Инфекционные осложнения в лор
Обновлено: 26.04.2024
В связи с высокой устойчивостью микроорганизмов — возбудителей инфекционных заболеваний ЛОР-органов к наиболее часто используемым в амбулаторной и госпитальной клинической практике антибактериальным препаратам изучение особенностей микробиоты пациентов с отогенными и риносинусогенными гнойно-воспалительными внутричерепными осложнениями является актуальным для улучшения результатов лечения на всех этапах оказания медицинской помощи. Авторами был проведен ретроспективный анализ 303 историй болезни пациентов с отогенными и риносинусогенными гнойно-воспалительными внутричерепными осложнениями и сепсисом, находившихся на лечении в многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга, Красноярска, Иркутска, Курска, Челябинска в 2000–2014 гг. На основании результатов культуральных исследований авторы показали, что при проведении эмпирической антибактериальной терапии в стартовую схему лечения целесообразно включать карбапенемы (меропенем, эртапенем, имипенем, дорипенем, имипенем/циластатин) или респираторные фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин (Леволет ® Р)) в сочетании с амикацином и метронидазолом. Авторами даны рекомендации по проведению этиотропной антибактериальной терапии данных нозологий.
Ключевые слова: ЛОР-органы, внутричерепные осложнения, антибактериальная терапия, фторхинолоны, левофлоксацин.
Для цитирования: Кривопалов А.А., Рязанцев С.В., Шамкина П.А. и др. Особенности микробиоты ЛОР-органов и этиотропной антибиотикотерапии при воспалительных заболеваниях и их осложнениях. РМЖ. 2018;3 (II):82-86.
Features of the microbiota of ENT organs and etiotropic antibiotic therapy of inflammatory diseases and their complications
Krivopalov A.A. 1 , Ryazantsev S.V. 1 , Shamkina P.A. 1 , Shervashidze S.V. 1 , Scherbuk A.Yu. 2
1 St. Petersburg scientific research Institute of Ear, Nose, Throat and Speech
2 St. Petersburg State University
In connection with the high resistance of microorganisms — pathogens of infectious diseases of the ENT organs to the antibacterial drugs most often used in outpatient and hospital clinical practice, it is important to study of the microbiota of patients with otogenic and rhinosinusogenic pyoinflammatory intracranial complications for improving the results of treatment at all stages of medical care. The authors conducted a retrospective analysis of 303 histories of patients with otogenous and rhinosinusogenic pyoinflammatory intracranial complications (PIC) and sepsis, who were treated in multi-profile hospitals in St. Petersburg, Krasnoyarsk, Irkutsk, Kursk, Chelyabinsk for the period 2000-2014. Based on the results of culture studies, the authors have shown that when carrying out empirical antibacterial therapy, it is advisable to include carbapenems (meropenem, ertapenem, imipenem, doripenem, imipenem / cilastatin) or respiratory fluoroquinolones (ciprofloxacin, levofloxacin (Levoleth ® R)) in the initial treatment schedule in combination with amikacin and metronidazole. The authors gave personal recommendations on the conduct of etiotropic antibiotic therapy of these nosologies.
Key words: ENT organs, intracranial complications, antibacterial therapy, fluoroquinolones, levofloxacin.
For citation: Krivopalov A.A., Ryazantsev S.V., Shamkina P.A. et al. Features of the microbiota of ENT organs and etiotropic antibiotic therapy of inflammatory diseases and their complications // RMJ. 2018. № 3(II). P. 82–86.
Статья посвящена особенностям микробиоты ЛОР-органов и этиотропной антибиотикотерапии при воспалительных заболеваниях и их осложнениях. Показано, что при проведении эмпирической антибактериальной терапии в стартовую схему лечения целесообразно включать карбапенемы или респираторные фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин (Леволет Р)) в сочетании с амикацином и метронидазолом.
Введение
Клинические данные
Нами проведен ретроспективный анализ 303 историй болезни пациентов с отогенными и риносинусогенными гнойно-воспалительными ВЧО и сепсисом, находившихся на лечении в многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга, Красноярска, Иркутска, Курска, Челябинска в 2000–2014 гг. Среди ЛОР-заболеваний превалировало инфекционное поражение среднего уха — 203 случая (острый средний отит наблюдался у 95 (31,4%) пациентов, хронический — у 108 (35,6%)), у 14 (3,7%) пациентов имел место билатеральный воспалительный процесс. Инфекционное поражение околоносовых пазух (ОНП) во всех случаях имело множественный характер: в виде полисинусита у 83 (27,3%) пациентов, в виде пансинусита — у 39 (12,9%). При этом острое течение гнойно-воспалительного процесса наблюдалось в 80 (26,4%) случаях, хроническое — в 42 (13,9%). Сочетание гнойной инфекции среднего уха и ОНП было выявлено у 26 (8,6%) больных, острого и хронического процесса различных ЛОР-органов — у 25 (7,2%). Острое гнойное воспаление наружного носа имело место у 7 (2,3%) пациентов и у 3 (0,1%) — оно сопровождало заболевания уха и ОНП.
Менингит отогенной и риносинусогенной этиологии был выявлен у 141 (46,5%) пациента. Сочетание менингита с гнойным поражением вещества и венозных синусов головного мозга (менингоэнцефалит) диагностировано у 162 (53,5%) больных. По отношению к намету мозжечка супратенториальными были 158 ВЧО у 118 пациентов, субтенториальными — 39, смешанными — 35 ВЧО у 15 больных.
Микробный пейзаж очагов инфекции ЛОР-органов, головного мозга, ликвора был представлен полимикробной флорой и включал в себя как условно-патогенные микроорганизмы, так и внутрибольничные абсолютные патогены. По нашим данным, условно-патогенная флора составила 71,0%, внутрибольничная — 29,0%.
Выделенная условно-патогенная флора была преимущественно представлена грамположительными микроорганизмами в 77,4% случаев, а также грамотрицательными энтеробактериями (Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae), составившими 22,6% от общего количества условно-патогенных микроорганизмов.
Наибольшую долю среди условно-патогенной микрофлоры составил Staphylococcus epidermidis (26,0%), на втором месте оказались Enterococcus (14,4%), Staphylococcus haemolyticus (12,3%), на долю Staphylococcus aureus пришлось 8,9%, Streptococcus pneumoniae — 6%, Streptococcus pyogenes — 3,3%, грамположительных палочек — 3,4%, Staphylococcus saprophyticus — 2,0%. Грамотрицательные энтеробактерии (P. mirabilis, P. vulgaris, Enterobacter, E. coli, K. pneumoniae) составили 22,6%.
Внутрибольничная микрофлора была представлена грамположительными MRSA (46,15%) и MRSE (11,54%). Выделенные микроорганизмы отличались высокой устойчивостью к беталактамным антибактериальным препаратам (синтетические и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины), которые традиционно широко применяются в госпитальной и амбулаторной клинической практике. Представителями грамотрицательной внутрибольничной микрофлоры в наших исследованиях выступили хорошо знакомая синегнойная палочка, Pseudomonas aueroginosa (26,9%) и менее известный, но не менее распространенный Acinetobacter baumannii (15,4%).
Результаты изучения чувствительности к антимикробным препаратам различного механизма действия свидетельствуют, что культуры как грамотрицательных, так и грамположительных микроорганизмов, представителей условно-патогенной микрофлоры, были высокочувствительны к цефалоспоринам IV поколения, ванкомицину, линезолиду, амикацину.
Микроорганизмы, относящиеся к внутрибольничным патогенам и продемонстрировавшие стойкую резистентность ко всем широко применяемым антибактериальным препаратам, были чувствительны к респираторным фторхинолонам, в частности к левофлоксацину, имипенему, меропенему и цефоперазону/сульбактаму.
Рекомендации
Таким образом, культуральные исследования показали, что в стартовую схему эмпирической антибактериальной терапии целесообразно включать карбапенемы (меропенем, эртапенем, имипенем, дорипенем, имипенем/циластатин) или респираторные фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) в сочетании с амикацином и метронидазолом.
После верификации возбудителя для проведения этиотропной антибактериальной терапии мы рекомендуем назначать: при выявлении P. aeruginosa — продолжение стартовой терапии; при инфицировании метициллин (оксациллин)-чувствительными штаммами стафилококков, а также при Streptococcus pneumoniae, P. mirabilis — обязательно современные фторхинолоны III поколения (левофлоксацин), если они не были применены изначально в стартовой терапии.
При выделении стафилококков необходимо проводить тестирование на выявление метициллин-резистентных штаммов. При госпитальном инфицировании MRSA, MRSE показано назначение линезолида или ванкомицина. При выявлении госпитальных штаммов Acinetobacter baumannii в схему антибактериальной терапии включают
цефоперазон/cульбактам. При выявлении энтеробактерий показано назначение цефалоспоринов IV поколения (цефепим),V поколения (цефтаролин) или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин), которые также активны в отношении патогенов семейства Enterobacteriaеcae.
Одним из наиболее зарекомендовавших себя представителей группы респираторных фторхинолонов является левофлоксацин — Леволет ® Р (компания Dr. Reddys). Он обладает выраженной активностью против грамположительной и грамотрицательной микрофлоры. Антибактериальный эффект препарата Леволет ® Р обеспечивает блок ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, что приводит к нарушению суперспирализации и сшивки разрывов ДНК бактерий с последующим прекращением ее синтеза [7, 8].
Леволет ® Р характеризуется отличными фармакокинетическими свойствами: полной биодоступностью, достаточно длительным периодом полувыведения (6–8 часов, что обеспечивает высокие концентрации препарата в крови), а также хорошим проникновением в ЛОР-органы, легкие, слизистую оболочку бронхов, желчевыводящие пути, кожу, кости и суставы [9].
Применение данного препарата актуально не только в стационаре. Возможность широкого использования этого препарата в амбулаторной практике подтверждается большим количеством клинических исследований.
Так, А.Ю. Овчинников и соавт. в своей работе представили данные об эффективности и безопасности применения препарата Леволет ® Р в дозировке 750 мг у пациентов, находившихся на стационарном лечении по поводу острого и обострения хронического бактериального риносинусита. Исследование проводилось на 100 пациентах (56 женщин и 44 мужчины) в возрасте от 20 до 58 лет, распределенных в основную и контрольную группы, по 50 человек в каждой. Основная группа в качестве лечения получала левофлоксацин (Леволет ® Р) по 750 мг (Леволет ® Р 500 мг + Леволет ® Р 250 мг) 1 р./сут на протяжении 5 дней. Контрольная группа применяла амоксициллина клавуланат 1000 мг 2 р./сут на протяжении 10 дней. В схему лечения обеих групп также входили деконгестанты. С 3-х суток терапии в основной группе определялась положительная динамика клинической симптоматики: улучшение носового дыхания, уменьшение выделений из носа и стекания по задней стенке глотки. Симптомы полностью регрессировали к 5-м суткам терапии, тогда как в контрольной группе регресс симптоматики приходился на 10-е сутки после начала лечения. Важным положительным моментом использования препарата Леволет ® Р в дозировке 750 мг стала комплаентность пациентов (использование препарата 1 р./сут в течение 5 дней), которая составила 100% в основной группе. Приверженность лечению пациентов контрольной группы, применявших препарат амоксициллина клавуланат 2 р./сут в течение 10 дней, к окончанию курса терапии составила лишь 32%. Кроме того, микробиологическая активность препарата Леволет ® Р была подтверждена четырехкратным уменьшением количества штаммов микроорганизмов по результатам биологического исследования на 5-е сутки лечения. При этом была достигнута полная эрадикация (100%) основных возбудителей острого синусита [10].
Смоленский государственный медицинский университет и Научно-методический центр по мониторингу антибиотикорезистентности Минздрава России провели многоцентровое исследование с целью выявления наиболее важных возбудителей острого риносинусита, которыми явились S. рneumoniae, H. influenzae, β-гемолитические стрептококки группы А, S. рyogenes и S. аureus. Кроме того, была определена чувствительность к антибиотикам S. рneumoniae и H. influenzae как наиболее частых возбудителей воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух (70,8%). Были исследованы три группы препаратов: аминопенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат), макролиды (кларитромицин, азитромицин) и респираторные фторхинолоны (левофлоксацин). S. рneumoniaе продемонстрировал 100% чувствительность ко всем препаратам указанных групп. Выраженная активность левофлоксацина также была определена в отношении H. Influenzae и тоже составила 100%. Помимо респираторных фторхинолонов высокую активность к этому возбудителю показали ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) и современные макролиды (азитромицин) [11].
Высокая эффективность респираторных фторхинолонов (равная, по данным метаанализа, для левофлоксацина 94,0%) была показана для терапии внебольничной пневмонии как в стационаре, так и в амбулаторных условиях [12].
Аллергические реакции при использовании левофлоксацина (Леволет ® Р) наблюдаются крайне редко. Хорошая переносимость левофлоксацина оценена в фармакоэпидемиологическом исследовании в США, где определялась частота обращений амбулаторных пациентов за медицинской помощью по поводу нежелательных реакций при использовании фторхинолонов. Число обращений в год на 10 тыс. населения оказалось минимальным при применении ципрофлоксацина — 6,4 (4,5–8,4), максимальным при применении моксифлоксацина — 20,7 (11,9—29,5) [13].
Риск нежелательных реакций может быть снижен путем рационального применения препарата, подбора правильной дозировки и длительности приема. Оптимальное использование левофлоксацина также позволит снизить темпы развития антибиотикорезистентности к препарату [14]. В амбулаторной и госпитальной практике наиболее часто препарат Леволет ® Р применяется в дозировках 500 мг и 750 мг (табл. 1, 2).
Заключение
Нами установлено, что микрофлора как ЛОР-органов, так и внутричерепного пространства, абсцессов мозга и крови по общему пейзажу одинакова, что подтверждает отогенную, риносинусогенную этиологию осложнений. Отмечена высокая резистентность выделенных патогенов к широко используемым в клинической практике антибактериальным препаратам.
При осложненном течении инфекционных заболеваний ЛОР-органов антибактериальная терапия должна строго соответствовать этиологии процесса и практическим рекомендациям, изложенным в настоящей статье.
Результаты качественных клинических исследований демонстрируют высокую эффективность и безопасность препарата Леволет ® Р в терапии инфекционных поражений ЛОР-органов в амбулаторно-поликлинических условиях. Благоприятные фармакокинетические показатели препарата делают его применение экономически выгодным при тяжелых инфекциях, обеспечивают комплаентность при использовании в амбулаторной и стационарной практике.
Приведенные данные показали, что общая заболеваемость инфекционными осложнениями ЛОР-органов составила 24,0 ± 1,7 %. Анализ структуры локализованных инфекционных осложнений показал, что 50,0 ± 11,1 % составляет диффузный наружный отит, 27,3 ± 3,9 % приходится на хронический синусит, 22,7 ± 3,7 % – флегмона области лица, 21,9 ± 3,7 % эпитимпаниты, 20,0 ± 8,9 % отогенный менингит, 15,0 ± 7,9 % отогенный сепсис, 14,0 ± 3,1 % мезотимпанит, 11,7 ± 2,8 % гнойный лабиринтит, 10,0 ± 6,5 % пансинусит, 5,0 % лимфогенный риногенный лептоменингит, 2,3 % абсцесс мозга. Из числа выявленных 148 случаев инфекционных осложнений 128 (86,0 ± 2,8 %) составили локализованные формы, 20 случаев (14,0 ± 2,8 %) – генерализованные. Частота этиологической расшифровки инфекционных осложнений составила 92,0 %. В структуре выделенных возбудителей преобладал Staphylococcus aureus (24,0 %), Streptococcus pneumoniae (18,0 %), Streptococcus pyogenes (12,0 %), Klebsiella pneumoniae (11,0 %), Pseudomonas aeruginosa (9,0 %), Enterococcus faecalis et faecium (8,0 %), кишечная палочка Esherichia coli (7,0 %), Proteus mirabilis et vulgaris (6,0 %), на прочие возбудители других родов приходится 5,0 %.
1. Лапченко А.С., Лапченко А.А., Гуров А.В. Антимикробная фотодинамическая терапия острых параназальных синуситов // Лазерные технологии в оториноларингологии: материалы научно-практической конференции оториноларингологов центрального федерального округа российской федерации. – Тула, 2007. – С. 181.
3. Синопальников А.И., Козлов P.C. Внебольничные инфекции дыхательных путей: диагностика и лечение // Руководство для врачей. – М.: М-Вести, 2008. – 272 с.
4. Яковлев С.В. Рациональная антибактериальная терапия инфекций верхних дыхательных путей: значение системных и местных антибиотиков // Consilium Medicum. – 2007. – Т. 9, № 3. – С. 124–128.
5. Ball P., Baquero F., Cars O. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence // J Antimicrob Chemother. – 2002. – № 49 (1). – Р. 31–40.
6. Stockmann C., Ampofo K., Hersh A.L., Seasonality of acute otitis media and the role of respiratory viral activity in children // Pediatr Infect Dis J. – 2013. – № 32(4). – Р. 314–319.
7. Kapustina T.A., Markina A.N., Kin T.I. Peculiar manifestations of familial chlamydiasis of the upper respiratory tract // Vestn Otorinolaringol. – 2012. – № 3. – Р. 43–46.
8. Pathak A.K., Pelensky C., Boag B., Cattadori I.M. Immuno-epidemiology of chronic bacterial co-infections: observations from the field and evidence from the laboratory // Int J Parasitol. – 2012 Jun. – № 42(7). – Р. 647–655.
Организация и проведение рациональной профилактики и лечения инфекционных осложнений является актуальной проблемой для всех отделений стационаров. Традиционно инфекционные осложнения рассматриваются как внутрибольничные инфекции. Самостоятельным фактором, определяющим риск возникновения инфекционных осложнений, является время, проведенное в реанимационном отделении и в стационаре в целом, которое по существу является временем контакта с источниками инфекции внутри стационара [1, 2].
Этиологическая структура внутрибольничных инфекций в ЛОР-отделениях лечебно-профилактических учреждений имеет определенные различия в зависимости от профиля учреждения и вида лечебного вмешательства [3, 4]. Ведущими возбудителями внутрибольничных инфекций в ЛОР-отделениях остаются коагулазонегативные стафилококки и золотистый стафилококк, наиболее часто высевается кишечная палочка и другие представители семейства Enterobacteriaceae. Вопросы периоперационной профилактики и лечения инфек-ционных осложнений в настоящее время в значительной степени стандартизированы [5, 6, 7, 8]. Однако не исключается и клинический подход, предполагающий индивидуальные решения с учетом особенностей организма больного, комплекса имеющихся у него патологических процессов.
Цель исследования – совершенствование системы профилактики и борьбы с инфекционными осложнениями в ЛОР-отделениях лечебно-профилактических учреждений.
Материалы и методы исследования
С целью выявления распространенности внутрибольничных инфекций в ЛОР-отделениях лечебно-профилактических учреждений было обследовано 1366 пролеченных больных. В качестве объекта исследования послужили контингенты пролеченных больных, перенесших различные медицинские вмешательства, технологии организации медицинской помощи с точки зрения инфекционной безопасности, медицинские карты стационарных больных, группы врачей и медицинских сестер, оказывающих помощь пациентам в ЛОР-отделениях.
В качестве единицы наблюдения рассматривался случай заболевания, потребовавший госпитализации в ЛОР-отделение в плановом порядке или по скорой помощи, случай развития инфекционного осложнения и др. Медицинская документация, подлежащая исследованию, включала медицинские карты стационарных больных, статистические карты выбывших из стационара, материалы заседаний клинико-экспертной комиссии.
Для определения возбудителей инфекционных осложнений отбирали материалы для исследования, при этом использовали патологическое отделяемое из очагов гнойного поражения ЛОР-органов. В качестве материала для микробиологического исследования брали мазок со слизистой оболочки полости ротоглотки, носа и кожи наружного слухового прохода при помощи стерильного ватного тампона, увлажненного стерильным физиологическим раствором. Для определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам применяли диско-диффузионный метод, используя Методические рекомендации (2004, 2007 г.) и рекомендации Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам (NCCLS, США, 1998, 2003) и диски с антибиотиками производства компании Becton Dickinson (США) и среду Мюллера ‒ Хинтона того же производства. Для приготовления газона использовали бактериальную суспензию из колоний с плотной питательной среды без подращивания с контролем мутности по стандарту МакФарланда. Для исследования антибиотикорезистентности энтерококков использовалась среда Мюллера ‒ Хинтона с добавлением 5 % дефибринированной бараньей крови. Статистический анализ данных осуществлялся с помощью программы электронных таблиц Microsoft Excel, которые были сформированы в соответствии с запросами проводимого исследования.
Результаты исследования и их обсуждение
Борьба с инфекционными осложнениями невозможна без введения системы мониторинга, своевременного выявления, назначения адекватного лечения. На основании анализа 604 историй болезни пролеченных в ЛОР-отделениях больных было выявлено 148 случаев, которые были классифицированы как инфекционные осложнения. Общая заболеваемость инфекционными осложнениями составила 24,0 ± 1,7 %. Значительная заболеваемость обусловлена: всесторонним выявлением инфекционных осложнений, налаженным микробиологическим мониторингом, высоким бактериологическим подтверждением случаев, соотношением экстренных и плановых больных, взятых в исследование, 1:1 (58,0 % экстренных больных, 42,0 % плановых больных), тяжестью состояния значительного числа поступающих больных. Из числа выявленных 148 случаев инфекционных осложнений 128 (86,0 ± 2,8 %) составили локализованные формы, 20 случаев (14,0 ± 2,8 %) – генерализованные (таблица).
Ключевые слова: вирус, инфекции, осложнения, индукторы интерферонов, дети, лечение, профилактика, Циклоферон®
Keywords: virus, infection, complications, interferon inducers, children, treatment, prevention, Cycloferon®
Ежегодно в осенне-зимний период активизируется циркуляция вирусов гриппа и других респираторных вирусов, которые быстро передаются от человека к человеку воздушно-капельным путем, вызывая массовую заболеваемость населения вплоть до её эпидемического уровня. Грипп и ОРВИ относятся к числу наиболее массовых инфекционных заболеваний, на их долю ежегодно приходится до 90-95% в структуре регистрируемой инфекционной заболеваемости. По данным статистических наблюдений, каждый взрослый человек в среднем в год болеет 2 раза респираторными инфекциями, школьник - 3 раза, ребенок дошкольного возраста - 6 раз.
Как известно, под острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) понимают ряд клинически сходных острых инфекций, передающихся преимущественно воздушнокапельным путем и характеризующихся воспалением слизистой оболочки дыхательных путей, реже конъюнктивитом или кератоконъюнктивитом, а также умеренной интоксикацией [1, 2].
Патогенез ОРВИ связан с адгезией вируса к эпителию слизистой оболочки начальных отделов респираторного тракта, его проникновением внутрь эпителиальной клетки и быстрым размножением. Отличаясь тропностью к респираторному эпителию, вирусы - возбудители ОРВИ - быстро колонизируют слизистую оболочку дыхательных путей, вызывая дегенеративно-деструктивные изменения эпителиоцитов - главной мишени вирусов.
Следует отметить чрезвычайно высокую скорость размножения вируса - сотни и тысячи новых вирионов появляются уже через несколько минут (часов) после его проникновения в клетку. Интенсивное выделение и резорбция продуктов метаболизма вируса и распада клеток эпителия сопровождаются повышением проницаемости клеточных мембран, выделением протеолитических ферментов, накоплением недоокисленных продуктов углеводного обмена, активацией свободнорадикальных и перикисных реакций. Происходящие в очаге воспаления физико-химические изменения способствуют нарушению проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, возникновению отека слизистой оболочки.
Взаимодействие вируса с клетками респираторного эпителия уже на начальных этапах развития заболевания сопровождается активацией факторов локальной защиты, в частности, увеличением продукции секреторного иммуноглобулина А (sIgA), процессов фагоцитоза [3].
Важную роль в развитии каскадных воспалительных реакций и манифестации клинических проявлений ОРВИ играют провоспалительные медиаторы - большая группа биологически активных веществ, которые вызывают/усиливают отечные изменения, гиперсекрецию желез слизистой оболочки верхних дыхательных путей, нарушение мукоцилиарного транспорта. Под влиянием вирусной инфекции происходит увеличение синтеза и экспрессии таких цитокинов, как интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) и др. [4].
Локализация и протяженность патологических изменений, выраженность и характер воспаления при ОРВИ зависят от многих факторов. Существенную роль в реализации воспалительной реакции организма, в частности, системных проявлений респираторной инфекции, играет IL-8, который участвует в индукции и контроле таких острофазовых процессов, как лихорадка, лейкоцитоз, синтез и секреция С-реактивного протеина, церулоплазмина, хемотаксис гранулоцитов и др.
Перенесенная ОРВИ в большом проценте случаев реализуется в развитие осложнений со стороны ЛОР-органов, [5, 6, 7], которые могут иметь как собственно вирусную этиологию, так и возникать вследствие наслоения бактериальной инфекции, что в свою очередь может усугублять течение инфекционного процесса.
Локальные симптомы ОРВИ определяются доминирующей локализацией патологических изменений на слизистой оболочке верхних дыхательных путей. Вирусы отличаются мишенью первичной атаки, выраженностью поражения респираторного эпителия. Именно это в большей степени определяет характер возможных осложнений. Например, местом преимущественного размножения вируса гриппа является эпителий трахеобронхиального дерева, а риновируса - ротоглотки. Вирусы гриппа и аденовирусы вызывают более значительную деструкцию эпителия, чем риновирусы [8]. Как известно, на фоне ОРВИ дополнительно активируется условно патогенная бактериальная флора верхних дыхательных путей, что также определяет характер осложнений.
Клинические данные свидетельствуют о том, что при респираторных воспалительных заболеваниях обычно обнаруживаются сочетанные инфекции. Вирусологические исследования позволили обнаружить вирусы в полости носа и околоносовых пазух у 50% больных острыми гнойными синуситами. В целом внутриклеточные возбудители инфекции искажают кинетику воспалительного и иммунного ответа [5]. Вирус гриппа, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа вызывают развитие иммунопатий [2, 5]. Под действием вирусов происходит повреждение клеток мерцательного эпителия и отек слизистой оболочки с последующей обструкцией выводного отверстия синуса. Безусловная роль в первичном повреждении слизистой околоносовых пазух отводится респираторным вирусам, которые, нарушая дренажную функцию мукоцилиарного транспорта и угнетая иммунную систему, способствуют присоединению бактериальной инфекции.
В воспалительный процесс может быть вовлечена любая из околоносовых пазух, при этом чаще всего у взрослых и детей старше 7 лет поражается верхнечелюстная пазуха, у детей раннего возраста - клетки решетчатого лабиринта. Воспалительный процесс может возникнуть одновременно в двух и более пазухах либо с одной, либо с обеих сторон (гемисинусит, пансинусит). Острое воспаление околоносовых пазух развивается, как правило, на фоне острого респираторного заболевания.
Клиническая картина риносинуситов зависит от остроты и локализации процесса, и ей всегда сопутствуют все признаки воспаления. Проявлениями общей воспалительной реакции могут быть головная боль, общее недомогание, слабость. Пациенты жалуются на затруднение носового дыхания, патологическое отделяемое из носа. При риноскопии выявляется гиперемия и отечность слизистой оболочки носа на пораженной стороне. В среднем носовом ходе обычно определяется гнойный секрет. При поражении клиновидной пазухи гнойное отделяемое может стекать по задней стенке глотки. Следует помнить, что отсутствие патологического отделяемого в полости носа не исключает острого риносинусита. В диагностике острого синусита большое значение имеют рентгенографические методы исследования.
Острое воспаление среднего уха развивается вследствие поражения слизистой оболочки барабанной полости как бактериальной флорой, так и вирусами. Следует отметить, что развитию острого среднего отита в большинстве случаев предшествует острая респираторная инфекция, при которой нарушаются защитная и транспортная функции мерцательного эпителия слуховой трубы, что способствует проникновению патогенной флоры из носоглотки в барабанную полость [5, 6]. Поэтому в этиологии острого среднего отита определенное значение играет патогенная комбинация респираторного вируса и бактериального агента.
При гриппозных (буллезных) отитах развивается специфическая геморрагическая форма воспаления, при которой наблюдается резкое расширение кровеносных сосудов среднего и наружного уха с последующим образованием экстравазатов из-за разрыва сосудистых стенок. Экстравазаты заполнены геморрагическим экссудатом и могут локализоваться как в наружном, так и в среднем ухе.
Профилактика ОРВИ и гриппа включает вакцинацию, соблюдение санитарно-гигиенических правил, прием противовирусных препаратов. При развитии ОРВИ назначается курс противовирусной терапии, индукторы интерферона (Циклоферон®) и симптоматическая терапия (антипиретики, деконгестанты, муколитики, препараты для лечения боли в горле) [1, 2, 9, 10].
Известно, что в детском возрасте отсутствие иммунологической памяти предыдущих контактов с самыми различными патогенами обусловливает высокую восприимчивость к любым инфекциям, в том числе и к возбудителям гриппа и ОРВИ [11, 12]. Наряду с этим повышенная заболеваемость гриппом и ОРВИ в данных возрастных группах обусловлена также снижением активности иммунной системы, наиболее частыми причинами которой являются медленное восстановление численности Т-лимфоцитов после перенесенной острой вирусной инфекции, снижение хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов, изменения цитокинового профиля крови, снижение содержания гамма-интерферона при частых простудных заболеваниях, что в целом обусловливает слабый ответ на вторжение в организм вируса [11, 13-15].
Исходя из вышеизложенного при выборе патогенетически обоснованного лекарственного препарата в терапии и профилактике гриппа и ОРВИ особое внимание привлекает возможность использования в комплексном лечении данных заболеваний современного иммунотропного препарата Циклоферона, являющегося синтетическим низкомолекулярным индуктором интерфероногенеза. В экспериментальных условиях и клинических исследованиях была установлена способность данного препарата регулировать антителообразование, естественную киллерную активность Т-лимфоцитов, стимулировать фагоцитоз, индуцировать выработку интерферона 16.
Иммуномодулирующий эффект Циклоферона выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза, при этом в зависимости от типа нарушений имеет место активация тех или иных звеньев иммунной системы [16, 17]. Циклоферон® проявляет бифункциональное действие - он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим свойством, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефицитные состояния), столь характерные для респираторных вирусных инфекций [17]. Препарат оказывает прямое противовирусное действие, подавляя репродукцию вируса на ранних сроках (1-5 сут) инфекционного процесса, снижая инфекционность вирусного потомства и приводя к образованию дефектных вирусных частиц [16].
Эти свойства позволяют успешно использовать его не только как самостоятельный противовирусный препарат, но и при комплексном характере лечения, в сочетании с другими противовирусными препаратами. Данный подход способствует достижению максимальной эффективности противовирусной терапии.
Циклоферон® занимает достойное место при лечении заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов (ОРВИ, грипп) и их осложнений (острый ларингит, бронхит, отит, синусит), уменьшая интоксикацию, катаральные симптомы, нормализуя температуру тела без применения антибактериальных препаратов, оказывая местный цитопротекторный эффект [18]. Основным достоинством Циклоферона является его полифункциональность - сочетание широкого спектра фармакологических эффектов.
Итак, Циклоферон® можно считать патогенетически оправданным и клинически перспективным препаратом неспецифической профилактики и лечения ОРВИ и гриппа как у взрослых, так и у детей в связи с хорошей переносимостью, высокой эффективностью, доказанной безопасностью, позволяющими минимизировать риск развития осложнений ОРВИ и рекомендовать его применение в клинической практике как в монотерапии, так и комплексно с другими противовирусными препаратами.
Список литературы
Резюме
Актуальность Эпштейна - Барр вирусной инфекции объясняется широкой циркуляцией вируса Эпштейна - Барр среди детского и взрослого населения, его тропностью к иммунокомпетентным клеткам с пожизненной персистенцией после первичного инфицирования и полиморфизмом клинических проявлений от субклинических форм, инфекционного мононуклеоза до формирования онкологических, аутоиммунных гематологических заболеваний. Персистенция Эпштейна -Барр вируса приводит к подавлению клеточного звена иммунитета, снижению продукции интерферонов и факторов неспецифической защиты, что способствует реактивации персистирующей инфекции, чаще всего без мононуклеозоподобного синдрома, и появлению атипичных мононуклеаров в крови с формированием лимфопролиферативного, интоксикационного, астеновегетативного синдромов, длительного субфебрилитета, что диктует необходимость применения иммунокоррегирующей терапии. В статье приведен клинический случай, в котором изложены описание и анализ течения хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции у ребенка дошкольного возраста (5 лет 8 мес.) с отягощенным преморбидным фоном. Эпизоды реактивации хронической персистирующей инфекции протекали под маской острой респираторной инфекции с лимфопролиферативным синдромом, гнойного тонзиллита, гнойного аденоидита. Терапия, включавшая антибиотики, препараты с противовирусной активностью коротким курсом, бактериальные лизаты, физиотерапию, имела временный и непродолжительный эффект. В силу отсутствия полного мононуклеозоподобного синдрома в клинике и атипичных мононуклеаров в гемограмме обследование на Эпштейна - Барр вирусную инфекцию не проводилось до пятилетнего возраста, в связи с чем она не была верифицирована, и, соответственно, ребенок не получал адекватной иммунотропной терапии. Только в 5 лет 8 мес. при очередном эпизоде активации хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции в состав комплексной терапии был включен меглюмина акридонацетат, на фоне которого была достигнута хорошая клинико-лабораторная динамика. Описанный клинический случай демонстрирует эффективность включения в состав комплексного лечения Эпштейна - Барр вирусной инфекции меглюмина акридонацетата, обладающего противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями, что позволило получить достаточно быструю положительную клиническую динамику купирования интоксикационно-лихорадочного и лимфопролиферативного синдромов в острый период, а в дальнейшем - и астеновегетативного синдрома и достигнуть перехода активной хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции в латентную форму.
Ключевые слова: острая респираторная инфекция, гнойный тонзиллит, гнойный аденоидит, лимфопролиферативный синдром, меглюмина акридонацетат, иммунотропная терапия.
Chronic Epstein-Barr viral infection in children: a clinical case
Svetlana P. Kokoreva, Veronika B. Kotlova®, Oleg A. Razuvaev
Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia
Abstract
The urgency of Epstein-Barr virus infection is explained by wide circulation of Epstein-Barr virus among children and adults, its tropism to immunocompetent cells with lifelong persistence after primary infection and polymorphism of clinical manifestations from subclinical forms, infectious mononucleosis to formation of oncological, autoimmune hematological diseases. Persistence of Epstein - Barr virus leads to suppression of cellular immunity, decreased production of interferons and nonspecific protection factors, which contributes to reactivation of persistent infection, most often without mononucleosis-like syndrome, and the appearance of atypical mononuclears in blood with the formation of lymphoproliferative, intoxication, astheno-vegetative syndrome, long-term subfebrile condition, which dictates the need for immunocorrective therapy. This article presents a clinical case describing and analyzing the course of a chronic Epstein-Barr virus infection in a preschool child (5 years 8 months) with a pre-morbid background. Episodes of reactivation of chronic persistent infection occurred under the mask of acute respiratory infection with lymphoproliferative syndrome, purulent tonsillitis, purulent adenoiditis. Therapy, including antibiotics, short-course antiviral agents, bacterial lysates, and physiotherapy, had a temporary and short-lived effect. meglumine acridonacetate. The described clinical case demonstrates the effectiveness of the inclusion of meglumine acridonacetate, which has antiviral, immunomodulatory and anti-inflammatory effects, in the complex treatment of Epstein-Barr virus infection, This allowed to obtain fairly rapid positive clinical dynamics of relieving intoxication and febrile and lymphoproliferative syndromes in the acute period, and subsequently - astheno-vegetative syndrome and achieve the transition of active chronic Epstein - Barr virus infection into a latent form.
Keywords: acute respiratory infection, purulent tonsillitis, purulent adenoiditis, lymphoproliferative syndrome, meglumine acridonacetate, immunotropic therapy.
Введение
Сегодня Эпштейна - Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) представляет собой междисциплинарную проблему и активно изучается не только инфекционистами, но и врачами других специальностей: педиатрами, оториноларингологами, ревматологами, гематологами, онкологами, неврологами, иммунологами. Это объясняется тем, что вирус Эпштейна - Барр (ВЭБ) является одним из наиболее распространенных возбудителей, выявляемых как в детском возрасте, так и среди взрослого населения. По данным различных исследователей, инфицированность ВЭБ составляет 17,7% в периоде новорожденности и возрастает до 90% и выше у лиц старших возрастных групп 3. Являясь оппортунистической инфекцией, она в большинстве случаев протекает бессимптомно. Особенностью манифестных форм ЭБВИ является полиморфизм клинических симптомов, начиная от инфекционного мононуклеоза до фульминантных тяжелейших форм, аутоиммунных и онкологических заболеваний, реализующихся спустя годы после диагностированной ЭБВИ. Доказано, что манифестация клинических проявлений развивается при первичном инфицировании и реактивации персистирующей инфекции 4.
В случае адекватного иммунологического ответа первичное инфицирование приводит к формированию латентной формы инфекции - персистирующей неактивной ЭВБИ. Приравниваясь к здоровому носительству, она является естественным завершением иммунологических изменений. При снижении иммунитета происходит реактивация инфекции с манифестными проявлениями -активация персистирующей инфекции. При тяжелом течении могут формироваться органные поражения: менингоэнцефалит, миокардит, гепатит, гломерулонефрит и другие с возможным летальным исходом 9.
Но чаще в клинической практике встречаются варианты повторной реактивации ЭБВИ с неспецифической симптоматикой, когда при отсутствии остро развившегося полного мононуклеозоподобного синдрома и появления атипичных мононуклеаров в периферической крови, характерных для инфекционного мононуклеоза, возникают утомляемость, слабость, артралгии, головная боль, снижение памяти и внимания, депрессия, субфебрилитет. При этом принято говорить о хронической инфекции, если симптоматика сохраняется в течение полугода. Дети с хронической ЭБВИ имеют, как правило, отягощенный преморбидный фон, страдают хроническим тонзиллитом, хроническим аденоидитом; у них формируются различные варианты лимфопролиферативного синдрома, умеренно выраженный интоксикационный синдром, астенизация, может быть субфебрилитет; у этой категории больных отмечаются частые рекуррентные заболевания, что объясняется иммуносупрессивным воздействием ВЭБ 14.
Изучение форм ЭБВИ стало быстро развиваться благодаря возможностям современной лабораторной диагностики, которая позволяет оценить время инфицирования и активность инфекционного процесса [15, 16]. Для острой первичной инфекции типично появление ДНК вируса в крови и иммуноглобулинов М к капсидному антигену (аVCAJgM) и (или) иммуноглобулинов к раннему ЕА-антигену (аЕАIgG), которые циркулируют с третьей недели инфицирования, а также низкоавидных иммуноглобулинов к капсидному антигену (аVCAIgG). Со временем низкоавидные аVCAIgG трансформируются в высокоавидные, сохраняясь пожизненно. Начиная со второго месяца с момента заражения появляются антитела к ядерному антигену (аEBNAIgG). У части пациентов они сохраняются всю жизнь, у части -элиминируются. Положительный результат исследования полимеразной цепной реакции (ПЦР) крови не позволяет судить о форме инфекции, так как может регистрироваться как при первичном инфицировании, так и при реактивации персистирующей инфекции. На фоне высокоавидных аVCAIgG и (или) аEBNAIgG при реактивации персистирующей инфекции появляются капсидные антитела класса М и (или) ранние антитела. Давность инфицирования вне обострения инфекционного процесса подтверждается обнаружением высокоавидных аVCAIgG и аEBNAIgG. Положительные результаты ПЦР слюны могут быть у 15-25% здоровых серопозитивных людей. Это происходит в силу пожизненной персистенции вируса в В-лимфоцитах, которые, находясь в лимфоидной ткани миндалин при латентной инфекции или ее активации, дают положительный результат исследования [17].
Иммунокорригирующая терапия Эпштейна - Барр вирусной инфекции
На сегодняшний день общепринятых принципов этиотропного лечения ЭБВИ не разработано, так как препараты с противовирусной активностью не позволяют элиминировать возбудитель из организма, и основой лечения является симптоматическая и патогенетическая терапия. Однако длительная персистенция ВЭБ, приводящая к угнетению клеточного иммунитета, факторов неспецифической защиты, интерферон-продуцирующей функции лейкоцитов, свидетельствует о необходимости использования иммунокорригирующих препаратов [18, 23-26].
В педиатрической практике хорошо зарекомендовали себя индукторы эндогенного интерферона, в частности меглюмина акридонацетат (Циклоферон®), которые имеют ряд преимуществ по сравнению с экзогенными интерферонами. При их назначении не вырабатываются аутоантитела на собственный интерферон, время выработки стимулированных эндогенных интерферонов контролируется макроорганизмом, что не приводит к его передозировке. Кроме того, индукторы эндогенного интерферона имеют высокую биодоступность 27. Циклоферон® является низкомолекулярным индуктором интерферона и, соответственно, оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное действия, стимулируя синтез а- и у-интерферона, что способствует усилению Т-клеточного иммунитета - нормализации субпопуляций СD3-лимфоцитов, СD4-лимфо-цитов, NK-клеток и иммунорегуляторного индекса. Прямое действие меглюмина акридонацетата реализуется через нарушение репликации вируса, блокирование вирусной ДНК или РНК, увеличение дефектных вирусных частиц и снижение вирус-индуцированного синтеза белка [32, 33]. Его клиническая эффективность доказана у детей при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) и гриппе, так как на ранней стадии инфицирования он подавляет репликацию вируса, стимулирует и поддерживает уровень всех видов интерферона. Из всех индукторов интерферона Циклоферон является самым быстрым, вызывая продукцию интерферона через 2-72 ч после введения, реализуя таким образом противовирусный и иммуномодулирующий эффекты уже через 2-3 ч после приема 34. Наибольшую эффективность у детей препарат имеет при низком интерфероновом статусе 37. Доказано прямое противовирусное действие Циклоферона с подавлением размножения вируса на стадии репликации и вирусного потомства, его способность индуцировать синтез эндогенного интерферона в отношении герпетических вирусов, и показана его клиническая эффективность у детей при различных герпесвирусных инфекциях, в том числе и ЭБВИ 40. В качестве примера успешного использования иммуно-тропной терапии при герпесвирусной инфекции приводим клинической случай течения и исхода хронической ЭБВИ у ребенка дошкольного возраста.
Anamnesis vitae: ребенок от третьей беременности (в семье есть двое детей 8 и 10 лет), протекавшей с угрозой прерывания (терапия дюфастоном) на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, третьих срочных родов путем кесарева сечения. Вес при рождении -3260 г, оценка по Апгар - 7-8 баллов. По поводу конъюгационной гипербилирубинемии была переведена на второй этап выхаживания. С рождения находилась на искусственном вскармливании в связи с гипогалактией у матери. До года наблюдалась неврологом по поводу перинатального поражения нервной системы, профилактические прививки с 12 мес. Из перенесенных заболеваний мама отмечала нетяжелые ОРИ в 1,5 года и острую кишечную инфекцию в 2 года 4 мес.
Предварительный диагноз - острая респираторновирусная инфекция, осложненная аденоидитом. Синусит (?).
Динамика и исходы. В гемограмме лейкоцитоза нет -9,5 х 10 9 /л, абсолютный лимфомоноцитоз (п4%, с28%, л56%, м12%), СОЭ - 18 мм/час. Биохимические тесты без патологических изменений, СРБ - 3 мг (норма - 0-10). При рентгенологическом исследовании придаточных пазух носа данных по синуситу не выявлено. Получен отрицательный результат ПЦР-исследования мазков из носоглотки (респираторный скрин). Лор-врачом диагностирован гнойный аденоидит. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости выявлялись умеренная гепатомегалия, мезентериальная лимфаденопатия.
Терапия в отделении включала антибиотики (цефтриаксон парентерально), Виферон-1 per rectum 2 раза в сутки, симптоматические средства, физиолечение. На фоне проводимого лечения в течение трех суток состояние ребенка оставалось без убедительной клинической динамики: продолжала лихорадить, сохранялись интоксикационный и лимфопролиферативный синдромы. На четвертый день пребывания в стационаре результаты лабораторного обследования: ПЦР+ крови на ВЭБ, аVCAJgM+ и аVCAIgG+ авидность 100%, аEAIgG–, аEBNAIgG+, что позволило диагностировать реактивацию хронической ЭБВИ. К лечению добавлен Циклоферон в таблетках по схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-е сутки. На третий день у девочки нормализовалась температура, восстановился аппетит, улучшилось самочувствие. Стал менее выраженным лимфопролиферативный синдром: носовое дыхание более свободное, уменьшился насморк. На 10-й день лечения ребенок жалоб не предъявлял. При объективном осмотре меньше выражены гипертрофия небных миндалин 1-й степени, шейная лимфаденопатия (размеры лимфоузлов уменьшились до 0,5 см), гепатомегалия 1,5 см. Выписана с клиническим улучшением с рекомендацией продолжить прием Циклоферона по схеме.
Клинический диагноз - хроническая Эпштейна - Барр вирусная инфекция, реактивация: лимфопролиферативный синдром, обострение хронического аденоидита, астеновегетативный синдром.
При объективном осмотре сохранялась умеренная гипертрофия небных миндалин, пальпировались мелкие, 0,3-0,5 см, безболезненные подчелюстные, передне-и заднешейные лимфоузлы, гепатомегалия отсутствовала, клинических проявлений астеновегетативного синдрома не отмечалось. Гемограмма соответствовала возрастной норме. В лабораторных тестах отсутствовали маркеры активной ЭБВИ: ПЦР крови - ДНК ВЭБ не обнаружено, аVCAJgM отрицательные, аEAIgG отрицательные, обнаружены аVCAIgG с авидностью 100% и аEBNAIgG.
Рисунок. Этапы формирования у пациентки хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции
Figure. Stages of chronic Epstein - Barr virus infection development in a patient
Заключение
Описанный клинический пример демонстрирует течение хронической ЭБВИ у больной в возрасте 5 лет 8 мес. с развитием лимфопролиферативного и астено-вегетативного синдромов. При реактивации хронической ЭБВИ, протекавшей с клиническими проявлениями ОРИ, гнойного тонзиллита, применялись антибиотики, препараты интерферона, глюкокортикостероиды интраназально, физиотерапия с временным эффектом. Назначение Циклоферона в составе комплексного лечения позволило получить достаточно быструю положительную клиническую динамику купирования интоксикационно-лихорадочного и лимфопролиферативного синдромов в острый период, а в дальнейшем -и астеновегетативного синдрома и достигнуть перехода активной хронической ЭБВИ в латентную форму, что подтверждается отсутствием маркеров активности хронической инфекции в течение года после использования Циклоферона.
Информация об авторах:
Кокорева Светлана Петровна, д.м.н., доцент, заведующая кафедрой инфекционных болезней, Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.
Котлова Вероника Борисовна, к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней, Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.
Разуваев Олег Александрович, к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней, Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.
Information about the authors:
Svetlana P. Kokoreva, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia.
Veronika B. Kotlova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia.
Oleg A. Razuvaev, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia.
Особенности течения и терапии респираторного микоплазмоза у детей в эпидемический сезон 2020-2021 гг.
Список литературы
References
Читайте также: