозга;
задержка умственного развития у детей;
расстройства, связанные с дефицитом внимания у детей;
эндогенная депрессия, резистентная к антидепрессантам (в составе комплексной терапии).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
F00	Деменция при болезни Альцгеймера
F01	Сосудистая деменция
F03	Деменция неуточненная
F31	Биполярное аффективное расстройство
F32	Депрессивный эпизод
F33	Рекуррентное депрессивное расстройство
F79	Умственная отсталость неуточненная
F90.0	Нарушения активности и внимания
G30	Болезнь Альцгеймера
I63	Инфаркт мозга
I67.2	Церебральный атеросклероз
I69	Последствия цереброваскулярных болезней
S06	Внутричерепная травма
T09.3	Травма спинного мозга на неуточненном уровне
T90	Последствия травм головы
T91.3	Последствия травмы спинного мозга

Режим дозирования

Препарат применяют парентерально. Доза и продолжительность применения зависят от характера и тяжести заболевания, а также от возраста пациента. Возможно однократное введение препарата в дозе до 50 мл, однако более предпочтительно проведение курса лечения.

Рекомендуемый курс лечения представляет собой ежедневные инъекции в течение 10-20 дней.

Показание	Доза
Острые состояния (ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, осложнения нейрохирургических операций)	от 10 мл до 50 мл
В резидуальном периоде мозгового инсульта и травматического повреждения головного и спинного мозга	от 5 мл до 50 мл
Психоорганический синдром и депрессия	от 5 мл до 30 мл
Болезнь Альцгеймера, деменция сосудистого и сочетанного альцгеймерово-сосудистого генеза	от 5 мл до 30 мл
В нейропедиатрической практике	0.1-0.2 мл/кг массы тела

Для повышения эффективности лечения могут быть проведены повторные курсы до тех пор, пока наблюдается улучшение состояния пациента вследствие лечения. После проведения первого курса периодичность проведения инъекций может быть снижена до 2 или 3 раз в неделю.

Церебролизин ® применяют парентерально в виде в/м инъекций (до 5 мл) и в/в инъекций (до 10 мл). Препарат в дозе от 10 мл до 50 мл рекомендуется вводить только посредством медленных в/в инфузий после разведения стандартными растворами для инфузий. Продолжительность инфузий составляет от 15 до 60 мин.

Побочное действие

Со стороны иммунной системы: очень редко - повышенная индивидуальная чувствительность, аллергические реакции.

Психические расстройства: редко - предполагаемый эффект активации сопровождается возбуждением, проявляющимся агрессивным поведением, спутанностью сознания, бессонницей.

Со стороны нервной системы: редко - слишком быстрое введение препарата может привести к головокружению; очень редко - отдельные случаи генерализованной эпилепсии и один случай развития судорог был связан с Церебролизином.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - слишком быстрое введение препарата может привести к учащению сердцебиения и аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - диспепсия, диарея, запор, тошнота, рвота; редко - потеря аппетита.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции; редко - при чрезмерно быстром введении возможно ощущение жара, потливость, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - покраснение, зуд, жжение в месте введения, боли в шее, голове и конечностях, лихорадка, легкие боли в спине, одышка, озноб, коллаптоидное состояние.

Поскольку Церебролизин ® применяют в основном у пожилых пациентов, вышеперечисленные симптомы заболеваний являются типичными для этой возрастной группы и часто возникают также без приема препарата.

Следует учесть, что некоторые нежелательные эффекты (возбуждение, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, вялость, тремор, депрессия, апатия, головокружение, головная боль, одышка, диарея, тошнота) были выявлены в ходе клинических исследований и возникали в равной мере как у пациентов, получавших Церебролизин ® , так и у пациентов группы плацебо.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Уведомление в случае подозрения на побочные эффекты

Противопоказания к применению

тяжелая почечная недостаточность;
эпилептический статус;
повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат при аллергических диатезах, заболеваниях эпилептического характера, в т.ч. при генерализованной эпилепсии, ввиду возможного увеличения частоты приступов.

Применение при беременности и кормлении грудью

В период беременности и во время грудного вскармливания Церебролизин ® следует применять только после тщательного анализа соотношения положительного эффекта лечения и риска, связанного с его проведением.

Результаты экспериментальных исследований не дают оснований полагать, что Церебролизин ® обладает каким-либо тератогенным действием или оказывает токсическое влияние на плод. Однако аналогичные клинические исследования не проводились.

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

При чрезмерно быстром выполнении инъекций возможно ощущение жара, потливость, головокружение. Поэтому препарат следует вводить медленно.

Проверена и подтверждена совместимость препарата (в течение 24 ч при комнатной температуре и наличии освещения) со следующими стандартными растворами для инфузий: 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера, 5% раствор декстрозы (глюкозы).

Допускается одновременное применение препарата Церебролизин ® с витаминами и препаратами, улучшающими сердечное кровообращение, однако эти препараты не следует смешивать в одном шприце с Церебролизином.

Следует использовать только прозрачный раствор Церебролизина и только однократно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинические исследования показали, что Церебролизин ® не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов.

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

С учетом фармакологического профиля препарата Церебролизин ® следует уделить особое внимание возможным аддитивным эффектам при совместном назначении с антидепрессантами или ингибиторами МАО. В таких случаях рекомендуется снизить дозу антидепрессанта. Применение препарата Церебролизин ® в высоких дозах (30–40 мл) в сочетании с ингибиторами МАО в высоких дозах может вызвать повышение АД.

Не следует смешивать в одном растворе для инфузий Церебролизин ® и сбалансированные растворы аминокислот.

Церебролизин ® несовместим с растворами, в состав которых входят липиды, и с растворами, изменяющими рН среды (5.0-8.0).

Условия хранения препарата Церебролизин ®

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C.

Срок годности препарата Церебролизин ®

Срок годности препарата в ампулах - 5 лет, во флаконах - 4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Активная фракция препарата Церебролизин ® представлена пептидами, молекулярная масса которых не превышает 10000 Да.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Метаболическая регуляция. Церебролизин ® повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма головного мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем головном мозге.

Нейропротекция. Церебролизин ® защищает нейроны от повреждающего действия лактатацидоза, предотвращает образование свободных радикалов, повышает выживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот (глутамат).

Нейротрофическая активность. Церебролизин ® — единственный ноотропный пептидергический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста (NGF), но проявляющейся в условиях периферического введения.

Функциональная нейромодуляция. Церебролизин ® оказывает положительное влияние при нарушениях когнитивных функций, улучшает процессы запоминания.

Фармакокинетика

Показания

синдром деменции различного генеза;

хроническая цереброваскулярная недостаточность;

травматические повреждения головного и спинного мозга;

задержка умственного развития у детей;

синдром дефицита внимания и гиперактивность;

при эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам, — в комплексной терапии.

Противопоказания

индивидуальная непереносимость препарата;

тяжелая почечная недостаточность;

С осторожностью: аллергические диатезы; заболевания эпилептического характера, в т.ч. при генерализованной эпилепсии (ввиду возможного увеличения частоты приступов).

Применение при беременности и кормлении грудью

В период беременности и во время грудного вскармливания препарат Церебролизин ® следует применять только после тщательного анализа соотношения положительного эффекта лечения и риска, связанного с его проведением.

Результаты экспериментальных исследований не дают оснований полагать, что препарат Церебролизин ® обладает тератогенным действием или оказывает токсическое влияние на плод. Однако аналогичные клинические исследования не проводились.

Побочные действия

Частота проявлений побочных действий определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто ( от ≥1/100 до

Со стороны иммунной системы: очень редко — повышенная индивидуальная чувствительность, аллергические реакции, кожные реакции, боли в шее, голове и конечностях, лихорадка, легкие боли в спине, одышка, озноб, коллаптоидное состояние.

Со стороны обмена веществ и питания: редко — потеря аппетита.

Co стороны психики: редко — предполагаемый эффект активации сопровождается возбуждением, проявляющимся агрессивным поведением, спутанностью сознания, бессонницей.

Со стороны нервной системы: редко — слишком быстрое введение препарата может привести к головокружению; очень редко — отдельные случаи генерализованной эпилепсии и один случай развития судорог был связан с применением препарата Церебролизин ® .

Со стороны сердца: очень редко — слишком быстрое введение препарата может привести к учащению сердцебиения и аритмии.

Со стороны ЖКТ: очень редко — диспепсия, диарея, запор, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — при чрезмерно быстром введении возможно ощущение жара, потливость, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко — покраснение, зуд, жжение в месте введения.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом лечащему врачу.

Уведомление в случае подозрения на побочные эффекты

Важно сообщать о побочных эффектах после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения риска и пользы препарата.

Взаимодействие

Применение высоких доз препарата Церебролизин ® (30–40 мл) в сочетании с высокими дозами ингибиторов МАО может вызвать повышение АД.

Не следует смешивать в одном растворе для инфузий препарат Церебролизин ® и сбалансированные растворы аминокислот.

Препарат Церебролизин ® несовместим с растворами, в состав которых входят липиды, и с растворами, изменяющими рН среды (5–8).

Читайте также: