Кандидоз желудка и аутоиммунный гастрит
Обновлено: 12.05.2024
Татьяна Львовна Лапина, доцент, кандидат медицинских наук:
Из цикла трех лекций это моя последняя лекция. В основном, будет сделан упор на такую форму гастрита, которую, на мой взгляд, мало распознают практикующие врачи. Это аутоиммунный гастрит.
Аутоиммунный гастрит – воспаление слизистой оболочки желудка, обусловленное аутоиммунным механизмом. Естественно, характерным морфологическим признаком этого аутоиммунного процесса служит атрофия фундальных желез с кишечной метаплазией.
К сожалению, диагноз аутоиммунного гастрита считается диагнозом научным, редким. Действительно, в рутинной клинической практике редко когда доступно проведение анализа на наличие тех самых антител, которые лежат в основе постановки диагноза аутоиммунного гастрита.
Но не нужно думать, что аутоиммунный гастрит – это некий миф среди наших пациентов. Он встречается достаточно часто и имеет очень большое клиническое значение.
Я постараюсь это доказать.
Действительно, говорить о том, что частота аутоиммунного гастрита известна, наверное, не приходится. Есть усредненные данные, в том числе, из руководства Шлезингера (Sleisenger) и Фортрана (Fordtran) по гастроэнтерологии – классической нашей книжки-учебника по гастроэнтерологии.
На долю аутоиммунного гастрита приходится 5% среди всех случаев гастрита. Однако, если говорить об отдельных работах, частота аутоиммунного гастрита в популяции может оцениваться от 0,5% до 2%. С возрастом этот процент может существенно увеличиваться.
Они ингибируют протонную помпу или H-калиевую АТФазу париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Первый класс известных антител при аутоиммунном гастрите направлен как раз против H-калиевой АТФазы.
Есть класс антител, которые направлены против фактора Касла, необходимого для нормального усвоения витамина B12.
Для того чтобы не быть голословной, я представляю морфологические препараты, которые с помощью флюоресценции и иммуногистохимии окрашены и показывают те самые антитела, которые являются причиной аутоиммунного гастрита.
В чем актуальность аутоиммунного гастрита? В первую очередь, в том, что это гастрит атрофический. А атрофический гастрит – это предраковое заболевание. При аутоиммунном гастрите риск рака желудка достоверно увеличен в 3-6 раз.
Еще один аспект, который делает проблему раннего диагноза аутоиммунного гастрита очень важной. Все дело в том, что с аутоиммунным гастритом человечество столкнулось впервые, не зная, что это аутоиммунный гастрит.
В XIX веке Аддисон (Addison) и Бирмер (Biermer) описали смертельно-опасную злокачественную анемию. Лишь впоследствие оказалось, что страдает тот самый фактор Касла, который необходим для нормального усвоения витамина B12.
Сейчас аутоиммунный гастрит несет в себе высокий риск развития тяжелой пернициозной анемии. Она и в наше время может протекать тяжело и нести угрозу для жизни пациента.
Если вы видите пациента с низким гемоглобином, высоким световым показателем, большим объемом эритроцита, низким уровнем сывороточного цианокобаламина, наверное, диагноз аутоиммунного гастрита у вас будет уже практически в руках.
Очень интересно, но следует сказать о следующем моменте, который, как правило, не известен широкой аудитории практикующих врачей. Все дело в том, что мы связываем аутоиммунный гастрит с B12-дефицитной анемией. А на самом деле аутоиммунный гастрит может быть связан и с железодефицитной анемией. До 20-30% больных железодефицитной анемией без ее очевидных причин (например, недавнее желудочно-кишечное кровотечение) могут иметь аутоиммунный гастрит.
В чем дело? Если теряются железы желудка, наступает гипохлоргидрия. В этих условиях гипохлоргидрии не происходит перехода двухвалентного железа в трехвалентное. Не происходит адекватной денатурации белка с освобождением железа, связанного с белками. Усвоение железа нарушается. Это ведет к железодефицитной анемии.
На самом деле, особенности аутоиммунного гастрита на этом не исчерпываются.
Гипохлоргидрия по механизму отрицательной обратной связи приводит к гипергастринемии. Активно начинают функционировать клетки, которые называются энтерохромаффиноподобными клетками, в ответ на высокий уровень гастрина. Если они активно функционируют, они могут подвергаться гиперплазии.
Какая опухоль исходит из раздраженных энтерохромаффиноподобных клеток? Это карциноидная опухоль. Значит, своевременно ставить диагноз аутоиммунного гастрита имеет смысл и потому, что мы таким образом активно формируем группу наблюдения пациентов с высоким риском развития карциноидных опухолей.
Среди известной популяции пациентов с карциноидной опухолью 85% имели доказанный аутоиммунный гастрит.
Еще одна очень интересная клиническая особенность аутоиммунного гастрита – частая связь этого заболевания с другими аутоиммунными заболеваниями. В первую очередь, поражением щитовидной железы.
У четверти пациентов с аутоиммунным поражением щитовидной железы, аутоиммунным тиреоидитом, обнаруживаются антитела к париетальным клеткам. Еще более часто антитела к париетальным клеткам обнаруживаются при Аддисоновой болезни. Часто они встречаются у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и у пациентом с витилиго.
Как нам действительно поставить рано диагноз аутоиммунного гастрита? Нам очень хорошо помогает простой метод, простой анализ крови, который, наверное, сейчас доступен в самых разных регионах России. Это определение уровня сывороточного пепсиногена.
Низкий сывороточный пепсиноген и низкое соотношение пепсиногена-1/пепсиногена-2 свидетельствует об атрофии тела желудка. Это серологический маркер морфологического, гистологического изменения слизистой оболочки желудка, а именно атрофии.
Очень часто к нам в клинику приходят больные с аутоиммунным гастритом, имея на руках низкие показатели сывороточного пепсиногена-1, высокий показатель сывороточного гастрина. Их это тревожит. Мы понимаем, что, скорее всего, если проведем анализ на антитела к париетальным клеткам, мы получим в данной ситуации положительный результат.
Как поставить диагноз аутоиммунного гастрита до развития пернициозной анемии?
Низкие значения сывороточного пепсиногена.
Гипергастринемия пускай не уводит вас в сторону поиска Золлингера-Эллисона. В первую очередь подумайте о наличии аутоиммунного гастрита.
Высокий цветовой показатель.
Родственники больных с доказанным диагнозом аутоиммунного гастрита.
Пациенты с аутоиммунным заболеванием (в первую очередь, с аутоиммунным тереоидитом).
Наконец, нельзя сказать, что пилорический хеликобактер имеет непосредственное отношение к аутоиммунному гастриту. Доказано, что пилорический хеликобактер отличается так называемой антигенной мимикрией. Ряд молекулярных структур пилорического хеликобактера могут напоминать H-калиевую АТФазу париетальных клеток, ее альфа-домен.
Именно когда иммунная система человека реагирует антителами на пилорический хеликобактер, начинает страдать, соответственно, тот самый фермент, который находится в париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Поэтому невозможно говорить об аутоиммунном гастрите в отрыве от понимания инфекции пилорического хеликобактера.
Эксперты с высокой степенью уверенности говорят нам о том, что инфекция пилорического хеликобактера – наиболее доказанный фактор риска рака желудка. Именно эрадикация пилорического хеликобактера служит самой многообещающей стратегией для снижения заболеваемости раком желудка.
Как мы можем выделить необходимую группу, чтобы проводить скрининг рака желудка? Это те самые серологические маркеры атрофии. Например, низкий пепсиноген, о котором мы сегодня с вами говорили.
Естественно, каким больным мы будем говорить о проведении эрадикационной терапии для профилактики рака желудка?
Это родственники больных раком желудка, больные с неоплазией после эндоскопической или субтотальной резекции желудка.
Обратите внимание, очень актуально для нашей сегодняшней темы: больные с гастритом. В том числе гастрит с преимущественным поражением тела желудка, гастрит с выраженной атрофией.
Наконец, как аутоиммунный гастрит вошел в 4-й Маастрихтский консенсус. Есть специальное утверждение. Оно говорит о том, что предраковое изменение высокого риска требует регулярного эндоскопического наблюдения.
Нам нужно проведение клинических исследований, которые бы четко показали, в каком правильном временном режиме нам нужны эти наблюдения. В качестве специальной группы, которая должна подвергаться такому активному наблюдению, активному ведению, специально выделяются пациенты с пернициозной анемией и доказанным аутоиммунным гастритом.
Естественно, Российская гастроэнтерологическая ассоциация откликнулась на новые веяния в мировой гастроэнтерологии. Мы даем очень широкое показание для проведения эрадикационной терапии. По сути, Российская гастроэнтерологическая ассоциация называет гастрит как возможное показание для проведения эрадикационной терапии.
Для того чтобы усилить эту стандартную тройную терапию, есть определенные методы. Российская гастроэнтерологическая ассоциация четко эти методы перечисляет. Например, это повышение приверженности пациента к проведению эрадикационной терапии.
Безусловно, квадротерапия с препаратом висмута всегда является золотым стандартом проведения эрадикационной терапии. Она выказывает высокий процент уничтожение пилорического хеликобактера.
Вы видите, что даже по критерию (неразборчиво, 15:50) этот процент превосходит 90%.
Наконец, кроме эрадикации пилорического хеликобактера, как мы можем вести пациентов с гастритом, с точки зрения Российской гастроэнтерологической ассоциации.
Аутоиммунный атрофический гастрит выделен здесь специально.
Мы действительно проводим лечение витамином В12. Мы назначаем эрадикационную терапию при этой нозологической форме.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Сейчас мы передаем слово профессору Юрию Павловичу Успенскому. Юрий Павлович расскажет о хеликобактер пилори и о грибах рода Candida, что их объединяет у гастроэнтерологического больного.
Юрий Павлович Успенский, профессор, доктор медицинских наук:
– Дорогие коллеги, мы с вами прекрасно знаем, что благодаря эпохальному открытию колоссальной роли пилорического хеликобактера в развитии хронического гастрита, язвенной болезни, рака желудка, уже к концу 90-х годов стало очевидным, что количество вновь выявленных случаев язвенной болезни уменьшается, что даже дало возможность гастроэнтерологам заявить о том, что XX век – это век уходящей язвенной болезни, а XXI – это век рождающейся гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Однако, к сожалению, тенденции последнего времени оказались не столь оптимистичны и основные проблемы связаны все-таки с уменьшающейся эффективностью эрадикационной терапии. Причины этого лежат в плоскости возрастающей резистентности хеликобактер пилори к антибактериальным препаратам, которые входят в состав схем традиционной эрадикационной терапии.
Так один из патриархов, профессор Мегро (F.Megraud), отметил, что резистентность к кларитромицину, согласно молекулярно-генетическим методам, в Европе достигает 46%. Что же происходит при этом? При этом происходит драматическое снижение эффективности эрадикационной терапии, которая не превышает 18%. Что касается Российской Федерации, то диапазон вариаций резистентности к кларитромицину весьма широк. Почему-то в нашем северо-западном регионе наиболее высока резистентность к кларитромицину в Санкт-Петербурге. Причем это были абсолютно независимые исследования: педиатрический анклав профессора Корниенко Е.А., наши исследования доктора Барышниковой Н.В., исследования института Пастера. Причем были разные методы, и все они дали крайне высокие (более 30%) цифры резистентности к кларитромицину.
Коллеги, говоря о новых антибактериальных препаратах как варианте преодоления резистентности к антибиотикам, повышения эффективности эрадикационной терапии, хотелось бы сказать, что все-таки этот путь достаточно опасный, а может быть, даже и тупиковый, потому что тем самым мы способствуем воспитанию полирезистентных штаммов к антибиотикам хеликобактер пилори.
И на самом деле неконтролируемое потребление антибиотиков, это глобальная проблема человечества. Не столь давно, 18 ноября 2012 года, состоялся Европейский день осведомленности о проблеме резистентности и потребления антибиотиков, когда была предложена мировая стратегия борьбы с распространением резистентных форм микроорганизмов.
Непосредственное влияние препаратов висмута на хеликобактер пилори было продемонстрировано в виде целого ряда грамотно организованных исследований, и связаны были эти действия с блокированием адгезии хеликобактера с прямым ингибированием энзимов и уреазы этого микроорганизма.
Кроме того, в последние годы утвердилась концепция активно разрабатываемой школы профессора Кононова в Омске о том, что даже в случае успешно проведенной эрадикационной терапии формируется воспалительный инфильтрат (из-за продукции цитокинов, из-за продукции активных форм кислорода), и он сохраняется достаточно долго – от 1 до 12 месяцев. Поэтому и в этой связи включение препаратов висмута в комплекс эрадикационной терапии является оправданным с клинической точки зрения, потому что при этом происходит подавление ассоциированного воспаления из-за уменьшения продукции цитокинов, увеличения продукции цитопротективных простагландинов, и, соответственно, увеличение эпидермального фактора роста.
Какая же висмутсодержащая схема эрадикации является предпочтительной? Право на существование имеет и та схема, о которой мы сейчас говорили, когда висмут добавляется к стандартной терапии, и 10-дневная схема, о которой говорила Татьяна Львовна (висмут, метронидазол, тетрациклин и ингибитор протонного насоса). Все они обеспечивают достаточно высокий и эффективный уровень эрадикации.
А какая же связь между пилорическим хеликобактером и грибами рода Candida? Согласно нашим исследованиям, оказалось, что у одних и тех же больных экспрессируются гены, которые кодируют как факторы патогенности хеликобактер пилори, так и факторы адгезии и инвазии грибов рода Candida. А грибы рода Candida albicans действительно обладают факторами вирулентности, факторами адгезии, инвазии. Связь между концентрацией грибов рода Candida в толстой кишке и степенью обсемененности хеликобактер пилори антрального отдела желудка достаточно четко выражена и была продемонстрирована еще 10 лет назад в работах М.М. Захарченко.
Что происходит под влиянием антибактериальной терапии с грибами рода Candida? Их популяция неуклонно растет как следствие прямого стимулирующего действия (есть данные, что больные с кандидемией, то есть с кандидосепсисом, получали 4 и более антибиотиков), а также вследствие ингибирующего влияния на бактерии-антагонисты грибов рода Candida.
Что же такое грибы рода Candida? Посмотрите, вот эти данные показывают, что, оказывается, это транзиторные микроорганизмы, они обнаруживаются и в мороженом, и в других кисломолочных и молочных продуктах. То есть, на первый взгляд, нет ничего страшного в их присутствии, они транзитом проходят через организм человека. Но так происходит лишь тогда, когда иммунологическая реактивность макроорганизма достаточно высока. А если она низка, если это человек, страдающий иммунодефицитом, получающий гормональную терапию, если это ослабленный больной, тогда реален риск инвазии грибов рода Candida в слизистой оболочке, развития кандидоза пищевода, толстой кишки, транслокации микроба через кишечную стенку вплоть до развития кандидемии и кандидосепсиса.
В ряде случаев при пониженной иммунной резистентности макроорганизма инвазивный кандидоз не развивается, но возможно развитие неинвазивного кандидоза, когда увеличивается концентрация грибов рода Candida в просвете кишечника. Но и при этом ситуация далека от благополучной, потому что в этих условиях имеет место сенсибилизация, интоксикация организма, формирование вторичного иммунодефицита и присоединение микст-инфекции. Потому что грибы рода Candida обладают целым рядом ферментных, полисахаридных и иных факторов агрессии и патогенности.
Критерием диагностики неинвазивного кандидоза кишечника и повышенной пролиферации грибов рода Candida является снижение числа нормобиоты ниже 100 миллионов колониеобразующих единиц на грамм фекалий и рост грибов рода Candida ssp. при посеве кала выше 1000 колониеобразующих единиц на грамм фекалий.
Наличие тесной патогенетической взаимосвязи между грибами и хеликобактером подтверждает то, что в 98% образцов грибов рода Candida, выделенных из слизистой, детектируется хеликобактер пилори. И в большинстве образцов содержится ген острова патогенности cag A.
В другой работе показано, что также из грибов, выделенных из ротовой полости, идентифицируется присутствие генов хеликобактер пилори и почти в 100% случаев наблюдается гомологичность между генами грибов и генами контрольной популяции хеликобактера.
Согласно отечественной работе у детей с HP-ассоциированным гастродуоденитом с возрастом увеличивается число высокопатогенных штаммов микроорганизма хеликобактер пилори. Но при этом имеется сопряженность роста таких штаммов с увеличением гена sap2. Это ген, который кодирует синтез фактора вирулентности грибов рода Candida с 41,2% до 100% у детей, достигших 17-18 лет.
Таким образом, в последние годы сформировалась концепция, что дрожжеподобные микромицеты являются естественным биологическим резервуаром для грибов рода Candida. То есть что же при этом происходит? Татьяна Львовна уже говорила сегодня о стратегиях выживания пилорического хеликобактера. Но они не ограничиваются одной лишь уреазной активностью. Дело в том, что хеликобактер – это вообще весьма уязвимый организм, крайне чувствительный и к температурным условиям, и к пищевым, и желчным детергентам. Поэтому для своего выживания он способен пенетрировать капсулу и клеточную стенку гриба рода Candida, адгезировать плазменную мембрану гриба с образованием вакуоли и располагаться внутри этого организма, приобретая устойчивость к изменяющимся условиям среды, в том числе температурным, пищевым и желчным детергентам.
Вот и очень интересная работа, которая была выполнена 10 лет назад. Она показывает, что взаимоотношения между грибами и хеликобактером являются, по сути, эквипотенциальными. Их такая комбинация увеличивает и вирулентность грибов рода Candida. А проведенная эрадикационная терапия, даже в случае своей успешности, достоверно уменьшает частоту выявления хеликобактера в желудке, но увеличивает частоту выявления грибов рода Candida.
Что же делать в этой ситуации? По всей видимости, необходим поиск инновационных подходов к диагностике коррекции кандидозы такого рода пациентов. И сложность заключается в том, что среди традиционно принятого в гастроэнтерологии методов лечения, методы, направленные на предотвращение экспансии Candida spp., по сути, отсутствуют. Равно как и отсутствует антикандидозная активность у всех антибактериальных средств, входящих в состав классической эрадикационной терапии. А между тем такие пути необходимо искать, потому что грибы, как мы уже с вами говорили, способны помимо кишечника заселять другие анатомические и экологические ниши организма и в полной мере проявлять свои патогенные свойства.
К путям минимизации риска развития и прогрессирования кандидоза органов пищеварения при использовании эрадикационной терапии можно отнести исключение из эрадикационного комплекса антибиотика с потенциально высокой резистентностью к ним и включение в терапию первой линии препаратов висмута. Кроме того, у ряда пациентов требуется дополнительное назначение нерезорбцируемых антимикотических препаратов.
Пока же позвольте сделать заключение о том, что кандидоз органов пищеварения – это междисциплинарная проблема и для ее решения нужна интеграция усилий гастроэнтерологической и микологической службы. Высокое представительство грибов рода Candida в составе желудочно-кишечной микрофлоры связано с плотностью бактериального обсеменения и вирулентностью микроорганизма в хеликобактер пилори. Перспективным же путем повышения эффективности и безопасности эрадикационной терапии, а также элиминации грибов рода Candida и профилактики прогрессирования кандидоза органов пищеварения является дополнительное включение в схемы эрадикационной терапии тем контингентам пациентов, о которых мы с вами выше говорили, препаратов висмута и нерезорбцируемых антимикотиков.
Читайте также: