Лекарство от вич zolinza

Обновлено: 25.04.2024

Муруган Шанкаранантам Отделение дерматологии, венерологии и Лепрологии, Институт медицинских наук им. Сри Мукамбика, Куласекарам, Каньякумари, Тамилнад, Индия

Введение

В настоящее время пациенты с ВИЧ нуждаются в лечении на протяжении всей жизни. Разработка способов излечения требуется для восстановления нормальной продолжительности жизни, функции иммунной системы, снижения влияние цены на пациента, его семью, уменьшение затрат системы здравоохранения страны, снижения заболеваемости, смертности, снижения токсического воздействия лекарственных препаратов на органы во избежание последующей утраты их функций, в частности, почек, печени, сердца, костного мозга и нервной системы, а также во избежание нежелательного лекарственного взаимодействия и ускорения процессов старения [1].

С момента появления высокоактивной антиретровирусной терапии с 1996 года произошел прорыв в ведении пациентов с ВИЧ-инфекцией в плане “функционального” лечения. Однако, в любое время, у этих пациентов может развиться вирусемия, когда они прекращают терапию или у них развивается резистентность к антиретровирусной терапии (АРТ) [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ]. Основным барьером для стерилизующего лечения является наличие “латентного резервуара”; популяция ВИЧ-инфицированных клеток, которые сохраняются в течение всей жизни человека, несмотря на АРТ и ВИЧ-специфический иммунный ответ [3,4]. Ликвидация вирусного резервуара, переход вируса в латентную форму восприимчивую к АРТ, а также инактивация резервуара навсегда предотвратили бы возобновление вирусного инфекционного процесса после прекращения лечения. Таким образом, первостепенное значение в исследовании приобретает выявление различных источников вирусных резервуаров, таких как латентные CD4–клетки, центральная нервная система - микроглиальные клетки, макрофаги, моноциты (мононуклеарные клетки периферической крови), репродуктивная система, лимфатические узлы, селезенка и ткани кишечника [5].

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от донора, гомозиготного по ВИЧ-резистентности CCR5Δ32 мутации[7], изменение в геноме с использованием методов генной инженерии, “kick and kill” (также известная как “shock and kill”), изменения иммунной системы для лучшей очистки от ВИЧ-инфицированных компонентов, “Hit early and Hit hard” (раннее лечение) – это некоторые из стратегий, которые будут обсуждаться ниже [1].

Генетические стратегии

Ко-рецептор CCR5 (или CRCX4) необходим для проникновения ВИЧ в клетку CD4. Около 1% населения Кавказа [ 8 ] и 1,44% населения Западной Африки[ 9 ] имеют мутацию, известную как Delta 32, унаследованную от обоих родителей, которая предотвращает появление протеина CCR5 на поверхности клетки.

Поскольку ВИЧ проникает в клетку через молекулы CCR5, при их отсутствии ВИЧ не может проникнуть. Они невосприимчивы к ВИЧ-инфекции. Распространенность дефекта гена Delta 32 (отсутствие CCR5) в других сообществах должна быть оценена в будущем [6]. Хотя предыдущее изучение показывало делецию у 2% гетерозигот CCR5Δ32 у 300 обследованных женщин, эти 6 женщин принадлежали к мусульманской общине, как было сообщено, среди мусульман Северной Индии [10].

Пересадка стволовых клеток

Стволовые клетки - недифференцированные биологические клетки, которые могут дифференцироваться в специализированные клетки и могут делиться (посредством митоза) для того чтобы произвести больше стволовых клеток. Выделяют два основных типа стволовых клеток, а именно эмбриональные стволовые клетки и взрослые стволовые клетки. Стволовые клетки также могут быть взяты из пуповинной крови сразу после рождения. Стволовые клетки и клетки-предшественницы действуют как система репарации для таких органов, как кровь, кожа или ткань кишечника. Взрослые стволовые клетки часто используются в медицинских целях, например, в трансплантации костного мозга. Костный мозг является богатым источником взрослых стволовых клеток [7]. Долгосрочный контроль ВИЧ возможен при трансплантации стволовых клеток CCR5 Delta32/Delta32 [ Рисунок 1].

Благодаря этой теории один пациент был полностью излечен [11].

Берлинский пациент

Тимоти Рэй Браун, ВИЧ-положительный американец, живущий в Германии, страдал лейкемией, в феврале 2007 получил трансплантацию стволовых клеток от донора, несущего редкую, унаследованную мутацию гена (CCR5Δ32), которая, возможно, делает носителей практически невосприимчивыми. Тимоти дважды перенес трансплантацию стволовых клеток, поскольку не было адекватного ожидаемого ответа после первой попытки. Казалось, что пересадка трансплантата привела к излечению от обеих болезней, что давало надежду врачам. Однако этот процесс трансплантации является не только дорогостоящим, но и невероятно болезненным и сложным, и требует от пациента начать совершенно новый режим приема лекарств.

Только после поиска 70 доноров Тимоти Браун получил свою трансплантацию. Пациент не получал АРТ, количество CD4 клеток было нормальным. Уровень рибонуклеиновой кислоты ВИЧ был более низким, чем у типичных пациентов, получающих АРТ. ВИЧ был обнаружен в ректальном биоптате одной из лабораторий. ВИЧ не был обнаружен в спинномозговой жидкости или мононуклеарных клетках периферической крови. Репликации-компетентный ВИЧ не был обнаружен [7].

Тем не менее, два “бостонских пациента” —прозвище в штате Массачусетс, где они лечились, получали трансплантацию костного мозга с клетками, которые не были устойчивы к ВИЧ [7 ]. Исследователи сообщили, что вирусный инфекционный процесс восстановился у обоих бостонских пациентов [12].

Другие генетические манипуляции

С помощью цинковопальцевых нуклеаз ферменты для редактирования ДНК, устраняющие экспрессию CCR5 клетками CD4 могут быть безопасными, а модифицированные клетки имеют период полураспада 48 недель, но это было дорогостоящим и трудноконтролируемым процессом [13].

Исследователи разработали молекулу известную как химерный антигенный рецептор (CAR) и ввели ген той молекулы в кроветворные стволовые клетки, которые они трансплантировали мышам, генетически модифицированным для изучения иммунной системы человека. Это значительно уменьшило уровень ВИЧ у мышей с генетической терапией которая индуцирует иммунные клетки для лучшей борьбы с вирусом.

CAR является двухкомпонентным рецептором, который распознает антиген (например, ВИЧ) и в этом случае индуцирует иммунные клетки обнаруживать и уничтожать ВИЧ-инфицированные клетки. Трансплантация стволовых клеток крови, несущих CAR, дала начало функциональным иммунным клеткам, которые могут уничтожать ВИЧ у мышей. Следствием этого стало то, что у мышей произошло снижение вирусной нагрузки на 80-95%. Исследователи пришли к выводу, что такая генетическая терапия может быть осуществима у ВИЧ-позитивных людей [15].

Метод “kick and kill” (“shock and kill”)

В настоящее время, причина по которой мы не можем достигнуть полного излечения с помощью АРТ, несмотря на то, что мы достигли снижения вирусной нагрузки до уровня неопределяемой, является присутствие дремлющего вируса или латентности ВИЧ. При “shock and kill” иммунные стимуляторы выводят латентный вирус из скрытых резервуаров, а затем пытаются уничтожить реактивированный ВИЧ.

Был определен фермент, который называется гистондеацетилаза (HDAC) который отвечает за поддержание латентности. Несколько фармацевтических компаний изучают HDAC-ингибиторы. Некоторые исследования in vitro HDAC казались многообещающими, но еще не были подтверждены клиническими исследованиями. Приток этих латентных CD4-ВИЧ-инфицированных клеток препаратами, такими как Vorinostat и Panobinostat (ингибиторы HDAC), в кровоток, делает их восприимчивыми к АРТ после экспрессии из этих резервуаров [16].

Ингибиторы гистондезацетилазы обладают широким спектром эпигенетической активности. Vorinostat продается под названием Zolinza для лечения Т-клеточной лимфомы кожи (CTCL) [17]. Это было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения CTCL 6-ого октября 2006. Они вымывают вирус из резервуара в циркуляторное русло. Доза составляет 400 мг [18].

GS–9620 – агонист TLR7 [19] и агонист протеинкиназы C бриостатин-1 [20 ] являются некоторыми другими лекарственными средствами на стадии разработки. Исследования с приматами прошли успешно.

Ромидепсин (Celgene), другой ингибитор гистондеацетилазы, в виде препарата для внутривенного введения 5 мг/м2 один раз в неделю в течение 3 недель при продолжении АРТ, безопасно индуцировал транскрипцию ВИЧ-1, в результате чего в плазме РНК ВИЧ-1 была легко обнаружена с помощью стандартных коммерческих анализов, демонстрирующих, что значительное изменение латентности ВИЧ-1 in vitro возможно без ослабления Т-клеточного иммунного ответа. Эти выводы имеют серьезное значение для будущих испытаний, направленных на ликвидацию резервуара ВИЧ-1 [21].

Было обнаружено, что значительно уменьшает скорость реактивации иммунных клеток, латентно инфицированных ВИЧ, природное соединение, названное Кортистатин. Кортистатин А был выделен из морской губки, известной как corticium simplex. Было показано, что он ингибирует Tat, вирусный белок, который играет важную роль в индукции вируса к репликации. Это исследование показало, что соединение снижает вирусную реактивацию в среднем на 92,3% [22].

Иммунологический подход

Введение векторной вакцины Rhesus-CMV, содержащей SIV Gag, Rev/Tat/Nef, Env и Pol привело к контролю SIV-инфекции (вирус иммунодефицита обезьян) у приматов. После начальной виремии, вирусная нагрузка, что интересно, ДНК SIV стала неопределяемой после 30 недель инфекции. Данные также подтверждают, что уровни репликационно-компетентного вируса в резервуаре со временем снижались. Результаты показывают, что вакцина способствовала клиренсу вируса [23].

Исследователи не наблюдали никаких серьезных нежелательных эффектов и неожиданно обнаружили индукцию в продукции антител. Антитела против антигена капсида p24 увеличилось в 64 раза в некоторых вакцинах, в то время как антитела против поверхностного антигена gp120 увеличилось до восьми раз. p24 является структурным белком, который составляет большую часть ядра ВИЧ, также известного как “капсид". Высокие уровни p24 присутствуют в сыворотке крови заново зараженных лиц во время короткого периода между инфекцией и сероконверсией, делая анализ на антиген p24 полезным в диагностике первичной ВИЧ-инфекции. Гликопротеин gp120 необходим для присоединения к рецепторам поверхности клетки, а также позволяет ВИЧ проникать в клетки. Повышенные титры антител поддерживались в течение 52-недельного периода исследования.

Учёные испытали иммуноген eOD-GT8 60mer, белковую наночастицу предназначенную для того, чтобы имитировать часть протеина оболочки ВИЧ, а также связывания и активации B-клеток для выработки антител, необходимых для борьбы с ВИЧ. EOD-GT8 60mer был разработан в лаборатории Schief и был испытан на моделях мышей, выведенных лабораторией Nemazee для получения человеческих антител. Исследователи показали, что иммунизация с EOD-GT8 60mer приводит к появлению "предшественников" антител с некоторыми из признаков, необходимых для распознавания и блокирования ВИЧ-инфекции, что позволяет предположить, что eOD-GT8 60mer мог быть хорошим первым шагом в плане иммунизации против ВИЧ. В настоящее время исследователи изучают другие иммуногены, которые смогли бы работать в сочетании с eOD-GT8 60mer [25].

Раннее лечение

” Hit early and Hit hard " – означает, что лечение следует начинать как можно раньше во время первичной ВИЧ-инфекции (острой инфекции). То есть сильно ударить АРТ до того, как в организме появится скрытый резервуар.

Ребёнок из Миссисипи

Мать ребенка не была идентифицирована как ВИЧ-положительная до начала родов. Она не получала АРТ. После подтверждения наличия у ребенка антител к ВИЧ АРТ начали в течение 30 ч после рождения. К 18 месяцам ребенок ушёл из-под наблюдения врачей. АРТ прервалась более чем на год и через 2 года ребенок снова был на обследовании. Удивительно, но вирусная нагрузка не была обнаружена у ребенка. АРТ не проводилась, и ребенок находился под постоянным наблюдением. Однако рецидив случился через 3 года [26].

Выводы

В России первый случай СПИДа был диагностирован в начале 1980-х, а с 1987 года заболевание, названное ВИЧ-инфекцией, начало регистрироваться в нашей стране.

Заболеваемость ВИЧ-инфекцией в мире ежегодно растет, так как каждый день, согласно данным программы UNAIDS, в мире появляется 6000 новых случаев заболевания. По данным на 2001 год, расчетное число ВИЧ–инфицированных в мире достигало 40 млн (в 1996 году – 21,8 млн. человек), умерло от СПИДа более 8 млн. человек, из них более 2 млн – дети. Около 42% ВИЧ–инфицированных взрослых – женщины, причем большинство из них находится в репродуктивном возрасте, что, безусловно, сказывается на вероятности рождения ими ВИЧ–инфицированных детей. Статистические данные, суммирующие результаты с 1989 по 1994 годы, показали, что от ВИЧ-инфицированных женщин рождается ежегодно от 6 до 7 тысяч детей, а ВИЧ-серопозитивные составляют примерно 1,6 на 1000 новорожденных в мире.

Долгое время считалось, что ВИЧ-инфекция – неконтролируемая болезнь, не поддающаяся лечению и через 7–10 лет прогрессирования неминуемо заканчивающаяся смертельным исходом. Настоящим прорывом в сложившейся ситуации было внедрение в 1985 году в клиническую практику первого ингибитора обратной транскриптазы – азидотимидина (ФЗТ, ретровир, зидовудин). Затем были разработаны другие противовирусные препараты – ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы.

В настоящее время используется высокоактивная антиретровирусная терапия, заключающаяся в комбинированном назначении одновременно нескольких анти-ВИЧ препаратов. Несмотря на то, что были выявлены неудачи в лечении, связанные с серьезными побочными явлениями, а также формированием резистентных штаммов вируса, снизилась частота СПИДа и показатель летальности.

В последние годы количество антиретровирусных препаратов постоянно увеличивается, а лечение ВИЧ-позитивных лиц становится комплексным и продолжает совершенствоваться.

Специалистами компании GlaxoWellcom (Великобритания) разработан новый комбинированный анти-ВИЧ-препарат – Тризивир. В состав Тризивира входят ранее известные компоненты. 1 таблетка препарата содержит три компонента: абакавира сульфата в дозе 300 мг, ламивудина в дозе 150 мг и зидовудина в дозе 300 мг. Ламивудин, зидовудин и абакавир являются аналогами нуклеозидов и ингибиторами обратной транскриптазы – избирательными ингибиторами вирусов иммунодефицита человека 1 и 2 типов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тризивир применяется для лечения ВИЧ-инфицированных взрослых и детей старше 12 лет.

Ламивудин (эпивир), абакавир (зиаген) и зидовудин (ретровир) последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’-трифосфата. Ламивудина трифосфат, абакавира трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении монофосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, абакавир и зидовудин обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК–полимеразам клеток хозяина.

Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм дейтвия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.

Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.

Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена, главным образом, мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.

Ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо абсорбируются из ЖКТ после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после перорального приема у взрослых составляет около 80–85%, 83% и 60–70% соответственно. При монотерапии Тризивиром, а также в сочетании Тризивира с комбивиром или зиагеном фармакокинетические параметры абакаира, ламивудина и зидовудина не отличались.

По показателям площадь под кривой соотношения концентрация–время (AUC) и Сmax Тризивир биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг, зидовудину в дозе 300 мг и абакавиру в дозе 300 мг при их раздельном приеме. Прием пищи не влияет на величину абсорбции, но уменьшает ее скорость (Cmax в среднем на 18–32%) и увеличивает Тmax приблизительно на 1 час. Эти данные не имеют клинического значения, и Тризивир может приниматься независимо от приема пищи.

Ламивудин имеет невысокую способность связываться с альбумином плазмы (менее 36% in vitro). Связь с белками плазмы зидовудина составляет от 34 до 38%, а абакавира – приблизительно 49%. Это свидетельствует о том, что для Тризивира вероятность взаимодействия через механизм вытеснения лекарственных препаратов из связи с белками плазмы невысока.

Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и обнаруживаются в спинно-мозговой жидкости (СМЖ).

Ламивудин выводится из организма в неизмененном виде почками. Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 часов. Элиминация ламивудина нарушается при почечной недостаточности, поэтому пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин требуется снижение его дозы. Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны из-за небольшого печеночного метаболизма (5–10%) и слабого связывания с белками плазмы.

При внутривенном введении зидовудина период полувыведения, системный клиренс и почечный клиренс составляют соответственно 1,1; 1,6; 0,34 л/час/кг. Зидовудин экскретируется почками в виде 5’ - глюкуранида (50–80% от принятой дозы). У пациентов с циррозом печени вследствие снижения глюкуранизации может наблюдаться кумуляция зидовудина. При выраженной почечной недостаточности концентрация зидовудина в плазме возрастает.

В том случае, когда требуется корректировка дозы ламивудина и зидовудина (клиренс креатинина < 50 мл/мин) предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно.

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. Абакавир первично метаболизируется в печени до 5’-карболовой и 5’ - глюкуроновой кислот, составляющих 66% от дозы препарата. Последние выводятся из организма с мочой, менее 2% абакавира выделяется с мочой в неизмененном виде (всего 83% полученной дозы), остальная часть принятой дозы выводится с фекалиями. При конечной стадии почечной недостаточности и при сохранной функции почек фармакокинетика абакавира одинаковая. При легкой печеночной недостаточности скорость образования и выведения метаболитов абакавира снижается, в связи с чем рекомендуется снижение дозы абакавира, а пациентам со среднетяжелой и тяжелой печеночной недостаточностью его назначение противопоказано.

Назначение Тризивира противопоказано при явлениях гиперчувствительности к препарату или к одному из активных или вспомогательных его компонентов; при печеночной недостаточности, нейтропении (снижение лейкоцитов < 0,75х10 9 /л) или снижении содержания гемоглобина < 75г/л или 4,65 ммоль/л, а также в детском возрасте (до 12 лет).

Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет – 1 таблетка 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Следует помнить, что таблетку Тризивира делить нельзя, поэтому пациентам с массой тела менее 40 кг Тризивир назначать не следует. В тех случаях, когда требуется снижение дозы препарата (почечная недостаточность, возрастное снижение функции почек и изменения показателей крови у лиц пожилого возраста, снижение показателей гемоглобина и нейтрофилов крови), могут быть отдельно применены препараты абакавир (зиаген), ламивудин (эпивир) и зидовудин (ретровир).

Наиболее общие побочные явления, связанные с приемом Тризивира изложены в таблице.

Таблица 1. Побочные явления Тризивира

Система или орган

Побочные явления

Сердечно-сосудистая система

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта

Кроветворная система

Анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения

Печень и поджелудочная железа

Транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, амилазы, гипербилирубинемия, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эндокринная система

Костно-мышечная система

Поражение мышц, рабдомиолиз (редко), миалгия, миопатия. артралгия

Нервная система

Головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления

Дыхательная система

Кожа

Сыпь, алопеция, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоморфная эритема (редко)

Прочие

Лихорадка, летаргия, усталость, недомогание, анорексия, учащенное мочеиспускание, извращение вкуса, болевой синдром, озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения

Многие из перечисленных наблагоприятных явлений, как правило, связаны с гиперчувствительностью к абакавиру (явления со стороны ЖКТ, панкреатит, неврологические симптомы, кожные проявления) и представляют угрозу для жизни пациентов, получающих Тризивир. Симптомы гиперчувствительности к абакавиру могут появляться в любое время, но чаще это происходит в первые 6 недель терапии. Нередко у пациентов с синдромом гиперчувствительности длительное время диагностируют другие заболевания, поэтому лечение продолжают. Если у пациента развилась реакция на Тризивир, связанная с гиперчувствительностью к абакавиру, препарат должен быть отменен немедленно. У таких больных лечение Тризивиром, абакавиром или другим препаратом, содержащим абакавир, никогда не должно проводиться в будущем, поскольку в течение нескольких часов после возобновления терапии могут развиться угрожающие жизни симптомы.

Гематологические сдвиги в показателях периферической крови, как правило, обусловлены зидовудином. Известно, что у больных с признаками снижения функции костного мозга до начала лечения, особенно у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции с содержанием CD4 клеток менее 100/мм 3 , прием зидовудина, особенно в высоких дозах – 1200–1500 мг/сут, увеличивает риск развития анемии, нейтропении и лейкопении. Побочные реакции со стороны системы кроветворения обычно развиваются через 4–6 недель терапии. В связи с этим назначение Тризивира подразумевает регулярный контроль за показателями крови. Для пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения Тризивиром, а затем ежемесячно. При ранней стадии ВИЧ-инфекции контроль за показателями крови проводят реже – каждые 1–3 месяца. У пациентов с выраженной анемией и поражением костного мозга (содержание гемоглобина < 90 г/л или количества нейтрофилов < 1000/мкл) требуется корректировка дозы зидовудина, поэтому назначению раздельный прием абакавира, ламивудина и зидовудина предпочтительнее Тризивира.

К наиболее опасным реакциям для жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные аналоги нуклеозидов, включая абакавир, зидовудин, ламивудин, относится молочно-кислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом, приводящие к летальным исходам. Поэтому у больных с заболеваниями печени Тризивир следует назначать с особой осторожностью.

До сих пор не ясно, связано ли развитие панкреатита с приемом абакавира, ламивудина и зидовудина или непосредственно с ВИЧ-инфекцией. Тем не менее при развитии симптомов панкреатита Тризивир должен быть немедленно отменен.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В отмена ламивудина может сопровождаться клиническими и лабораторными признаками обострения гепатита. При отмене Тризивира у указанных больных необходим контроль за показателями функции печени и серологическими маркерами репликации вируса гепатита В.

Безопасность применения Тризивира при беременности не установлена и его следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью, ламивудин и зидовудин поступают в грудное молоко в тех же количествах, в каких они определяются в крови.

Поскольку в состав Тризивира входят ламивудин, абакавир и зидовудин, то лекарственные взаимодейтвия, которые встречаются у каждого из этих препаратов, сохраняются у Тризивира.

Абакавир не ингибирует метаболизм, связанный с энзимами 3A4, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 из системы цитохромов Р450, и не усиливает печеночный метаболизм, поэтому вероятность взаимодействия с ингибиторами антиретровирусных протеаз и препаратами, которые метаболизируются с участием ферментов из системы цитохрома Р450, невелика.

Метаболизм абакавира нарушается при совместном применении с этанолом. При одновременном назначении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и метадона Сmax абакавира снижалось на 35%, а Tmax увеличивалось на 1 час, показатель AUC не изменялся. Увеличение системного клиренса метадона на 22% при одновременном назначении с абакавиром иногда требует коррекции дозы метадона. Ретиноидные соединения выводятся из организма с помощью фермента алкоголдегидрогеназы. Поскольку метаболизм абакавира в печени происходит также с помощью этого фермента, взаимодействия ретиноидов с абакавиром возможны.

Назначение триметоприма или сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (котримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%. Если функция почек не нарушена, то корректировки дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Из-за подавления внутриклеточного фосфорилирования зальцитабина ламивудином не рекомендуется применять зальцитабин и Тризивир одновременно.

Концентрация фенитоина в крови у пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях возможно ее повышение. Поэтому уровень фенитоина при сочетании его с Тризивиром необходимо контролировать. При одновременном назначении Тризивира с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, за счет снижения глюкуранизации увеличивается средний период полувыведения и показатель AUC зидовудина, а также уменьшается почечная экскреция глюкуранида и, возможно самого зидовудина. Комбинация зидовудина и рибавирина возможна, так как последний является антогонистом зидовудина. При сочетанном применении зидовудина и рифампицина AUC зидовудина снижается, но клиническая значимость этого изменения неизвестна. Тризивир не рекомендуется сочетать со ставудином, так как зидовудин, входящий в состав Тризивира, подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина.

Из-за нарушения метаболизма Тризивира, связанного с конкурентным ингибированием глюкуранизации или непосредственным подавлением метаболизма в микросомах печени, Тризивир должен с особой осторожностью назначаться в комбинации с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс.

Сочетание Тризивира с нефротоксичными и миелосупрессивными препаратами (пентамидин, дапсон, пириметамин, котримоксазол, амфотерицин В, флузитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксирубицин) нежелательно, так как при этом риск развития побочных реакций на зидовудин увеличивается. В том случае, когда подобного сочетания избежать нельзя, необходима корректировка дозы Тризивира, а также повышенное внимание должно быть уделено контролю за функцией почек и показателями периферической крови пациента .

Одновременное назначение Тризивира с антибактериальными и противовирусными препаратами (котримоксазолом, пентамидином, пириметамином и ацикловиром) не влияет на увеличение частоты побочных явлений, связанных с зидовудином.

Результаты, полученные в ходе исследований Тризивира, рассмотрены и одобрены на заседании Фармакологического комитета МЗ РФ. Тризивир разрешен для медицинского применения у больных с ВИЧ-инфецией на территории РФ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Acosta E.P., Page L.M., Fletcher C.V. Clinical pharmacokinetics of zidovudine. An update. Clinical pharmacokinetics 1996; 30: 251-262
2. Combivir Summary of Product Characteristics. 1997.
3.Good S.S., Daluge S.M., Ching S.V. rt al. 1592U89 siccinate – preclinical toxicological and disposition studies and preliminary clinical pharmacokinetics. Antiviral Research 1995; 26: A229
4. Johnson M.A., Moore K.H., Yuen G.J., et al. Clinical pharmacokinetics of lamivudine. Clinical pharmacokinetics 1999; 36: 41-66
5. McDowell J.A., Chittick G.E., Pilati Stevens C. et al. Pharmacokinetic interaction of abacavir (1592U89) and ethanol in human immunodeficiency virus-infected adults/ Antimicrobial agents and chrmotherapy 2000; 44:1686-1690
6. А.Г. Рахманов – Противовирусная терапия ВИЧ инфекции. Химиопрофилактика и лечение ВИЧ инфекции у беременных и новорожденных. – С. – Пет.. 2001.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата L-лизина эсцинат ®

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения 1 мл
L-лизина эсцинат1 мг

5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

L-лизина эсцинат понижает активность лизосомальных гидролаз, что предупреждает расщепление мукополисахаридов в стенках капилляров и в соединительной ткани, которая их окружает, и таким образом нормализует повышенную сосудисто-тканевую проницаемость и оказывает антиэкссудативное (противоотечное) и обезболивающее действие. Препарат повышает тонус сосудов, оказывает умеренный гипогликемический эффект.

Фармакокинетика

Показания препарата L-лизина эсцинат ®

  • посттравматические и послеоперационные отеки мягких тканей различной локализации;
  • отек головного или спинного мозга травматического или послеоперационного происхождения;
  • нарушения периферического венозного кровообращения, сопровождающиеся отеками.
Открыть список кодов МКБ-10
Код МКБ-10 Показание
G93.6 Отек мозга
G95.1 Сосудистые миелопатии (в т.ч. отек спинного мозга)
I87.2 Венозная недостаточность (хроническая) (периферическая)
R60 Отек, не классифицированный в других рубриках
T14.0 Поверхностная травма неуточненной области тела (в т.ч. ссадина, кровоподтек, ушиб, гематома, укус неядовитого насекомого)
T14.3 Вывих, растяжение и перенапряжение капсульно-связочного аппарата сустава неуточненной области тела

Режим дозирования

Препарат вводят строго в/в медленно, как правило, капельно (внутриартериальное введение не допускается) в суточной дозе 5-10 мл. Для приготовления инфузионного раствора L-лизина эсцинат разводят в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

При необходимости препарат можно вводить в/в струйно очень медленно. Для в/в струйного введения L-лизина эсцинат разводят в 10-15 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Без предварительного разведения препарат не применяется.

При состояниях, угрожающих жизни больного (черепно-мозговая травма, послеоперационные отеки головного и спинного мозга с явлениями отека-набухания, отечность больших размеров вследствие обширных травм мягких тканей), суточную дозу увеличивают до 20 мл, разделив на 2 приема. Длительность курса лечения - от 2 до 8 дней, в зависимости от состояния больного и эффективности терапии.

Побочное действие

При индивидуальной повышенной чувствительности к эсцину у отдельных больных возможны:

Аллергические реакции: кожная сыпь (папулезная, петехиальная, эритематозная), зуд, гиперемия кожи лица, губ, лихорадка, крапивница; в единичных случаях - отек Квинке, анафилактический шок.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, тремор; в единичных случаях - атаксия, кратковременная потеря сознания.

Со стороны печени и билиарной системы: повышение активности трансаминаз и билирубина.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота; в единичных случаях - рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, повышение АД, тахикардия, боль за грудиной.

Со стороны дыхательной системы: единичные случаи - чувство нехватки воздуха, одышка, бронхообструкция, сухой кашель.

Местные реакции: жжение по ходу вены при введении, флебит, боль в руке.

Прочие: общая слабость, озноб, жар.

Противопоказания к применению

  • тяжелые нарушения функции почек;
  • тяжелые нарушения функции печени;
  • кровотечения;
  • детский возраст до 18 лет;
  • беременность;
  • период лактации;
  • повышенная чувствительность к L-лизина эсцинату и/или другим компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени. Назначать с осторожностью при заболеваниях печени.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

У отдельных больных с гепатохолециститом при назначении препарата возможно кратковременное повышение активности трансаминаз и билирубина (прямой фракции), не представляющие угрозы для больных и не требуют отмены препарата.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит объемных 23.8% этанола, то есть до 2.4 мл этанола в разовой дозе и максимально до 6.1 мл/сут, что соответствует 122 мл пива или 50.8 мл вина в сутки.

Препарат стоит назначать с осторожностью при алкоголизме, а также пациентам с заболеваниями печени и эпилепсией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата может влиять на способность к управлению транспортными средства и механизмами, но вследствие тяжести травм, при которых показано применение, этот фактор обычно не имеет значения.

Передозировка

Симптомы: жар, тахикардия, тошнота, изжога, боль в эпигастрии.

Лечение: симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Препарат не следует применять одновременно с аминогликозидами из-за возможности повышения их нефротоксичности.

В случае недавней, предшествующей назначению L-лизина эсцината, длительной терапии антикоагулянтами или при необходимости одновременного назначения L-лизина эсцината и антикоагулянтов необходимо проводить коррекцию дозы последних под контролем протромбинового индекса.

Связывание эсцина с белками плазмы затрудняется при одновременном применении антибиотиков цефалоспоринового ряда, что может повышать концентрацию свободного эсцина в крови с риском развития побочных эффектов последнего.

В состав препарата входит спирт этиловый 96%. Необходимо учитывать возможное взаимодействие спирта с другими лекарственными препаратами.

Условия хранения препарата L-лизина эсцинат ®

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 15°С до 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата L-лизина эсцинат ®

Срок годности - 2 года. Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:

Контакты для обращений:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Золинза ®

Капсулы твердые желатиновые, размер №3, непрозрачные, белого цвета, с черной надписью "568" и белой надписью на черном фоне "100 mg", содержимое капсул - порошок от белого до светло-оранжевого цвета.

1 капс.
вориностат100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 44.33 мг, кроскармеллоза натрия - 4.5 мг, магния стеарат - 1.17 мг.

Состав оболочки капсул: титана диоксид (Е171) - 2.9079%, желатин - до 100%.
Состав чернил: опакод черный (Opacode Black) S-1-17822 (раствор глазури шеллака 45% в этаноле - 44.5%, краситель железа оксид черный - 23.4%, бутанол - 16.6%, изопропанол - 12.5%, пропиленгликоль - 2%, аммония гидроксид 28% - 1%) или опакод черный (Opacode Black) S-1-17823 (раствор глазури шеллака 45% в этаноле - 44.5%, краситель железа оксид черный - 23.4%, бутанол - 2.2%, изопропанол - 26.9%, пропиленгликоль - 2%, аммония гидроксид 28% - 1%).

120 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.

Фармакокинетика

После однократного приема внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей у пациентов с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение AUC, C max и медианы (диапазона) T max составили 5.5±1.8 мкмоль/л×ч, 1.2±0.62 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно. После однократного приема внутрь препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, C max и медианы Т max составили 4.2±1.9 мкмоль/л×ч, 1.2±0.35 мкмоль/л и 1.5 (0.5-10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Т max на 2.5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом, предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.

При многократном приеме внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, C max и медианы Т max в равновесном состоянии составили 6.0±2.0 мкмоль/л×ч, 1.2±0.53 мкмоль/л и 4 (0.5-14) ч соответственно.

В диапазоне плазменных концентраций от 0.5 до 50 мкг/мл связывание вориностата с белками плазмы составляет примерно 71%. Вориностат быстро проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC 0-24 ), с достижением трансплацентарного равновесия примерно через 30 мин после введения.

Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов - О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно.

Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома Р450.

Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата - О-глюкуронид вориностата в количестве 16±5.8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36±8.6% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52±13.3% от принятой дозы вориностата. T 1/2 вориностата и О-глюкуронида составил около 2 ч, а T 1/2 4-анилино-4-оксобутановой кислоты - примерно 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

Дети. Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Вориностат противопоказан к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени препарат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше ВГН (>1-1.5) или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ выше ВГН), средней (общий билирубин в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН) степенью печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы препарата). Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

В целом, из исследования вориностата исключили пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические параметры препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

Sibella Индол 150 капсулы 0,23г N30

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 44.33 мг, кроскармеллоза натрия - 4.5 мг, магния стеарат - 1.17 мг. Состав оболочки капсул: титана диоксид (Е171) - 2.9079%, желатин - до 100%.

Состав чернил: опакод черный (Opacode Black) S-1-17822 (раствор глазури шеллака 45% в этаноле - 44.5%, краситель железа оксид черный - 23.4%, бутанол - 16.6%, изопропанол - 12.5%, пропиленгликоль - 2%, аммония гидроксид 28% - 1%) или опакод черный (Opacode Black) S-1-17823 (раствор глазури шеллака 45% в этаноле - 44.5%, краситель железа оксид черный - 23.4%, бутанол - 2.2%, изопропанол - 26.9%, пропиленгликоль - 2%, аммония гидроксид 28% - 1%).

Показания к применению Золинза

Лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.

Противопоказания к применению Золинза

  • повышенная чувствительность к компонентам препарата;
  • тяжелая степень печеночной недостаточности;
  • детский и подростковый возраст до 18 лет;
  • беременность;
  • период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: умеренная степень печеночной недостаточности; тромбоэмболии в анамнезе; исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения); сахарный диабет и риск развития сахарного диабета.

Рекомендации по применению

Препарат принимают внутрь во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, не вскрывая.

Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки.

В случае возникновения непереносимости дозу можно снизить до 300 мг 1 раз/сут - в течение 5 последовательных дней в неделю, если необходимо.

Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или же до появления признаков неприемлемой токсичности.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Применение Золинза при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения препарата Золинза при беременности не проводилось.

Побочные действия Золинза

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение аппетита.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия.

Общие реакции: очень часто - чувство усталости, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - уменьшение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.

Особые указания

Следует избегать контакта содержимого капсулы с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.

При развитии во время терапии нарушений со стороны пищеварительной системы, включая тошноту, рвоту и диарею, может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента тошноты, рвоты и диареи до начала лечения их необходимо устранить перед применением препарата Золинза.

Терапия препаратом Золинза может сопровождаться развитием дозозависимых тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения препаратом Золинза происходит существенно снижение числа тромбоцитов и/или уровня гемоглобина, следует уменьшить дозу препарата или временно прекратить лечение.

По имеющимся данным во время лечения возможно развитие таких осложнений как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.

Исследования применения препарата Золинза у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. На основании этих исследований не рекомендуется прием препарата у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности.

Следует проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.

Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы, глюкозы и креатинина не реже 1 раза в 2 недели в первые 2 месяца лечения, впоследствии - ежемесячно.

По данным клинических исследований эффективность и безопасность препарата Золинза у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) была сравнима с таковыми у более молодых (до 65 лет). Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не изучена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не имеется данных, позволяющих предположить возможное негативное влияния препарата Золинза на способность к управлению автотранспортом или сложными механизмами.

Передозировка

Специальной информации по лечению передозировки препарата Золинза нет. В проведенных клинических исследованиях были изучены следующие максимальные суточные дозы препарата: 600 мг (1 раз/сут), 800 мг (по 400 мг 2 раза/сут) и 900 мг (по 300 мг 3 раза/сут). У пациентов, которые получали препарат в дозе, превышавшей рекомендованную в исследовании (но не более максимальной изученной дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов.

Фармакологические эффекты препарата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата).

Лечение: в случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии. Данных об эффективности диализа для выведения вориностата нет.

Лекарственное взаимодействие

Антикоагулянты - производные кумарина

При одновременном приеме препарата Золинза и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение протромбинового времени и увеличение MHO. При необходимости одновременного лечения препаратом Золинза и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертывания крови.

Другие ингибиторы гистон-деацетилаз

Не следует назначать препарат Золинза одновременно с другими ингибиторами гистон-диацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования характерных для этого класса препаратов побочных эффектов. При одновременном лечении препаратом Золинза и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4 степени) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК50>75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л, т.е. превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP участвуют в метаболическом преобразовании препарата, не ожидается лекарственного взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами, подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цитохрома CYP. Однако специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия с вориностатом не проводили.

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности: 3 года.

Читайте также: