Эндогенная интоксикация при метаболическом синдроме
Обновлено: 25.04.2024
Проведен анализ клинических наблюдений и результатов обследования 70 больных раком яичников III—IV стадии. Возраст пациентов от 30 до 70 лет. После различных программ химиотерапии проведен хирургический этап лечения в условиях общей анестезии. Исследованы гематологические индексы интоксикации, белково-синтетическая функция печени, показатели трансаминаз, С-реактивного белка, гемостаза в периоперационном периоде. Анализ полученных результатов позволил установить, что исходный преморбидный фон характеризуется выраженной печеночной дисфункцией, эндогенной интоксикацией, активизацией системного воспалительного ответа. Введение в состав терапии больных раком яичников ремаксола способствует более заметному и быстрому уменьшению выраженности метаболических нарушений, эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа по сравнению с использованием адеметионина.
Ключевые слова: рак яичников, печеночная дисфункция, эндогенная интоксикация, системный воспалительный ответ, ремаксол, адеметионин.
The analysis of the clinical observations and the results of the study 70 patients with ovarian cancer stage III—IV, aged 30 to 70 years. After various programs chemotherapy underwent surgical treatment stage under general anesthesia. Investigated hematological indices of intoxication, protein-synthetic liver function, transaminase, C-reactive protein, hemostasis in the perioperative period. Analysis of the results revealed that the original premorbid background characterized by severe hepatic dysfunction, endogenous intoxication, activation of the systemic inflammatory response. The introduction of the treatment of patients with ovarian cancer Remaxol promotes more pronounced and rapid reduction in the degree of metabolic disorders, endogenous intoxication and systemic inflammatory response, compared with ademethionine.
Key words: ovarian cancer, liver dysfunction, endogenous intoxication, systemic inflammatory response, remaxol, ademethionine.
Введение
В структуре заболеваемости женщин злокачественными опухолями рак яичников в России занимает 7-е место. За последние годы уровень заболеваемости раком яичников увеличился на 13,6%, а 70% выявленных случаев — это уже распространенные формы заболевания, сопровождающиеся, как правило, эндогенной интоксикацией (ЭИ) [4]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что одной из основных причин прогрессирования ЭИ является нарушение работы органов детоксикации, в частности печени [2]. Следует также полагать, что перспективы существенного улучшения результатов лечения больных раком яичников могут стать реальными при включении детоксикационной терапии на всех этапах лечения. Вместе с тем изучению изменений функционального состояния печени в условиях ЭИ посвящены немногочисленные работы, в которых эти важные патологические звенья рассматриваются вне связи друг с другом, поэтому особое значение приобретает поиск средств дезинтоксикации и гепатопротекторов, способных защитить печень таких больных от токсических воздействий и усилить детоксикацию организма [1, 3].
Цель исследования — оценка эффективности фармакологической коррекции гепатопротекторами печеночной дисфункции и эндотоксикоза у больных раком яичников в периоперационном периоде.
С целью уменьшения проявлений ЭИ и гепатопротекции в периоперационном периоде в состав инфузионной терапии 1-й группе больных (я=35) включали ремаксол в дозе 800 мл/сут, во 2-й (я=35) — адеметионин 800 мг/сут. Группы были сопоставимы по общему статусу, возрасту, стадии заболевания, гистологической структуре и градации опухоли. Для оценки исходного фона обследована группа здоровых женщин (я=17). Из исследования были исключены больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации.
Во всех наблюдениях выполнено исследование аспартатаминотрансферазы (АсАт), аланинаминотрансферазы (АлАт), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ) общего билирубина и его фракций, концентрации альбумина и общего белка, С-реактивного белка (СРБ), на анализаторе Cobas c 111 Roche (Швейцария). Оценка гемостаза проведена на гемокуагулометре TROMB — 1 (Россия). Рассчитывали лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), гематологический показатель интоксикации (ГПИ), ядерный индекс Г.Д. Даштаянца (ЯИ). Исследования выполнены при поступлении (1-й этап), на 2-е сутки (2-й этап) и на 5-е сутки (3-й этап) послеоперационного периода. Статистический анализ проведен с помощью пакета программ Statistica 6.0 (Statsoft, США). Для оценки достоверности различий использовали критерий Стьюдента, результаты считали статистически значимыми при p
Динамика некоторых исследуемых показателей у больных раком яичников III—IV стадии после применения гептрала и ремаксола на этапах исследования
Примечание. * — достоверно по отношению к здоровым; ** — достоверно по отношению к исходным значениям.
Это получило подтверждение при исследовании гемостаза больных раком яичников. В обеих группах больных в ходе лечения ремаксолом и адеметионином на этапах периоперационного исследования отмечалась стабилизация гемостаза, выражавшаяся в достоверном повышении концентрации фибриногена, значений ПТИ и АЧТВ.
Таким образом, установлено, что ремаксол и адеметионин проявляют эффективность в коррекции печеночной дисфункции. Введение в состав терапии больных раком яичников ремаксола способствует более выраженному и быстрому нивелированию метаболических нарушений и ССВО по сравнению с использованием адеметионина. Это позволяет судить о высоком защитном действии ремаксола при повреждении клеточных мембран и развитии органных нарушений. Следовательно, терапия, содержащая ремаксол, в условиях эндогенной интоксикации и активизации ССВО позволяет предупредить развитие органной дисфункции, качественно и достоверно улучшить состояние больных в периоперационном периоде. Такой подход позволяет снизить уровень дезорганизации метаболизма и депрессивное действие эндогенной интоксикации и ССВО у больных раком яичников Ш—IV стадии.
ЛИТЕРАТУРА
Оценка степени тяжести синдрома эндогенной интоксикации СЭИ строится на клинических и лабораторных данных. Последние включают в себя следующие группы исследований (Н. А. Беляков, М. Я. Малахова, 1994).
1. Гематологические:
• НСТ-гест (отражает активацию пероксидазных систем нейтрофилов);
• лизосомально-катионный тест (определение катионных белков гранулоцитов);
• дегенеративные изменения лейкоцитов (токсигенная зернистость, включения Князькова-Деле, зерна Амато, гиперсегментация ядер и др.);
• угнетение миграции и спонтанный лизис лейкоцитов;
• гемолитическая устойчивость эритроцитов;
• способность к транспорту веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ).
2. Биохимические и биофизические:
• вещества средней молекулярной массы (ВСММ) в биологических жидкостях и олигопептические фракции (ОП); компоненты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и анти-оксидантной системы (АОС);
• хемилюминесценция биологических жидкостей и гомогенатов; электронный парамагнитный резонанс (ЭПР); ядерно-магнитный резонанс (ЯМР);
• определьные углеводороды в выдыхаемом воздухе; компоненты медиаторов воспаления (биогенные амины, кал-ликреин-кининовая система, некоторые классы простаглан-динов (ПГ) и др.;
• метаболиты, характеризующие виды обмена и функции жизненно важных органов.
3. Микробиологические и иммунологические:
• бактериальные токсины (лимулюс-тест — определение бактериальных липополисахаридов (Л ПС), иммунологические методы выявления бактериальных антигенов);
• динамика микрофлоры ротовой полости, зева и кожи;
• определение компонентов комплемента;
• интегральная оценка выраженности иммуносупрессии;
4. Расчетные критерии:
• лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ);
• клинические и лабораторные индексы (Марчука, Шугаева, Габриэлян, Малаховой, Гринева и др.).
5. Биологическое тестирование
1. ВНСММ представляют собой небелковые вещества любой природы: мочевина, креатинин, мочевая кислота, глюкоза, молочные и другие органические кислоты, аминокислоты, жирные кислоты, холестерин, фосфолипиды и их дериваты, продукты свободнорадикально-ю окисления, промежуточного метаболизма и т. д.. накапливающиеся в организме в превышающих нормальные концентрациях. ВНСММ можно подразделить на 2 пула: катаболические и анаболические. Как концентрация, так и распределение ВНСММ поддерживается в условиях нормы в оргашиме на постоянном и индивидуальном уровне (М. Я. Малахова, 1994).
Синонимами ВНСММ являются термины: средние молекулы, вещества средней молекулярной массы, вещества низкой и средней молекулярной массы.
2. ОП представляют собой пептиды с молекулярной массой не более 10 кД. ОП состоят, по крайней мере, из двух пулов: регуляторные (РП) и нерегуляторные (НП) пептиды. РП — тканевые гормоны, играющие важную роль в процессе жизнедеятельности, концентрация которых в крови строго контролируется. НП имеют несколько вариантов образования, главными из которых являются поступившие извне (бактериальные, ожоговые, кишечные токсины) и образовавшиеся внутри организма (продукты аутолиза, ишемии, гипоксии органов) процессы внеклеточного (в крови) неорганического протеолиза, т. е. пептиды с нерегулируемым уровнем и непредсказуемыми свойствами (М. Я. Малахова, 1994).
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Синдром эндогенной интоксикации сегодня широко распространен и сопровождает различные патологические состояния организма. Отсутствие единых методов оценки состояния больных эндотоксикозами требует поиска универсальных методов диагностики. В нашей работе мы выделили четыре наиболее информативных биохимических метода оценки формирования стадий эндогенной интоксикации. Первая стадия – компенсация, или скрытый эндотоксикоз: метаболиты поступают в кровь, идет активная детоксикация; вторая стадия характеризуется декомпенсацией защитных и регуляторных систем, когда накапливаются в высоких концентрациях специфические метаболиты и появляются продукты нарушенного функционирования; третья стадия – нарушенного метаболизма или мембранной несостоятельности. Происходит включение, далее напряжение с последующей декомпенсацией регуляторных и защитных систем, отмечается проникновение токсических продуктов в клетки с последующим нарушением их обмена, что превращает процесс из местного в системный, который препятствует выделению определенного токсического продукта; на четвертой стадии происходят стремительные изменения гомеостаза клетки, приводящие к формированию последней стадии дезинтеграции. Показательными биохимическими маркерами являются: ВНиСММ (вещества низкой и средней молекулярной массы) и олигопептиды в эритроцитах и плазме, альбумин (общая и эффективная концентрация), церулоплазмин, общий белок, АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза), ЛДГ (лактатдегидрогеназа), ЩФ (щелочная фосфатаза), мочевина, креатинин, амилаза, трипсин, миоглобин.
1. Марупов А.М. Эндотоксикоз при острых экзогенных отравлениях: дис. … док. мед. наук. Москва, 2004. 258 с.
2. Нескубина И.В. Роль производных оксида азота в формировании эндогенной интоксикации у онкологических больных с различной распространенностью злокачественного процесса и при некоторых методах аутобиохимиотерапии: дис. … канд. биол. Наук. Ростов-на-Дону, 2008. 148 с.
3. Дуденко Л.А. Пектинсодержащие препараты в послеоперационной инфузионной энтеральной зондовой коррекции нарушений гомеостаза при лечении абдоминального хирургического эндотоксикоза: автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 2010. 22 с.
5. Меркушкина И.В. Коррекция метаболических нарушений головного мозга при эндотоксикозе: автореф. дис. … док. мед. наук. Саранск, 2009. 39 с.
6. Обухова Л.М. Роль протеинов в формировании структурного макропортрета плазмы крови при интоксикации организма: автореф. дис. … док. биол. наук. Нижний Новгород, 2010. 48 с.
7. Ведунова М.В. Состояние эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме и его коррекции низкими дозами озона: автореф. дис. … канд. биол. наук. Нижний Новгород, 2008. 26 с.
8. Кравченя С.С. Оптимизация диагностики и медикаментозная коррекция иммунологических нарушений, ассоциированных с эндогенной интоксикацией, у больных псориазом: дис. … канд. мед. наук. Саратов, 2005. 228 с.
9. Начкина Э.И. Системные цитотоксические поражения при эндотоксикозе и их коррекция препаратами метаболического типа действия: автореф. дис. … док. мед. наук. Саранск, 2011. 42 с.
10. Шулаева Н.М. Оптимизация интенсивной терапии синдрома эндогенной интоксикации у больных с тяжелой термической травмой: автореф. дис. … канд. мед. наук. Саратов, 2011. 20 с.
11. Мурадов А.М., Туйчибоева М.Н., Шумилина О.В. ИК-спектрометрический метод диагностики эндотоксикозов при критических состояниях. Преимущества и перспективы // Вестник последипломного образования в сфере здравоохранения. 2015. № 1. С. 41–47.
12. Туйчибоева М.Н., Козлов А.В., Шукуров Т. Совершенствование диагностики токсичных компонентов крови при эндотоксикозах // Современная медицина: актуальные вопросы. 2014. № 5(31). С. 104-112.
13. Полякова Л.В. Патоморфология щитовидной железы при хроническом эндотоксикозе (экспериментальное исследование): автореф. дис. … канд. мед. наук. Волгоград, 2008. 22 с.
14. Лещанкина Н.Ю. Фосфолипидная дестабилизация цитомембран в прогрессировании кардиальных расстройств при эндотоксикозе: автореф. дис. … док. мед. наук. Москва, 2010. 43 с.
15. Пашина Е.В., Золотавина М.Л. Альбумин в оценке эндогенной интоксикации // Наука и современность. 2014. № 33. С. 23-28.
17. Ухмерова А.Л. Синдром эндогенной интоксикации при хронических гепатитах и циррозах печени. Патогенез, диагностика, лечение: автореф. дис. … док. мед. наук. Астрахань, 2010. 15 с.
18. Хохлова Н.И. Значение интегральных показателей эндогенной интоксикации и дисбиоза в многофакторной системе клинической диагностики вирусных гепатитов: дис. … док. мед. наук. Новосибирск, 2012. 257 с.
19. Ващенко В.И., Ващенко Т.Н. Биология и фармакология церулоплазмина: от эксперимента до лекарственной терапии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2008. №1. С. 31-44.
20. Васильев В.В. Патологические механизмы прогрессирования эндогенной интоксикации в раннем послеоперационном периоде: автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 2012. 20 с.
21. Безручко Н.В. Критерии биохимической оценки выраженности эндотоксикоза при неотложной абдоминальной патологии: дис. … док. биол. наук. Пенза, 2009. 252 с.
22. Делиханова М.Н. Прогностическое значение синдрома эндогенной интоксикации в дебюте острого лейкоза: автореф. дис. … канд. мед. наук. Тюмень, 2011. 23 с.
24. Сальникова Е.Н. Некоторые закономерности изменений функционального состояния клеток крови и липидного метаболизма при эндогенной интоксикации. дис. … канд. биол. наук. Ульяновск, 2006. 121 с.
25. Карандин В.И. Эфферентная терапия в лечении тяжелых хирургических эндотоксикозов: автореф. дис. … док. мед. наук. Москва, 2009. 49 с.
Многие авторы отмечают, что эндотоксикоз, несмотря на то, что на начало развития молекулярно-патологического процесса влияют множество факторов, в конечном счете приобретает универсальный характер формирования патологического процесса [1–4].
Эндогенная интоксикация может служить следствием нарушения процессов метаболизма или являться непосредственной причиной развития патологических реакций. Е.В. Корякина и С.В. Белова высказали мнение, что эндотоксикоз (2001) – это не что иное, как токсикация организма накопленными промежуточными и конечными продуктами обмена веществ, что в свою очередь приводит к запуску катаболических процессов при одновременном снижении процессов эндогенной детоксикации [5–7]. На развитие эндотоксикоза, по мнению С.С. Кравчени [8], может влиять множественный ряд факторов, таких как: высокая концентрация продуктов жизнедеятельности патогенной, а также условно-патогенной либо нормальной микрофлоры – вирусов, токсинов микробов и простейших; проникающие во внутреннюю среду метаболиты различных полостей организма; компоненты нормального обмена веществ в аномальных концентрациях; продукты извращенного метаболизма (например, транспортные макромолекулы белков сыворотки крови, которые имеют афизиологическую конформацию молекулы); продукты анаболизма, приводящие к развитию и поддержанию иммунного ответа организма; некорректное функционирование регуляторных систем организма, приводящее к чрезмерной выработке ферментов фибринолитической и калликреин-кининовой систем, иммуноглобулинов, иммунных комплексов, катализаторов воспаления, биогенных аминов, нейромедиаторов и продуктов, образующихся в результате перекисного окисления липидов; а также ткане- и органоспецифичные вещества с нарушенным распределением и в дальнейшем диссеминацией в виде ферментов: трансаминаз, амилазы, миоглобина, трипсина, лизосомальных ферментов.
Возможно возникновение токсемии и в результате возрастных дисфункций, при этом отмечается, что механизм формирования патологического процесса универсален, отличие составляет лишь этиология, что сказывается на скорости протекания процесса [1, 2].
Отсутствие единых методов оценки состояния больных эндотоксикозами, объемность, дороговизна существующих общепринятых методов диагностики требуют поиска новых универсальных методов диагностики эндогенной интоксикации, позволяющих диагностировать синдром эндогенной интоксикации на ранних этапах развития. Определение степени тяжести заболевания сегодня является важной диагностической задачей [11, 12].
Цель исследования: выделить основные стадии формирования эндогенной интоксикации с учетом изменения биохимических показателей сыворотки крови.
В формировании патологического процесса эндогенной интоксикации, идентифицируемой как первая стадия (стадия компенсации, или скрытый эндотоксикоз), отмечаются вброс отравляющих веществ и метаболитов в кровь, лимфу и интерстициальную жидкость извне и дальнейшее их распределение из очага развития патологии; все это приводит к активации процессов детоксикации, способных обезвредить токсичные вещества. В этом случае клиническая симптоматика не выявляется [8, 13]. Напротив, в случае развития скрытого эндотоксикоза происходящие изменения наблюдаются в крови на уровне структурных и межмолекулярных связей. Причем развитие защиты организма может осуществляться при помощи одного из двух механизмов. Первый механизм – за счет биотрансформации отравляющих веществ в менее токсичные. За реализацию данного механизма отвечает монооксигеназная система печени. Эндогенная интоксикация приводит к угнетению этой системы печени, что влечет генерализованное воздействие токсинов на организм с дальнейшим развитием полиорганной недостаточности. Система связывания и транспорта токсичных веществ выступает в роли второго механизма. Он работает за счет транспортных сывороточных белков (альбумина, церулоплазмина) и липопротеидных структур клетки, свойств адсорбции эритроцитов и элементов иммунной системы [14]. Белок альбумин, выполняющий транспортную функцию, обладает низкой аффинностью и большой емкостью для многих веществ. Пространственное расположение альбумина может видоизменяться и зависит от физико-химических свойств крови, влияющих на его способность к связыванию. Молекула альбумина способна принять на себя большое количество отравляющих веществ, не выведенных почками, печенью и другими органами, отвечающими за детоксикацию организма.
При высоком уровне токсичных веществ в крови конформационная подвижность альбумина падает, это ведет к уменьшению внутримолекулярных объемов центров связывания. При этом количество активных центров для взаимодействия с лигандами у сывороточного альбумина способно значительно увеличиваться, поскольку молекула обладает способностью к конформационным изменениям [2]. При этом не стоит забывать, что с активными центрами альбумина также связываются множество лекарственных препаратов, поэтому падение концентрации альбумина может иметь серьезные последствия при лекарственной терапии, способствуя еще большему увеличению токсичности. Недостаточная функция печени, повышенная потеря белка, низкая скорость синтеза или иные причины приводят к снижению концентрации альбумина, а затем – к повышению концентрации токсических и биологически активных веществ в крови и затруднению процессов детоксикации [2, 15–17].
Особое место в развитии эндогенной интоксикации занимают реакции перекисного окисления липидов, происходящие в организме непрерывно и интенсифицирующиеся при эндогенной интоксикации. В некоторых случаях эти реакции становятся пусковым механизмом эндотоксикоза. Продукты перекисного окисления липидов обладают токсическими свойствами. Свободные радикалы воздействуют на различные компоненты клеток, в том числе на липиды плазматических мембран, содержащие ненасыщенные жирные кислоты. Непрерывно с синтезом продуктов перекисного окисления липидов происходит их распад. Можно выделить первичные продукты перекисного окисления липидов (гидроперекиси, диеновые конъюгаты, эндоперекиси, эпоксиды и др.), вторичные – (алкенали, алканали, малоновый диальдегид, триеновые конъюгаты и др.) и конечные продукты этого процесса (газообразные продукты – пептан, этан, этилен, шиффовые основания).
Среди биохимических методов оценки эндогенной интоксикации получили широкое распространение МСМ, обладающие большой биологической активностью. Молекулы СМ относятся к классу среднемолекулярных продуктов протеолиза. По своей химической природе МСМ состоит из следующих компонентов: пептидов, остаточного азота, гликопептидов, полиаминов, аминосахаров, многоатомных спиртов, продуктов перекисного окисления липидов и др. В здоровых клетках организма постоянно образуется незначительное количество низко- и среднемолекулярных веществ. Их концентрация достоверно увеличивается в 1,5–2 раза при патологических состояниях по сравнению с нормальными значениями. Близкие по строению к регуляторным пептидам, они оказывают влияние на жизнедеятельность всех органов и систем органов. Молекулы СМ, блокируя фагоцитарную активность и кислородозависимые механизмы микробицидности и цитотоксичности лейкоцитов, пролиферацию фибробластов и иное, способны вызвать вторичный иммунодефицит, могут блокировать рецепторы любой клетки, нарушая тем самым ее метаболические процессы и функции. Также молекулы СМ отвечают за эффекты повреждения микроструктуры и свойств липидного бислоя биомембран, нарушения связи с клеточными рецепторами, изменения транспортных, биомеханических и функциональных характеристик плазматических и субклеточных мембран клеток. С учетом размеров и функций молекул их подразделяют на олигопептиды с молекулярной массой не более 10–15 кДа и ВНиСММ (в основном вещества небелкового происхождения). Среди олигопептидов выявлены регуляторные пептиды: нейрокины, нейротензины, соматомедин, самостатин, энкефалины, эндорфины, вазоактивный интерстициальный пептид и другие биологически активные вещества, концентрация которых в норме невелика. Центрами образования регуляторных пептидов являются клетки диффузной эндокринной системы и нейроны, обнаруживаемые в том или ином количестве практически во всех органах. В состав олигопептидов входят и нерегуляторные пептиды – поступившие извне токсины (имеющие бактериальную природу возникновения), а также токсины, являющиеся продуктами процессов аутолиза, неорганического протеолиза, ишемии, гипоксии органов и тканей, а также веществ, образуемых в ходе протеолитической деструкции тканевых и плазменных белков. Именно они являются ключевым звеном катаболического пула плазмы крови. Поэтому на данной стадии эндотоксикоза значительно повышается сначала содержание ВНиСММ на эритроцитах, а изменение концентрации олигопептидов в плазме крови незначительно [1, 2, 8, 22, 23].
Исследования содержания альбумина и МСМ позволяют определить изменения всех процессов гомеостаза, в частности уровень токсемии [2].
Вторая стадия характеризуется декомпенсацией защитных и регуляторных систем, накоплением специфических метаболитов в высоких концентрациях и появлением продуктов нарушенного функционирования. Органы дистанционно поражаются токсическими продуктами, поступающими из очага поражения [2]. Происходит дальнейшее накопление ВНиСММ на эритроцитах, а также олигопептидов – в плазме. По мнению А.М. Марупова [1], при этом формируется катаболический пул ВНиСММ плазмы крови, который распределяется в крови между белками-акцепторами за счет высокого содержания дикарбоновых аминокислот [1]. Особое место отводится процессу активации нейтрофилов, что приводит к синтезу медиаторов различных типов: цитокинов, обладающих тканедеструктивными свойствами, к синтезу составляющих системы комплемента и к образованию молекул адгезии (селектинов) [2, 8].
Третья стадия – стадия нарушенного метаболизма или мембранной несостоятельности – характеризуется включением, напряжением и последующей декомпенсацией систем, ответственных за регуляцию и защиту организма. Накопленные отравляющие вещества достаточно легко попадают в целые клетки, вызывая в них нарушения внутриклеточного обмена, системное нарушение микроциркуляции, цитолиз и разрушение биологических мембран. Все это является причиной синтеза аутоантигенов, свободных радикалов, комплексов фибриногена и гепарина с тромбогенными белками и сопровождается гидроперекисей. Результатом этого является нарушение распределения и диссеминации тканеспецифичных веществ [2, 8, 24].
Эти деструктивные процессы в тканях сопровождаются выраженной активацией и увеличением количества биологически активных веществ (гистамина, брадикинина и пр.), что приводит к нарушению мембран субклеточных образований, митохондрий, лизосом. Сывороточные белки распадаются под действием ферментов, продолжают образовываться и накапливаться продукты белкового обмена и высокотоксичные вещества – МСМ. Эндогенная интоксикация еще более нарастает при повышении проницаемости сосудов [8, 24].
Формирование этой стадии носит каскадный характер: происходят нарушение всех видов биологического окисления, активация реакций анаэробного гликолиза, разделение окислительно-восстановительных реакций, что в конечном итоге блокирует процессы тканевого обмена и дыхания. Прогрессирование ацидоза ведет к нарушению клеточных структур. В клетке накапливается внутриклеточный Ca 2+ , что вызывает нарушение функций митохондрий и в результате приводит к повреждению и последующей гибели клетки [24]. Количество ВНиСММ и олигопептидов превышает нормальный уровень в плазме в 3–4 раза, что свидетельствует об изменениях эритроцитарной мембраны. Развивается печеночно-почечная недостаточность (повышение концентрации мочевины, креатинина, внутриклеточных ферментов АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ и пр.) [1]. И тогда патологический процесс, протекающий в клетке, распространяется на ткани, а затем приобретает системный характер. Определить какой-либо один определенный продукт метаболизма невозможно, и развитие процесса интоксикации приобретает универсальный и сложный характер, теряя связь с первоначальным механизмом и причиной [2].
На финальной стадии происходят стремительные изменения в системе гомеостаза, приводящие к формированию последней стадии дезинтеграции. На этой стадии отмечается низкое содержание ВНиСММ (в основном в их состав входят катаболические вещества) как в плазме, так и на эритроцитах. В плазме крови, наоборот, определяется значительное повышение олигопептидов. Происходят депонирование токсинов и полная дезинтеграция систем детоксикации в клетке и организма в целом [1, 2, 9, 24, 25].
Выводы
Изменения биохимических показателей сыворотки крови происходят на всех стадиях эндогенной интоксикации, что позволяет использовать их при оценке тяжести течения эндотоксикоза и при определении степени формирования патологического процесса.
На первой стадии эндогенной интоксикации происходит увеличение количества МСМ на эритроцитах, увеличивается содержание церулоплазмина в крови, уменьшается содержание белков, особенно альбумина. Также возникают интенсификация перекисного окисления липидов, угнетение иммунитета и снижение антиоксидантной защиты.
На второй стадии в результате накопления метаболитов происходит декомпенсация защитных и регуляторных систем, появляются продукты нарушенного функционирования, продолжается накопление ВНиСММ на эритроцитах, появляются олигопептиды в плазме.
На третьей стадии при продолжающемся накоплении токсинов до высоких концентраций нарушается нормальная жизнедеятельность клетки, что сказывается на ее синтетической функции. Происходят изменения в эритроцитарной мембране. Процесс превращается из местного в системный, развивается печеночно-почечная недостаточность, невозможно выделить конкретный токсический продукт.
Финальная – четвертая – стадия характеризуется полной дезинтеграцией систем детоксикации и организма в целом. Низкое содержание ВНиСММ отмечается как в плазме, так и на эритроцитах. В плазме регистрируется высокая концентрация олигопептидов, что приводит к гибели клетки.
Приведен литературный обзор патогенетических механизмов синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ) и его особенностей при ревматоидном артрите (РА). Выраженная местная гипоксия и ацидоз, способствующий сохранению и хронизации воспалительного процесса в синовиальной среде пораженных суставов при РА, накопление недоокисленных продуктов обмена могут способствовать усугублению синдрома ЭИ.
Ключевые слова: синдром эндогенной интоксикации, ревматоидный артрит, система компонентов комплемента, циркулирующие иммунные комплексы.
Синдром эндогенной интоксикации (ЭИ) относится к числу наиболее распространенных в клинической практике и наблюдается при самых различных, этиологически и патогенетически нетождественных состояниях [15, 41, 56, 66].
ЭИ является непременным и определяющим звеном шока любой этиологии [55, 66], септического процесса [65], ожоговой [33] и травматической болезни [7, 29, 64], в том числе закрытой черепно-мозговой [15] и операционной [11] травмы; уремии [16, 35, 50, 58]; онкологических процессов [34]. Описан ряд хирургических заболеваний, сопровождающихся развитием ЭИ: панкреонекроз и острый панкреатит [42, 43], перитонит [27] и др.
Клинике, патогенезу и лечению ЭИ посвящено в последние годы большое количество публикаций, в том числе обзорного характера [21, 27, 41, 48]. Согласно сложившемуся представлению, под ЭИ понимают отравление организма промежуточными и конечными продуктами обмена веществ, вследствие накопления их выше физиологической нормы в связи с активацией катаболических процессов при снижении эндогенной детоксикации. Несмотря на многообразие веществ эндогенной природы, обладающих токсическими свойствами, и точек приложения их повреждающего действия, клинические проявления симптомокомплекса ЭИ малоспецифичны и характеризуются общей слабостью, чувством разбитости, нарушениями сна и аппетита, мышечными и головными болями и т.д. [18, 27, 54]. Клиническими проявлениями синдрома являются также температурные реакции (может быть как гипер- так и гипотермия), гипервентиляция легких, тахикардия, энцефалопатия, лейкоцитоз или лейкопения, коагулопатии (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания).
В последние годы в иностранной литературе достаточно широкое распространение получила оригинальная концепция сущности синдрома ЭИ: возникновение системного (генерализованного) воспаления (systemic inflammatory response syndrome - SIRS) [48, 49], к которому могут привести такие различные патологические процессы, как тканевая деструкция и выраженная гипоксия тканей, хроническое отравление; в частности, приводятся сведения о развитии синдрома при отравлении салицилатами и т.д.
Механизмы возникновения ЭИ различного генеза однотипны: среди источников интоксикации основное внимание уделяется очагам воспалительной деструкции, ишемизированным тканям, зонам естественной вегетации микрофлоры в организме. Приводим стадии развития синдрома ЭИ по В.В. Чаленко, Ф.Х. Кутушеву (1990). В начале процесса токсины и метаболиты поступают в кровь, лимфу, интерстициальную жидкость и распространяются из патологического очага (воспаление, травмированные ткани, опухоли и т.д.). Если защитные системы организма в состоянии обезвредить эти вещества, клинической симптоматики может и не возникнуть, xoтя при любом патологическом состоянии, возможно, существует скрытый или транзиторный эндотоксикоз - так называемая нулевая стадия (I). При декомпенсации защитных и регуляторных систем - выделительной, детоксикационной (микросомального окисления, конъюгации), моно-нуклеарно-макрофагальной, начинается накопление эндогенных токсинов в opганизме - стадия накопления продуктов первичного аффекта (II).
Включение, напряжение и последующая декомпенсация регуляторных и защитных систем (регуляции агрегатного состояния крови, калликреин-кининовой, иммунокомпетентной, перекисного окисления) ведут к накоплению этих продуктов в токсически высоких концентрациях и появлению продуктов их извращенного функционирования (аутоантител, комплексов фибриногена и гепарина с тромбогенными белками, свободных радикалов, нестабильных гидроперекисей). Развивается стадия декомпенсации регуляторных систем и ауто-агрессии (III). Одновременно токсические продукты I-III стадий проникают в неизмененные клетки, вызывая нарушения внутриклеточного обмена, повреждение биологических мембран и цитолиз, что ведет к появлению аутоантигенов, нарушению распределения и диссеминации цитолокализованных веществ и появлению патологических метаболитов - стадия нарушенного метаболизма (IV). Затем грубые нарушения регуляции и обменных процессов ведут к нарушению внутренней среды организма, ломке барьеров, всасыванию неизмененных или малоизмененных продуктов кишечника, что приводит к финальной стадии дезинтеграции организма как биологического целого (V).
Как следует из перечисленных механизмов развития ЭИ, они основаны на многочисленных "порочных кругах", являются аутокаталитическими и обусловливают развитие клинических проявлений эндотоксикоза у больных. Схема компонентов синдрома ЭИ (эндотоксинов), составленная в соответствии с описанием В.В. Чаленко, Ф.Х. Кутушева (1990), приведена на рис.
Рис. Схема компонентов эндогенной интоксикации.
Ряд авторов [8, 21] выделяют три компонента ЭИ: микробиологический, биохимический и иммунологический. Среди патологических биохимических процессов большое внимание уделяется активации протеолиза с нарушением общего ферментативного гомеостаза организма, причем отмечается прямая корреляция уровня протеолитической активности крови с такими интегральными маркерами синдрома ЭИ как лейкоцитарный индекс интоксикации, циркулирующие иммунные комплексы, молекулы средней массы, большинство авторов считает универсальным маркером ЭИ именно молекулы средней массы. Важным патофизиологическим механизмом развития эндотоксикоза является и активация процессов перекисного окисления липидов, инициируемых свободными кислородными радикалами.
При ЭИ наблюдаются выраженные изменения иммунного статуса, проявляющиеся, как правило, иммунодепрессией [10, 32].
Ключевую роль в развитии синдрома играют активированные нейтрофилы [53, 63] и медиаторы различных типов. Прежде всего это дериваты активированных полиморфноядерных лейкоцитов, цитокины [51], обладающие повреждающим действием на ткани; затем компоненты комплемента. В последние годы большое значение придается молекулам адгезии, в частности, селектинам [62], играющим важную роль в развитии воспалительных реакций. Молекулы адгезии, такие как CD11b на полиморфноядерных лейкоцитах, под влиянием фактоpa некроза опухоли-а, интерлейкина и других медиаторов подвергаются разрегулированию [60], способствуя "прилипанию" циркулирующих полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов к эндотелию сосудов.
Стимуляция цитокиновой системы является общим путем развития многих патологических состояний: сепсиса, геморрагий, ишемии-реперфузии, травмы мягких тканей и т.д., приводящих к активации макрофагов и гиперпродукции провоспалительных цитокинов. Вторичные компоненты и эффекторные молекулы могут вызывать клиническое проявление синдрома ЭИ [56].
Определяющим патогенетическим механизмом ЭИ различного генеза (Fry, цит. по Н.П. Макаровой, И.Н. Коничевой, 1995) является генерализованное нарушение микроциркуляции, провоцируемое каскадным высвобождением биологически активных продуктов из активированных клеточных элементов, в частности, макрофагов; преобладание вследствие различных причин катаболических процессов; нарушение транспорта и утилизации кислорода тканями, приводящее к накоплению недоокисленных продуктов обмена, в том числе маркера анаэробного метаболизма - лактата.
Bone R.S. (1995; 1996) на первое место ставит генерализованное поражение эндотелия и нарушение регуляции системы гемостаза с преимущественной активацией коагуляционных механизмов и специфическим и неспецифическим угнетением системы естественных антикоагулянтов и системы фибринолиза.
Для объективной оценки наличия ЭИ существуют различные неспецифические лабораторные методы, позволяющие с той или иной степенью точности и достоверности судить о выраженности синдрома.
В хирургической практике (травматическая болезнь, перитонит, панкреонекроз и т.д.) при изучении степени ЭИ использовали определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, а также функциональной активности с помощью НСТ-теста [3]; цитоморфологический метод, позволяющий оценить уровень деструктивных изменений лейкоцитов [11]; из иммунологических методов - определение иммуноглобулинов, циркулирующих иммуннокомплексов [3, 15, 21]. Из биохимических методов широко используется определение продуктов перекисного окисления липидов, в основном, малонового диальдегида [4, 6, 22]; в том числе у больных онкологического профиля [18, 25], а также у больных деформирующим остеоартрозом [47]. Повсеместно распространено определение уровня молекул средней массы, являющихся общепризнанным биохимическим маркером ЭИ при различных патологических состояниях [28, 38, 39].
Учитывая вышесказанное, следует подчеркнуть неспецифичность синдрома ЭИ, возникающего при столь различных по этиологии, патогенезу, клиническим проявлениям и тяжести заболеваниях. Сложность заключается в том, что хорошо известная классическая триада клинических симптомов выраженной ЭИ (тахикардия, тахипное и гипертермия) не всегда встречается при легких и среднетяжелых состояниях, в частности, при заболеваниях суставов.
Согласно современным представлениям, "ревматоидный артрит - хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита" [26]. Принимая во внимание хорошо известные патогенетические особенности ревматоидного воспалительно-деструктивного процесса, приводимые в ряде руководств [26, 37] (нарушение микроциркуляции, тканевая гипоксия с накоплением недоокисленных продуктов обмена, а также токсинов, исходящих из ишемизированных тканей пораженных суставов; неконтролируемая активация протеолиза с угнетением его естественных ингибиторов; высвобождение биологически активных веществ из активированных клеточных элементов; поражение эндотелия, явные и скрытые коагулопатии; выраженные иммунные нарушения; глубокие метаболические сдвиги, в частности, активация свободнорадикальных реакций и процессов липопероксидацин с последующими необратимыми повреждениями клеточных и митохондриальных мембран и т.д.), можно предположить накопление эндогенных токсинов в биологических средах организма с развитием синдрома ЭИ и у больных ревматоидным артритом.
Понятие ЭИ практически не применяется в ревматологии, хотя хорошо известен комплекс неспецифических, так называемых, "общих" во многом субъективных симптомов, а именно: слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности, головная боль, нарушение сна, плохой аппетит, похудание, потливость, эмоциональная лабильность, как проявление нейротоксикоза, общая температурная реакция и т.д. [26, 37], являющихся клиническими проявлениями ЭИ. Важную роль в патогенезе РА играет циркуляторная гипоксия; характерно увеличение частоты пульса, а также изменение ряда параметров, характеризующих механическую работу сердца. С другой стороны, тахикардия, как известно, является одним из классических симптомов ЭИ.
Кроме того, в лечении больных РА в последние годы достаточно широко и успешно используются различные методы детоксикации, в том числе гемосорбция и плазмаферез, что само по себе подразумевает наличие интоксикации у данного контингента больных.
Наиболее близкими к механизмам развития ЭИ при РА являются, очевидно, процессы, обусловленные наличием опухолевого роста [18, 23, 52, 61]. Учитывая сведения об однотипности нарушений метаболизма клеток в далеко зашедшей стадии РА и при опухолевых процессах [52], принимая во внимание мнение о нарушении процессов перекисного окисления липидов как важного механизма ЭИ при новообразованиях [18, 25], а также признавая значимость свободнорадикальных процессов в развитии РА с накоплением токсичных интер-медиатов, в частности малонового диальдегида [12, 61], можно предположить, что именно активация процессов перекисного окисления липидов, наряду с другими механизмами, играет существенную роль в развитии эндотоксикоза при РА.
Одним из основных эндогенных медиаторов воспаления и, вероятно, одним из наиболее универсальных агентов, участвующих в реализации синдрома ЭИ, является фактор некроза опухоли, продуцируемый макрофагами и эндотелиальными клетками [55, 60]. Из известных биологических эффектов фактора некроза опухоли в развитии ЭИ при РА вероятнее всего действуют следующие: пирогенный, активации гуморальных систем организма (кининовой, комплемента, гемостаза), активации фагоцитоза, агрегации тромбоцитов, непосредственное воздействие на печень, скелетные мышцы и нарушение метаболизма клеток на уровне митохондрий [21]. Фактор некроза опухоли оказывает непосредственное и опосредованное (через активированные гуморальные системы) воздействие на микроциркуляторное русло, участвует в дезинтеграции системы гемостаза и нарушении сосудистого тонуса, повреждает миофибриллы кардиомиоцитов, вызывая первичную миокардиальную депрессию (Bone R.S., 1991, цит. по Н.П. Макаровой, И.Н. Коничевой, 1995).
Одно из первых мест в перечне эндогенных медиаторов синдрома ЭИ занимают также интерлейкины: интерлейкин-1, -6, -8 - продукты активированных мононуклеарных фагоцитов и эндотелиальных клеток и интерлейкин-2,-4 - из активированных Т-лимфоцитов. Биологические эффекты интерлейкинов: пирогенный, воздействие на полиморфноядерные лейкоциты, мобилизация маргинального пула нейтрофилов, стимуляция продукции нейтрофилов костным мозгом, участие в активации системы гемостаза, непосредственное повреждающее действие на эндотелий, дезинтеграция миофибрилл кардиомиоцитов, стимуляция синтеза белков острой фазы (CRP, гаптоглобина, церулоплазмина), угнетение синтеза альбуминов, трансферрина, иммунологические эффекты (стимуляция синтеза иммуноглобулинов, модуляция активности Т-хелперов и Т-супрессоров) обусловливают развитие и клинические проявления синдрома.
Одним из наиболее активных компонентов, участвующих в реализации воспалительного ответа, является система комплемента. Имеются данные о возможности ее непосредственной активации эндотоксинами, причем С3а и С5а включаются в перечень медиаторов ЭИ [49]. Описывается способность компонентов комплемента стимулировать дегрануляцию тучных клеток с высвобождением гистамина и повышением сосудистой проницаемости. Возможно и прямое повреждающее действие активированных компонентов комплемента на эндотелий и опосредованное, в качестве хемоаттрактантов полиморфноядерных лейкоцитов. Последние через свободные кислородные радикалы и протеолитические энзимы разрушают эндотелий сосудов микроциркуляторного русла с последующим осаждением фибрина и агрегатов форменных элементов. К повреждению эндотелия, нарушению проницаемости, отеку, нарушению транспорта и утилизации кислорода в тканях приводит и выделение клеточных протеаз и цитотоксинов, высвобождающихся в процессе неконтролируемого системного иммунного ответа.
У больных PA, очевидно, "работают" следующие патогенетические механизмы развития синдрома эндогенной интоксикации (по классификации В.В. Чаленко, Ф.Х. Кутушева, 1990): накопление иммунологически чужеродных продуктов деградации соединительнотканных компонентов суставов (продукты неограниченного протеолиза и гидролиза гликопротеинов); накопление в патологических концентрациях ферментов свертывающей, фибринолитической, калликреиновой систем, антител, циркулирующих иммунных комплексов, медиаторов воспаления, биогенных аминов, продуктов перекисного окисления липидов); нарушение распределения и диссеминации органо- и цитолокализованных веществ (в том числе лизосомальных ферментов).
Из трех общеизвестных компонентов ЭИ [8, 21] у больных РА имеются два - биохимический и иммунологический (неконтролируемая активация протеолиза с нарушением общего ферментативного гомеостаза организма, грубые иммунологические нарушения с накоплением продуктов расщепления пластического материала).
При РА вовлечение в патологический процесс микроциркуляторного русла приводит к возникновению гипоксии [37], что вызывает деполимеризацию основного вещества соединительной ткани, усугубляя тем самым тяжесть патологического процесса. Системные расстройства микроциркуляции и тканевая гипоксия, взаимно усиливая друг друга, создают порочный круг, поддерживающий течение воспалительного процесса. Гипоксия, преобладание гликолиза, накопление недоокисленных продуктов обмена, лактата, снижение рН [2] в очаге поражения, с одной стороны, стимулируют биосинтетическую активность фибробластов [57], а с другой стороны - способствуют увеличению проницаемости лизосомальных мембран и выходу из клеток лизосомальных энзимов, участвующих в деградации основного вещества и других соединительнотканных структур [45].
Выраженная местная гипоксия и ацидоз, способствующий сохранению и хронизации воспалительного процесса в синовиальной среде пораженных суставов при РА [2], накопление недоокисленных продуктов обмена могут способствовать усугублению синдрома ЭИ.
Из многочисленных определений синдрома ЭИ наиболее общим и достаточно удачно отражающим его сущность при патологии суставов, является, по нашему мнению, следующее: ЭИ - это состояние, обусловленное деструктивными процессами, в результате которых в жидкостях и тканях организма накапливаются в нефизиологических концентрациях промежуточные и конечные продукты нормального обмена веществ, а также продукты нарушенного метаболизма соединительной ткани и компоненты деградации ее нормальных структур, оказывающие токсическое влияние и вызывающие дисфункцию различных органов и систем [19, 20, 31].
Нами при сравнительном клинико-лабораторном анализе обнаружено наличие выраженной ЭИ у больных РА с помощью объективных биохимических (молекулы средней массы, малоновый диальдегид) и иммунологических (циркулирующие иммунные комплексы, иммуноглобулины) тестов; степень эндотоксикоза зависела от общей активности и распространенности воспалительного процесса [1, 14].
Таким образом, характерные особенности развития воспалительно-деструктивного процесса у больных РА, как и у больных с другими тканевыми деструкциями, создают патогенетические предпосылки для возникновения синдрома ЭИ, что подтверждает хорошо известная клиническая симптоматика и полученные в последние годы лабораторные данные.
ЛИТЕРАТУРА.
Summary
Review of literature on the pathogenic mechanisms of endogenous intoxication (EI) syndrome and its peculiaritces in rheumatoid arthritis (RA) was done. Severe local hypoxia and acidosis, promoting chronicity of inflammatory process in synovial medium of the affected joints in RA, accumulating of underoxidized metabolic products could aggravate EI syndrome.
Key words: syndrome of endogenous intoxication, rheumatoid arthritis, system of compliment components, circulatins immunic complexes.
Читайте также: