Инфекционные осложнения при хроническом лимфолейкозе
Обновлено: 13.05.2024
Аутоиммунные осложнения при хроническом лимфолейкозе - аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)
Аутоиммунные осложнения возникают при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) значительно чаще, чем при других лимфопролиферативных процессах. Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) развивается в течение заболевания у 10—25 % больных хроническом лимфолейкозе, что в 8 раз превышает ее частоту при неходжкинских лимфомах.
С. Engelfriet и соавт. в большой работе об аутоиммунной гемолитической анемии показали, что хронический лимфолейкоз является самой частой причиной ее развития. При хроническом лимфолейкозе частота аутоиммунного гемолиза в 2 раза выше, чем при системной красной волчанке, занимающей второе место среди заболеваний, при которых часто развивается аутоиммунная гемолитическая анемия. Положительный антиглобулиновый тест (проба Кумбса) выявляется еще чаще—у 20—35 % больных.
Аутоиммунные осложнения могут развиться в любом периоде болезни. Имеются наблюдения, в которых аутоиммунная гемолитическая анемия явилась первым симптомом хронического лимфолейкоза. Так же, как инфекции, аутоиммунные процессы чаще возникают у больных с развернутой клинико-гематологической картиной ХЛЛ. Среди больных с аутоиммунными анемиями и тромбоцитопениями мы наблюдали 72 % больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями ХЛЛ.
Эти данные подтверждаются наблюдениями других исследователей. Так, Т. Hamblin и соавт. обнаружили положительную пробу Кумбса у 2,9 % больных в стадии А, у 10,5 % в стадии В и у 18,2 % при прогрессировании заболевания. В наблюдениях F. Mauro и соавт., включивших 1203 больных ХЛЛ, 90 % больных с АИГА имели признаки прогрессирования. Частота АИГА в их наблюдениях достоверно коррелировала с высотой лейкоцитоза.
Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может иметь характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры тела, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраской мочи, повышением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови. Однако такие кризы составляют небольшую часть от общего количества случаев аутоиммунного гемолиза. Нередко аутоиммунный гемолиз развивается постепенно, и анемия выражена не так значительно, как у больных с острым гемолитическим кризом.
В подобных случаях, как правило, в костном мозге нет значительного увеличения эритрокариоцитов и заметного ретикулоцитоза крови. Иногда ретикулоцитоз отсутствует и при бурных проявлениях гемолитической анемии, особенно если гемолизу подвергаются эритрокариоциты. Антитела, обнаруживаемые на эритроцитах при АИГА, чаще относятся к классу IgG и только у 10—15 % больных — к классу IgM. Показано, что при обнаружении IgG прогноз значительно лучше. Значительно реже, чем АИГА, развивается анемия, обусловленная парциальной красноклеточной аплазией (ПКА).
По данным Т. Hamblin и соавт., ПКА развивается в 1 %, по данным G. Chikkappa и соавт. — в 6 % случаев хронического лимфолейкоза. ПКА характеризуется тяжелой анемией со снижением гематокрита до 25—20 %, отсутствием ретикулоцитов в крови и практически полным отсутствием эритрокариоцитов в костном мозге. Нет достаточного количества исследований, позволяющих установить причину развития ПКА при ХЛЛ.
Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего у 2-3 % больных хроническим лимфолейкозом. Она, тем не менее, может представлять большую опасность, чем АИГА, из-за возможных и действительно часто имеющих место жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, служащих причиной смерти больных. Аутоиммунная тромбоцитопения может развиться как самостоятельное осложнение, но часто она сочетается с АИГА.
Еще реже встречается аутоиммунная нейтропения. Описано обнаружение антител к нейтрофилам, однако аутоиммунный характер нейтропении пока убедительно не доказан.
Существуют разные гипотезы о причинах аутоиммунных конфликтов при хроническом лимфолейкозе, в частности о причинах аутоиммунной гемолитической анемии. Увеличение CD5+-лимфоцитов при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях позволило высказать предположение о роли этих лимфоцитов в возникновении аутоиммунного гемолиза, тем более что они могут продуцировать аутореактивные IgM-антитела. Однако этой гипотезе противоречит поликлоновый характер антиэритроцитарных антител при ХЛЛ.
Описаны случаи аутоиммунного гемолиза после лечения флударабином, который подавляет преимущественно продукцию CD4 -лимфоцитов. В связи с этим ряд авторов высказывают предположение о нарушении соотношения популяций Т-лим-фоцитов как причине развития антиэритроцитарных антител при ХЛЛ. Однако хорошо известно, что в ряде случаев аутоиммунный гемолиз развивался у больных после лечения алкилирующими препаратами, не вызывающими избирательного подавления каких-либо фракций Т-лимфоцитов. Таким образом, в настоящее время нет убедительной концепции о причине столь частого развития аутоиммунного гемолиза эритроцитов при ХЛЛ.
Точно так же нет каких-либо данных, позволяющих предположить причины аутоиммунной тромбоцитопении.
Редким аутоиммунным осложнением при хроническом лимфолейкозе является паранеопластическая пузырчатка. Этот синдром описан в 1990 г. G. J. Anhalt и соавт.. Ими же впервые доказана его аутоиммунная природа. До сих пор в связи с редкостью этого осложнения публикуется практически каждое наблюдение. Нам пришлось наблюдать лишь одного больного с этим осложнением.
Еще более выраженными являются поражения слизистой оболочки полости рта: утолщение и эрозии слизистых оболочек щек и языка, красной каймы губ. Эти изменения часто затрудняют речь и прием пищи. Такие же эрозии можно обнаружить на слизистых оболочках глотки, пищевода, трахеи. Как правило, имеется яркий безболезненный коньюнктивит. У некоторых больных развивается поражение бронхов и бронхиол, заканчивающееся облитерирующим бронхиолитом.
Паранеопластическая пузырчатка описана при разных опухолях, наиболее часто при неходжкинских лимфомах, хронический лимфолейкоз и болезни Кастлемана. На хронический лимфолейкоз приходится около 30 % всех описанных случаев. Причины развития аутоиммунного конфликта неизвестны.
Лечение включает кортикостероидные гормоны (в расчете на преднизолон по 1 мг/кг в сутки), циклоспорин А, мабтеру, плазмаферез, но главным является незамедлительное лечение онкологического заболевания, которым страдает больной. Даже после успешного лечения основного заболевания симптомы паранеопластической пузырчатки исчезают очень медленно. Может наступить рецидив при ухудшении течения основного заболевания. При легочном поражении единственным эффективным методом лечения является трансплантация. Из описанных разными клиниками случаев 90 % закончились летально.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Инфекционные осложнения при хроническом лимфолейкозе - причины
По данным Е. Morra и соавт., не только частота, но и тяжесть инфекций коррелирует со стадией болезни. М. Itala и соавт. наблюдали инфекции у 33 % больных в стадии А и у 82 % в стадии С. Не только стадия болезни, но и ответ на терапию являются прогностическими факторами частоты инфекционных осложнений. В наблюдениях М. Keating и соавт. частота инфекций была значительно ниже у больных с полной ремиссией после лечения, чем с частичной.
Повышенная частота инфекций при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) обусловлена многими факторами, но главную роль, по-видимому, играет гипогаммаглобулинемия. Частота гипогаммаглобулинемии возрастает по мере течения болезни и через 7—8 лет отмечается у 70 % больных. Гипогаммаглобулинемия остается и после успешного лечения, несмотря на улучшение других гематологических показателей.
С. Rozman и соавт. на основании сопоставления уровня иммуноглобулинов и течения болезни у 247 больных показали, что уровень IgG и IgA снижается по мере прогрессирования ХЛЛ, в то время как уровень IgM, также сниженный при хроническом лимфолейкозе, не изменяется. Степень снижения уровня IgG коррелировала с выживаемостью больных, а содержание IgM на выживаемость не влияло. Все авторы отмечают корреляцию между тяжестью инфекций, особенно респираторного тракта, и степенью снижения уровня IgA.
Причины гипогаммаглобулинемии до конца не ясны. Могут иметь значение нарушение функции В-лимфоцитов и нарушение в соотношении Т-хелперов и супрессоров. Кроме того, имеются данные, что при хроническом лимфолейкозе в клеточной культуре NK-киллеры угнетают секрецию иммуноглобулинов нормальными В-клетками.
При лечении больных хроническим лимфолейкозом, особенно со значительно увеличенными лимфатическими узлами, выраженной спленомегалией и высоким лейкоцитозом, что требует активной цитостатической терапии и часто ее сочетания с кортикостероидными гормонами, также повышен риск инфекционных осложнений в связи с возможным развитием нейтропении и углублением иммуносупрессии, которое особенно выражено и длительно сохраняется при использовании пуриновых аналогов.
Такое лечение должно проводиться в дозах, рекомендованных для лечения больных со сниженным иммунитетом и не менее 10 дней.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Осложнения хронического лимфолейкоза (хронической лимфатической лейкемии)
По своему механизму, осложнения делятся на две категории (Rubin): осложнения по поводу лимфоцитарной инфильтрации и осложнения по поводу иммунологических расстройств.
1) Осложнения хронического лимфолейкоза по поводу лимфоцитарной инфильтрации, включающие анемический, геморрагический, иктерический, уремический и пр. синдромы, были уже рассмотрены выше.
2) Осложнения хронического лимфолейкоза по поводу иммунологических расстройств включают автоиммунные расстройства (рассмотренные ранее) и инфекции. Повидимому, и раки, так часто ассоциирующиеся с хроническим лимфолейкозом возникают также по поводу иммунного дефицита. Инфекции включаются в обычную картину хронического лимфолейкоза.
Присутствуя с первых же стадий болезни, они становятся все более частыми и более суровыми, по мере того, как болезнь приближается к финальной стадии. Большинство инфекций бактериальные, причем самыми обычными локализациями являются бронхолегочные (пневмонии, бронхопневмонии), кожные (стафилокоции) и мочевые (пиэлонефриты).
Следует упомянуть большой коэффициент реактивации старых бациллярных очагов. Вирусные и микотические инфекции встречаются реже, чем бактериальные. Тем не менее, зона зостер имеет высокий коэффициент частоты, а в развитых стадиях болезни отмечаются часто микотические инфекции с Candida, криптококком, Nocardia и пр. Среди них затрудняют постановку диагноза инфекции криптококком (образует легочные инфильтраты без лихорадки) и Nocardis (вызывает токсическое состояние, лихорадку и легочный инфильтрат с локализацией бациллярного типа) (Smith).
Рак у больных с хроническим лимфолейкозом появляется в 5 раз чаще, чем у контролей и несколько чаще, чем у больных с другими лейкемиями или лимфомами. Из 7 больных с хроническим лимфолейкозом один заболевает раком (Gunz). Большинство раков обнаруживается после диагностицирования хронического лимфолейкоза и реже, до или одновременно с болезнью крови. Наиболее частые ассоцииированные раки — кожные.
Гораздо реже, болезнь Ходжкина и злокачественные лимфомы non-H, и в исключительном порядке, множественная миэлома могут осложнять хронический лимфолейкоз. Появление этих злокачественных заболеваний объясняется повидимому также иммунологическим дефицитом больных с хроническим лимфолейкозом. Даже и острая трансформация хронического лимфолейкоза интерпретируется некоторыми авторами как острая лейкемия, развившаяся на иммунологически ослабленоой почве.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
В работе представлены частота и структура инфекционных осложнений у 35 больных хроническим лимфолейкозом, получавших лечение алемтузумабом в монорежиме или в сочетании с флударабином. Установлено, что инфекционные осложнения в процессе терапии моноклональными анти-CD52 антителами на фоне сопутствующей противовирусной и антибактериальной профилактики отмечались у 49 % пациентов, в том числе тяжелые инфекции - в 6 % случаев. Реактивация цитомегаловирусной инфекции выявлялась у 29 % больных хроническим лимфолейкозом, из них у большинства - асимптоматическая Дана характеристика спектра микроорганизмов у изучаемой когорты больных. В мазках из зева выявлено преобладание грамположительной флоры, частота колонизации которой достоверно не изменялась в процессе терапии моноклональными анти-CD52 антителами.
1. Применение алемтузумаба в лечении хронического лимфолейкоза / С. С. Бессмельцев, Е.В. Литвинская, К.М. Абдулкадыров, Е.В. Карягина // Онкогематология. - 2009. - №3. - С. 15-21.
2. Волкова, М.А. Моноклональные антитела к антигену CD52: оптимизация терапии хронического лимфолейкоза // Гематология и трансфузиология. - 2006. - Т. 51, №2. - С. 27-32.
3. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine / K.R. Rai, C.E. Freter, R. J. Mercier [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2002. - Vol. 20, №18. - P. 3891-3897.
4. Incidence of cytomegalovirus infection and disease in patients with lymphoproliferative disorders treated with alemtuzumab / С. Vallejo, E. Rios, J. de la Serna [et al.] // Expert Rev. Hematol. - 2011. - Vol. 4, №1. - P. 9-16.
5. Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia / A. Osterborg, R. Foa, R.F. Bezares [et al.] // Leukemia. - 2009. - Vol. 23, №11. - P. 1980-1988.
6. Management of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab / T. Elter, J.J. Vehreschild, J. Gribben [et al.] // Ann. Hematol. - 2009. - Vol. 88, №2. - P. 121-132.
8. Morrison, V.A. Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of infection, preventive approaches // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2010. - Vol. 23, №1. - P. 45-53.
9. O´Brien, S.M. Updated guidelines on the management of cytomegalovirus reactivation in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab / S.M. O´Brien, B. Keating, E.S. Mocarski // Clin Lymphoma Myeloma. - 2006. - Vol. 7, №2. - P. 125-130.
10. Valganciclovir prevents cytomegalovirus reactivation in patients receiving alemtuzumab-based therapy / S.M. O´Brien, F. Ravandi, T. Riehl [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111, №4. - P. 1816-1819.
В последние годы в лечении хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) достигнуты значительные успехи, что обусловлено широким применением в клинической практике новых программ химио- и иммунохимиотерапии, включающих аналоги пурина, моноклональные антитела. Вместе с тем одним из основных препятствий современного интенсивного лечения ХЛЛ, позволяющего получить длительные полные клинико-гематологические, а в ряде случаев и молекулярные ремиссии, считаются инфекции 2. Характерным отличием ХЛЛ от других онкогематологических заболеваний является непосредственное вовлечение в опухолевый процесс клеток иммунной системы, что влечет за собой нарушение функциональных свойств иммунокомпетентных клеток, развитие синдрома вторичной иммунной недостаточности и, как следствие, появление инфекционных осложнений различной степени тяжести, которые в ряде случаев становятся непосредственной причиной смерти пациентов [2, 6, 8].
История терапии ХЛЛ показала, что применение алкилирующих агентов (хлорамбуцил, циклофосфан) более чем у 75 % больных сопровождается развитием инфекционных осложнений преимущественно бактериальной этиологии, несколько реже - вирусной. При этом наиболее часто поражается бронхолегочная система в виде острых фарингитов, бронхитов и пневмоний. Грибковые и вирусные инфекции встречаются редко и обычно наблюдаются у соматически тяжелых пациентов в период глубокой нейтропении [5, 8]. Новые программы химио- и иммунохимиотерапии, безусловно, способствуют изменению частоты и характера инфекционных осложнений. Так, по мнению ряда авторов, длительное и глубокое подавление Т-лимфоцитов монокло- нальными анти-CD52 антителами (алем-тузумаб) приводит к развитию инфекций более чем у 50 % больных. Самыми опасными указаны такие инфекции, как септицемия, пневмоцистная пневмония, системный аспергиллёз, кандидоз, распространенный herpes zoster, цитомегаловирусная инфекция [4, 6, 7, 9, 10]. Однако данные о частоте и структуре инфекционных осложнений у больных ХЛЛ на фоне лечения алемтузумабом весьма противоречивы. В связи с этим изучение этиологических и клинических особенностей инфекционных осложнений при терапии моноклональными анти-CD52 антителами является актуальной проблемой. Своевременная и точная диагностика инфекций, а также их адекватная профилактика позволят улучшить результаты лечения и повысить качество жизни больных ХЛЛ, получающих алемтузумаб.
Целью настоящей работы явилось изучение частоты и характера инфекционных осложнений у больных ХЛЛ в процессе лечения алемтузумабом.
Материалы и методы исследования
В исследование включены 35 больных ХЛЛ, среди которых было 30 (86 %) мужчин и 5 (14 %) женщин. Возраст пациентов колебался от 35 до 69 лет (медиана возраста - 54 года). У 28 (80 %) больных констатирована стадия В, у 7 (20 %) - стадия С по классификации J. Binet. Общее состояние по шкале ECOG у 28 (80 %) пациентов было < 2 баллов.
Учитывая высокий риск реактивации цитомега- ловирусной инфекции, 16 пациентов на протяжении всего периода лечения и в течение 2 месяцев после его завершения получали ацикловир по 200 мг 4 раза в день, а 19 больных - валганцикловир по 450 мг 2 раза в сутки. Для предупреждения пневмоцистной пневмонии использовался триметоприм/сульфаметоксазол по 960 мг 3 раза в неделю. С целью профилактики грибковой инфекции с момента развития нейтропении (количество лейкоцитов менее 1,0-10 9 /л) и назначения антибиотиков к терапии подключался флуконазол внутрь по 150 мг в день. Кроме того, сопроводительная терапия включала введение внутривенного нормального человеческого иммуноглобулина по 15 г ежемесячно (от 4 до 6 инфузий за период лечения).
У всех пациентов проводился мониторинг ДНК цитомегаловируса (ЦМВ), вирусов Эпштейна-Барр, герпеса 1 и 2 типов, гепатита В и РНК вируса гепатита С перед началом лечения и каждые 1-2 недели в процессе терапии с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Также для изучения динамики маркеров цитомегаловирусной инфекции определялся титр специфических антител IgM и IgG в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА).
В процессе иммунохимиотерапии для выявления возможных очагов инфекции использовались клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования. С целью микробиологического подтверждения инфекции применялся бактериологический анализ образцов венозной крови (при появлении лихорадки выше 38 °С), мокроты, мочи, мазков из зева и носа. Выявление грибов рода Candida проводилось культуральным методом.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ частоты инфекционных осложнений у больных ХЛЛ на фоне применения алемтузумаба в монорежиме и в сочетании с флударабином показал, что на протяжении всего периода лечения инфекции наблюдались у 17 (49 %) пациентов. При этом существенных различий в частоте возникновения инфекционных осложнений между группами больных, получавших различные программы имму- нохимиотерапии, не отмечено (p > 0,05). Так, инфекции при монотерапии алемтузумабом встречались у 9 (50 %) пациентов, а при использовании комбинации FluCam - у 8 (47 %) больных. Все случаи инфекций оказались курабельными.
Следует отметить, что среди больных, положительно ответивших на терапию моноклональными анти-CD52 антителами, инфекции наблюдались достоверно реже, чем среди пациентов, резистентных к лечению (31 и 89 % соответственно, р = 0,002). Полученные нами результаты согласуются с данными литературы [3, 8, 9].
На следующем этапе работы мы изучили структуру инфекционных осложнений в зависимости от программы лечения. Установлено, что на фоне монотерапии алемтузумабом у 7 (39 %) больных произошла реактивация цитомегаловирусной инфекции. Из них - у 2 (11 %) пациентов выявление положительного ПЦР-теста сопровождалось развитием лихорадки, что явилось причиной временной отмены препарата. Лечение цитомегаловирусной инфекции проводилось ганцикловиром по 10 мг/кг/ сут внутривенно до разрешения лихорадки и негативного ПЦР-теста. В 1 (6 %) случае в период монотерапии алемтузумабом была выявлена пневмония бактериальной этиологии, а еще 1 (6 %) больной перенес острый фаринготрахеит.
В группе пациентов, получавших алем- тузумаб в сочетании с флударабином, структура инфекционных осложнений была несколько иной. У 3 (18 %) пациентов отмечалась бессимптомная реактивация ци- томегаловирусной инфекции, у 2 (12 %) больных наблюдались инфекции верхних дыхательных путей в виде ринита и бронхита, в 2 (12 %) случаях противоопухолевое лечение осложнилось ОРВИ и у 1 (6 %) больного диагностирована бактериальная пневмония (табл. 1).
Таблица 1. Частота инфекционных осложнений у больных ХЛЛ на фоне лечения алемтузумабом
Хронический лимфолейкоз – это онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.
МКБ-10
Общие сведения
Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом. Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов, составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.
Причины
Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.
Патогенез
Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута.
Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.
При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге.
Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.
Классификация
С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:
Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.
Симптомы хронического лимфолейкоза
На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов, нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией.
Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.
Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения. На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом. Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.
Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит, который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай, который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе.
Осложнения
В числе возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения.
Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.
Диагностика
В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.
Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.
Лечение хронического лимфолейкоза
На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия. Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.
При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга. У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом.
Прогноз
Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.
Читайте также: