Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза воробьева

Обновлено: 25.04.2024

По инициативе ВОЗ с 1993 года туберкулез был объявлен национальным бедствием, а 24 марта стало ежегодным Всемирным днем борьбы с туберкулезом.

Терминология лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Распространены 3 термина: ЛУТ, МЛУ-ТБ, ШЛУ-ТБ.

ЛУТ (лекарственно-устойчивый туберкулез) — туберкулез с устойчивостью высеянных микобактерий как минимум к 1 лекарственному препарату.

МЛУ-ТБ (множественная лекарственная устойчивость) — туберкулез с устойчивостью к 2 наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам (изониазиду и рифампицину). МЛУ имеют 32% впервые заболевших и 76% больных с рецидивом туберкулеза.

ШЛУ-ТБ (широкая лекарственная устойчивость) — туберкулез с МЛУ и дополнительной устойчивостью ко всемфторхинолонам и к 1 из 3 антибиотиков группы аминогликозидов (капреомицину, канамицину или амикацину).

Абсолютный ЛУТ — устойчивость ко всем применяемым препаратам. В Беларуси диагностируется почти у 50% пациентов с ШЛУ-ТБ.

Причины устойчивости микобактерий.

Появление устойчивости к антибактериальным препаратам — естественный биологический процесс, возможный благодаря мутации генов бактерий. В итоге мутантная бактерия выживает и дает начало новой колонии устойчивых бактерий. Также бактерии способны обмениваться генами.

Распространению устойчивых микобактерий способствовали:

дефекты лечения (перерывы, прием в неполной дозе, прием только 1 препарата и т.д.),

Особенности лечения туберкулеза.

Лечение чувствительного туберкулеза длится 6-8 месяцев, в первые 2 месяца назначается 4 препарата.

Лечение МЛУ-ТБ длится от 20 до 36 месяцев (2-3 года), а ШЛУ-ТБ — минимум 36 месяцев. В обоих случаях изначально назначается по 5-6 препаратов сразу. Для лечения такого туберкулеза фтизиатры снова используют лекарства, от которых по разным причинам отказались в прошлые десятилетия.

Каждый случай лекарственно-устойчивого туберкулеза рассматривается на консилиуме врачей. Обычно у таких больных много сопутствующих болезней.

Профилактика возникновения лекарственной устойчивости у пациентов с МЛУ-ТБ заключается в строгом контроле лечения на всех этапах (дома, амбулаторно, в стационаре). Лечение одного пациента с МЛУ стоит от 5 тысяч долларов. Помогает Глобальный фонд по борьбе со малярией, туберкулезом и СПИДом.

Абсолютный ЛУТ лечится альтернативными методами. Например, с помощью коллапсотерапии: в грудную полость вводится воздух, легкое сжимается, сдавливается, в патологическом очаге происходит заживление. Хирургическое лечение — удаление пораженной части легкого.

Распространенность туберкулеза в Беларуси

Беларусь входит в число 18 европейских стран, неблагополучных по туберкулезу. Здесь относительно высокая распространенность МЛУ-ТБ, но ситуация лучше, чем в России и на Украине. В последние годы заболеваемость и смертность от туберкулеза снижаются.

Диагностика туберкулеза.

жалуется на кашель дольше 3 недель,

лихорадку (повышенную температуру),

то нужно обязательно взять анализ мокроты на микобактерии туберкулеза.

Быстрое обнаружение и диагностика устойчивости микобактерий проводится в противотуберкулезных учреждениях с помощью молекулярно-генетических методов (ПЦР, LPA, GeneXpert) в течение нескольких часов. Раньше на это требовалось около 3 месяцев, т.к. микобактерии растут очень медленно. В перспективе экспресс-методы будут доступны и в лабораториях общелечебной сети.

Задача врачей широкого профиля — заподозрить туберкулез и выявить его на начальном этапе. Благодаря гранту Глобального фонда совместно со специалистами РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии проводится постоянное обучение врачей разного профиля.

Кто болеет туберкулезом.

В 2015 году в Беларуси заболело 3 тысячи 35 человек (в том числе 56 медработников, из них по Минской области 7 случаев).

Заболеть может любой. 80% больных — в трудоспособном возрасте, большинство — мужчины (это обусловлено частым употреблением алкоголя и курением). Особенно высок риск при ослаблении иммунитета, этому способствуют:

низкий уровень жизни,

тяжелые условия работы,

Риск возрастает также при сахарном диабете, ВИЧ-инфекции, приеме глюкортикоидов и цитостатиков.

Нужна ли вакцинация от туберкулеза?

Нужна из-за высокой распространенности туберкулеза. Вакцина живая, поэтому требуется точное соблюдение всех правил прививки. Вакцина защищает только от генерализованных (распространенных по организму) форм инфекции. В случае болезни привитый ребенок переболеет в более легкой форме.

Перспективы борьбы с ЛУТ

Разработаны качественно новые лекарства: бедаквелин,имипенем+циластатин,деламанид.

Туберкулез – опасное инфекционное заболевание человека и животных, вызываемое микобактериями туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis) или, как их еще называют, палочками Коха. Заболевание в основном поражает легкие, реже другие органы, и имеет воздушно-капельный путь передачи. Носит глобальный характер, так как ежегодная заболеваемость составляет 10 миллионов человек во всем мире. Смертность колеблется в пределах 1,5 миллионов людей в год. Значительную роль в эпидемиологии заболевания играет резистентность микобактерий туберкулеза к антибактериальным препаратам. Именно с этим и связаны трудности лечения туберкулеза. Повсеместное распространение лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза (МБТ) по сравнению с лекарственно-чувствительными и генетически однородными представителями этого штамма позволяет выделить определенные механизмы устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам основного (рифампицин, изониазид, этамбутол, стрептомицин, пиразинамид) и резервного (этионамид, канамицин, фторхинолоны, циклосерин, виомицин, амикацин) рядов. В данной статье рассмотрены классификации лекарственной устойчивости МБТ, особое внимание вызывают штаммы с множественной и широкой лекарственной устойчивостью , противотуберкулезные препараты и их точки приложения относительно возбудителя. Особое внимание уделяется механизмам антибиотикорезистентности микобактерии туберкулеза к лекарствам.

1. Баженов И.Л., Канина А.О., Тукачёва О.В., Быкова Л.П., Годовалов А.П. Анализ заболеваемости туберкулёзом среди ВИЧ-инфицированных города Краснокамска // Успехи современного естествознания. – 2011. – № 8. – С. 91-92.

2. Годовалов А.П., Быкова Л.П., Ожгибесов Г.П. Значение грибов рода candida при воспалительных заболеваниях дыхательных путей // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). – 2008. – Т. 82. – № 7. – С. 10-12.

3. Дубилей С. А., Игнатова А. Н., Шемякин И. Г. Молекулярно-генетические методы идентификации лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis // Молекулярная генетика микробиологии и вирусологии. – 2005. – №1. – С. 3-4

4. Комиссарова О., Абдуллаев Р., Ерёхин В. Обширная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза – глобальная угроза для человечества // Врач. – 2010. – № 5. – С. 25.

5. Медников Б. Л. Лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis // Пульмонология. – 2005. – №2. – С. 5-8.

7. Степаншин Ю. Г., Степаншина В. П., Шемякин И. Г. Молекулярные механизмы устойчивости Mycobacterium tuberculosis к лекарственным препаратам // Антибиотики и Химиотер. – 1999. – № 4. – С. 39-43

9. Cambau E., Jarlier V. Resistance to quinolones in mycobacteria/ Res. Microbiol. – 1996. – Vol. 147. – P. 52-59.

Микобактериями туберкулеза в ходе эволюционного развития были выработаны механизмы защиты от факторов внешней среды, такие как толстая клеточная стенка, богатые метаболические возможности, которые способны обезвреживать многие клеточные токсины и вещества (альдегиды, перекиси), повреждающие клеточную стенку, также можно упомянуть способность к трансформации(переход в L-форму, образование доминантных клеток) [8].

Выделяют несколько классификаций лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза:

I. По чувствительности к противотуберкулезным препаратам [6, 8]

Истинная генетическая устойчивость – это видовой признак микроорганизмов, который связан с отсутствием точки приложения антибиотика с МБТ, ее недоступностью из-за плохой проницаемости клеточной стенки или разрушения ферментами.

МБТ обладают истинной генетической устойчивостью ко многим неспецифическим антимикробным препаратам, относящимся к семействам пенициллинов, β-лактамов, макролидов, карбапенемов, цефалоспоринов, тетрациклинов. Однако чувствительны к аминогликозидам (стрептомицин, канамицин, амикацин), полипептидам (капреомицин), рифампицинам (рифампицин, рифабутин) и фторхинолонам (ципрофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин) [5].

Приобретенная лекарственная устойчивость МБТ проявляется в возможности размножаться при воздействии на них противотуберкулезных препаратов по средствам развития точечных мутаций [7] в хромосомах и формировании новых генов, контролирующих синтез новых белков-ферментов, разрушающих или инактивирующие конкретные противотуберкулезные препараты. Приобретенную лекарственную устойчивость подразделяют на первичную и вторичную. Первичная ЛУ определяется у больных, заразившихся лекарственно-устойчивыми МБТ. Эти пациенты ранее не принимали противотуберкулезные препараты [6]. Вторичная ЛУ развивается в процессе самого лечения больного туберкулезом. Устойчивость МБТ развивается через 3-6 месяцев с начала лечения [6].

II. По спонтанности возникновения мутаций (спонтанные и индуцированные)

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношениях:

1 клетка-мутант на устойчивых к рифампицину;

1 клетка-мутант на устойчивых к изониазиду, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам;

1 клетка-мутант на устойчивых к пиразинамиду, этионамиду, капреомицину и циклосерину.

С учётом того что в каверне величина микобактериальной популяции составляет , там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам; в очагах и осумкованных казеозных фокусах эта величина составляет . Спонтанные мутации устойчивы только к одному препарату (спонтанная или эндогенная ЛУ) [6].

При экзогенной (индуцированной) ЛУ происходит естественный отбор в пользу мутантов с естественной ЛУ к противотуберкулезным препаратам. В дальнейшем это приводит к изменению в геноме, что приводит к увеличению бактериальной популяции с лекарственно-устойчивыми микобактериями. Этому способствует проведение неадекватной химиотерапии, при этом пациенту назначается неправильный режим, несбалансированное сочетание и дозы противотуберкулезных лекарственных средств [6].

По эпидемиологической классификации ВОЗ (2008) МБТ могут быть:

- монорезистентными (МР) – к одному противотуберкулезному препарату;

- полирезистентными (ПР) – к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

- множественно лекарственно-устойчивыми (МЛУ) – как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина. Такие больные обладают высокой эпидемиологической опасностью вследствие высокой вирулентности и контагиозности, длительного периода бактериовыделения. К группам повышенного риска относятся ВИЧ-инфицированные больные и ранее неправильно лечившиеся пациенты с туберкулезом [4]. При анализе заболеваемости туберкулёзом среди ВИЧ-инфицированных г. Краснокамска была выявлена МЛУ у 60% больных с впервые выявленным туберкулезом [1].

- широко лекарственно-устойчивыми (ШЛУ) – как минимум к сочетанию изониазида, рифампицина, фторхинолонов и инъекционных препаратов (канамицина, амикацина, капреомицина). Так как ШЛУ проявляет ЛУ к препаратам I ряда, а противотуберкулезные препараты II ряда не обладают выраженным антибактериальным действием, то можно утверждать, что такие штаммы опасны для жизни пациентов [4].

Генетические основы резистентности ко многим антибиотикам изучены недостаточно хорошо. По имеющимся данным в приобретении лекарственно-устойчивого фенотипа МБТ плазмиды и траспозоны особой роли не играют. Причиной возникновения лекарственно-устойчивых штаммов являются точечные мутации [7] и небольшие инсерции/делеции в геноме микроорганизма [2, 3].

Выделяют следующие механизмы лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза [8]: инактивация антибиотика ферментами, (например, β-лактамазами); изменение мишени (в результате мутации соответствующего участка генома происходит модификация белковой структуры); избыточное образование мишени, которое приводит к нарушению соотношения агент-мишень, в результате чего высвобождаются белки, необходимые для жизнедеятельности бактерии; выведение лекарственного вещества из бактериальной клетки (эффлюкс) по средствам включения стрессорных механизмов защиты; уменьшение проницаемости клеточной стенки, вследствие чего антибиотик не может проникнуть внутрь бактерии; появление дополнительного (обходного) пути обмена веществ.

Помимо прямого воздействия на метаболизм микробных клеток многие антибактериальные препараты (бензилпенициллин. стрептомицин, рифампицин) и другие неблагоприятные факторы (биоциды иммунной системы) приводят к появлению изменённых форм микобактерий (протопласты, L-формы), а также переводят клетки в дормантное состояние: интенсивность обмена клетки снижается и бактерия становится невосприимчивой к действию антибиотика [8].

Выделяют основные противотуберкулезные препараты I ряда: рифампицин, изониазид, этамбутол, стрептомицин, пиразинамид. Препараты II ряда являются резервными и используются для лечения полирезистентного туберкулеза, к ним относятся: этионамид, циклосерин, канамицин, виомицин, амикацин и др. [3, 5]

Механизм рифампицина основан на взаимодействии с β-субъединицей РНК-полимеразы (ген rpoB), в результате чего происходит ингибирование инициации транскрипции. МБТ устойчивы к рифампицину благодаря мутации в фрагменте β-субъединицы (27 кодонов – 507-533) этого фермента (более 95%штаммов). При мутации в кодонах 526 (36%) и 531 (43%) [3, 10] обнаруживают высокий уровень резистентности к антибиотику, в то время как, в кодонах 511, 516, 518 и 522 – низкий. У 4%штаммов механизм резистентности неизвестен, так как они не несут мутаций в данном гене [3, 6].

Изониазид является пролекарством. Молекула препарата активируется внутри микробной клетки под действием фермента каталазы-пероксидазы (ген katG). Мутации в гене katG (в положении 315) приводят к снижению активности фермента примерно на 50%. Также ферменты, участвующие в метаболизме миколевой кислоты (основной компонент клеточной стенки МБТ), являются мишенями для активированного изониазида: ацетилированный белок-носитель (ген acpM), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген inhA) белка-носителя. Мутации, возникшие в этих генах, вызывают устойчивость, связанную с гиперпродукцией мишеней. Уровень устойчивости при этом ниже, чем при мутации в гене katG [3, 10].

О механизмах действия пиразинамида известно мало. Он также является пролекарством. Пиразинамид по средствам пассивной диффузии проникает в бактериальную клетку, где под действием фермента пиразинамидазы переходит в активную форму – пиразиноевую кислоту (ген pncA), которая блокирует ферменты биосинтеза жирных кислот. 72% изолятов, устойчивых к пиразинамиду, имеют мутации в гене pncA. У пиразинамидустойчивых МБТ выявляют также отсутствие АТФ-зависимого транспорта этого препарата в клетку [3, 6].

Стрептомицин приводит к ингибированию синтеза белка, связываясь с 16S рРНК (rrs). Мутации, ассоциированные с устойчивостью к стрептомицину, идентифицированы в генах, кодирующих 16S РНК (rrs) и белок малой рибосомной субъединицы 12S (rpsL). Есть данные о мутации, которая ведет к повышению устойчивости МБТ к стрептомицину – эти штаммы плохо растут, пока в их питательную среду не добавить данный антибиотик (стрептомицинзависимые штаммы) [6].

Этамбутол осуществляет свое влияние через белок embB (арабинозилотрансфераза), принимающий участие в синтезе структурных элементов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этому препарату появляется вследствие точечной мутации в 306-м кодоне [10].

Этионамид (протионамид) также способствует появлению мутаций в гене inhA, поэтому резистентность к этионамиду иногда возникает вместе с резистентностью к изониазиду, так как эти препараты имеют общего предшественника – никотинамид. Этионамид является пролекарством и для его активирования необходим фермент, который в настоящее время еще не установлен [3, 6].

Канамицин (амикацин) вызывает мутации в 16S рРНК (1400 позиция) – замена аденина на гуанин [6].

Фторхинолоны вызывают мутации в генах gyrA и gyrB ДНК-гиразы. Вследствие этого нарушается процесс репликации ДНК [9].

Представленная информация призвана способствовать формированию целенаправленной деятельности для контроля лекарственной устойчивости в интересах совершенствования лечебно-профилактических мероприятий у больных туберкулезом.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) — это устойчивость возбудителя к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам (ПТП). Пред-широкая лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (пред-ШЛУ МБТ) — это вид устойчивости, при которой определяется устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду и рифампицину в сочетании с устойчивостью к фторхинолону или аминогликозиду/полипептиду (канамицин и/или амикацин и/или капреомицин) независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам. Широкая лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (ШЛУ МБТ) — это вид устойчивости, при которой определяется устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и аминогликозиду/полипептиду (канамицину и/или амикацину и/или капреомицину) одновременно, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам. [5]

По классификации А. Г. Хоменко (1980) различают два вида устойчивости МБТ:

– монорезистентность — устойчивость к одному противотуберкулезному препарату;

– полирезистентность — устойчивость к двум и более противотуберкулезным препаратам.

В свою очередь существует истинная полирезистентность, при которой бактериальная клетка одновременно устойчива ко многим противотуберкулезным препаратам, и ложная (или множественная) резистентность, при которой отдельные особи популяции устойчивы к одному, а другие — к другому препарату. [4]

По своей природе лекарственная резистентность МБТ обусловлена одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ. В клинической практике причинами возникновения МЛУ-ТБ являются: поздняя диагностика первичной лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя, неадекватное или незавершенное предыдущее лечение, а также использование некачественных ПТП. Неадекватный или ошибочно выбранный режим химиотерапии приводит к тому, что лекарственно-устойчивый мутант, встречающийся в микобактериальной популяции, становится доминирующим у пациента, болеющего туберкулезом. Но даже при правильно назначенной противотуберкулезной терапии перерывы в лечении, временные отмены того или иного препарата, несоблюдение сроков химиотерапии способствуют формированию приобретенной устойчивости возбудителя. [5] Перед началом лечения больному назначается двукратное микробиологическое исследование используют световую и люминесцентную микроскопию мокроты. Бактериологический (культуральный) метод выявления МБТ состоит в посеве мокроты и другого патологического материала на твердые и жидкие питательные среды. Для выделения культуры МБТ достаточно 20–100 микробных тел в 1 мл мокроты. Рост культуры происходит за 21–90 сут. ПЦР для выявления ДНК возбудителя. Используют систему BACTEC (Приказ МЗ РФ № 19 от 21 марта 2003 г). [5, 4]

Для пациентов с подтвержденным рифампицин-чувствительным и изониазид-устойчивым туберкулезом рекомендуется лечение рифампицином, этамбутолом, пиразинамидом и левофлоксацином в течение 6 месяцев. Не рекомендуется добавлять в режим лечения пациентов с подтвержденным рифампицинчувствительным и изониазид-устойчивым туберкулезом стрептомицин или другие инъекционные препараты. МЛУ/РУ-ТБ, находящихся на длительном режиме лечения, необходимо включить три препарата группы А (левофлоксацин/моксифлоксацин, бедаквилин, линезолид) и один препарат группы В (клофазимин, циклосерин/теризидон), чтобы лечение начиналось как минимум с четырех противотуберкулезных препаратов. При лечении двумя препаратами группы A, то в режим необходимо включить оба препарата группы B. Если режим не может быть составлен только из препаратов групп A и B, их необходимо дополнить препаратами группы C (этамбутол, деламанид, пиразинамид, имипенем-циластатин, меропенем, амикацин (стрептомицин), этионамид/ протионамид, парааминосалициловая кислота). Канамицин и капреомицин, клавулановую кислоту не следует включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ. Левофлоксацин или моксифлоксацин, линезолид необходимо включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ. Бедаквилин необходимо включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ у пациентов в возрасте от 18 лет и 6–17 лет. Клофазимин и циклосерин или теризидон, этамбутол, пиразинамид, имипенем-циластатин или меропенем можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ. Деламанид можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ у пациентов в возрасте от 3 лет. Амикацин можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ у пациентов в возрасте от 18 лет при условии подтверждения чувствительности к нему и принятия достаточных мер для контроля нежелательных реакций. В случае недоступности амикацина его можно заменить стрептомицином при соблюдении тех же условий.

– Этионамид или протионамид можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ только в том случае, если в них не входят бедаквилин, линезолид, клофазимин или деламанид или если невозможно составить режим из более предпочтительных препаратов.

– Парааминосалициловую кислоту можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ только в том случае, если в них не входят бедаквилин, линезолид, клофазимин или деламанид или если невозможно составить режим из более предпочтительных препаратов. [6]

Общая продолжительность лечения МЛУ/РУ-ТБ составляет 18–20 месяцев; она может быть изменена в зависимости от ответа пациента на терапию. Предполагаемая продолжительность лечения после достижения конверсии культуры составляет 15–17 месяцев. С использованием амикацина или стрептомицина, предполагается интенсивная фаза продолжительностью 6–7 месяцев. У пациентов с МЛУ/РУ-ТБ, которые ранее на протяжении более 1 месяца не принимали препараты второго ряда, используемые в коротком режиме лечения МЛУ-ТБ, или у которых была исключена устойчивость к фторхинолонам и инъекционным препаратам второго ряда, вместо длительных режимов может использоваться короткий режим лечения МЛУ-ТБ продолжительностью 9–12 месяцев. [6, 5] Для мониторинга ответа на лечение рекомендуется посев мокроты в дополнение к микроскопии мазка мокроты ежемесячно. У пациентов с РУ-ТБ или МЛУ-ТБ одновременно с рекомендуемым режимом лечения МЛУ-ТБ может применяться выборочная частичная резекция легких (лобэктомия или клиновидная резекция). [6, 5]

Пациентам, проходящим лечение от ТБ, может быть предложена помощь в виде отслеживание хода лечения и/или цифровой мониторинг приема препаратов, материальная поддержка, психологическая поддержка. Обучение персонала. Пациенты могут лечиться под непосредственным наблюдением (ЛНН) на дому или с привлечением обученных медицинских работников. Лечение под видеонаблюдением (ЛВН) может заменить. Для пациентов, проходящих лечение от МЛУ-ТБ, более предпочтительной является децентрализованная, а не централизованная модель лечения. [6, 4]

Рост лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом легких и отсутствие новых противотуберкулезных препаратов ставит фтизиатрическую службу в трудные условия, что заставляет фтизиатров обратиться к богатому опыту борьбы с туберкулезом в доантибактериальный период, а именно в 20–50-е гг. прошлого столетия. Именно в доантибактериальный период были сформированы основные принципы массовой флюорографии, когда более 50 % всех больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением умирали в течение 5–6 лет после установления диагноза. В это время рентгенологический метод стал основным способом выявления начальных форм туберкулеза легких. Еще в 30-х гг. XX в. Бройнинг в Германии, Мальмрос и Хедвалл в Швеции и Г. Р. Рубинштейн и И. Е. Кочнова в СССР показали, что преобладающая форма туберкулеза, наиболее рано возникающая у клинически здоровых взрослых людей, является очаговый туберкулез легких, как правило, выявляют через 6–12 месяцев после получения нормальной рентгенограммы. [4]

Основные термины (генерируются автоматически): длительный режим лечения, препарат, вид устойчивости, лечение, микобактерия туберкулеза, наличие устойчивости, пациент, препарат группы, изониазид-устойчивый туберкулез, Российская Федерация.