Лекция по инфекции и иммунитету

Обновлено: 25.04.2024

Ключевые слова: мукозальный иммунитет, микробиота, антибиотики, иммуносупрессия, инфекции, антибиотикорезистентность, иммуномодуляция, заместительная терапия.

Microbiota, mucosal immunity and antibiotics: the fineness of the interaction
I.G. Kozlov

D. Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow

Обзорная статья посвящена тонкостям взаимодействия микробиоты, мукозального иммунитета и антибиотиков

Введение

Иммунология в первые два десятилетия ХХI в. продолжала радовать многочисленными открытиями, целый ряд которых имел практическую направленность и позволил расшифровать патогенез многих заболеваний, понять механизмы действия некоторых часто используемых лекарственных препаратов. В этот промежуток времени наибольший интерес с точки зрения практической медицины представляют результаты трех взаимопересекающихся направлений фундаментальных исследований, а именно изучение мукозального иммунитета (иммунитет барьерных тканей) и открытие сигнальных рецепторов врожденного иммунитета (pattern-recognition receptors — PRR), характеристика нормальной микрофлоры (микробиоты) и описание ее взаимодействия с барьерным иммунитетом, а также последствия применения антибиотиков на систему мукозальный иммунитет/микробиота.

Мукозальный иммунитет и сигнальные рецепторы врожденного иммунитета

Микробиота: иммунологические механизмы симбиоза

Состав

Микробиота присутствует у любого многоклеточного организма, и ее состав специфичен для каждого вида организмов. Существуют различия и внутри вида в зависимости от условий жизни и особенностей питания отдельных особей.
У человека микробиота насчитывает более 1000 видов микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, гельминтов, простейших), хотя в точности этот параметр оценить весьма затруднительно (т. к. многие виды не высеваются, и оценка проведена на основании многопараметрического параллельного секвенирования ДНК) [24–27]. Объем микробиоты оценивается в 1014 клеток, что в 10 раз больше количества клеток в организме человека, а количество генов в микробиоте в 100 раз больше, чем у хозяина [3, 28–31].
Количество и состав микробиоты на различных этажах МАЛТ также существенно отличаются. Наиболее бедная микробиота выявляется в нижних отделах дыхательного тракта и дистальных отделах урогенитального тракта (раньше считалось, что они стерильны, однако последние исследования показывают присутствие нормофлоры и там) [32]. Самая большая микробиота населяет тонкий и толстый кишечник, и она является наиболее исследованной.
В микробиоте кишечника, безусловно, преобладают бактерии, а среди них — анаэробы, относящиеся к родам Firmicutes (95% Clostridia) и Bacteroides. Представители родов Proteobacteria, Actinobacteria, Verrucomicrobia и Fusobacteria представлены в значительно меньшей степени [26, 27, 33, 34]. Бактерии в кишечнике существуют в двух состояниях, образуя мозаичную межвидовую биопленку в верхней части слизистого слоя или находясь в планктонной форме в пристеночной части просвета. Считается, что состав и количество кишечной микрофлоры достаточно стабильны и поддерживаются как за счет межвидового сдерживания, так и за счет воздействий со стороны макроорганизма [30].

Функции

Взаимодействие микробиоты и МАЛТ

Антибиотики и иммуносупрессия

Варианты преодоления иммуносупрессии, вызванной антибиотиками

Тема непрямой микробиота-опосредованной иммуносупрессии в результате назначения антибиотиков только начинает становиться актуальной для медицинского профессионального сообщества. Но учитывая ее важность для самых разных областей медицины и нарастающую проблему антибиотикорезистентности, в ближайшее время можно ожидать многочисленные попытки решить эту проблему. Некоторый опыт в данной области уже имеется.

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ)

Использование пробиотиков

МАМР и их минимальные биологически активные фрагменты (МБАФ)

Заключение

Microbiota, mucosal immunity and antibiotics: the fineness of the interaction
I.G. Kozlov

D. Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow

Обзорная статья посвящена тонкостям взаимодействия микробиоты, мукозального иммунитета и антибиотиков

Введение

Мукозальный иммунитет и сигнальные рецепторы врожденного иммунитета

Микробиота: иммунологические механизмы симбиоза

Состав

Функции

Взаимодействие микробиоты и МАЛТ

Антибиотики и иммуносупрессия

Варианты преодоления иммуносупрессии, вызванной антибиотиками

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ)

Использование пробиотиков

МАМР и их минимальные биологически активные фрагменты (МБАФ)

Заключение

Рабочие листы и материалы для учителей и воспитателей

Более 300 дидактических материалов для школьного и домашнего обучения

Онлайн
формат
Диплом
гособразца
Помощь в трудоустройстве

Краткое описание документа:

ОП. 09 ОСНОВЫ МИКРОБИОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ

по специальности СПО 31.02.01 Лечебное дело.

ТЕМА ИММУННАЯ СИСТЕМА ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА. ВИДЫ ИММУНИТЕТА.

Понятие об иммунитете.

Виды невосприимчивости организма человека.

Иммунная система организма человека: органы, клетки, иммуноглобулины

Факторы защиты организма человека (специфические, неспецифические).

Неспецифические факторы иммунитета.

Понятие об иммунитете.

В современной биологии и медицине под иммунитетом подразумевают защиту организма от генетически чужеродных агентов экзогенного и эндогенного происхождения в целях сохранения и поддержания его структурной и функциональной целостности, биологической индивидуальности, а также видовых различий.

Способность иммунной системы поддерживать неизмененный антигенный состав позволяет каждому человеку сохранить свою антигенную индивидуальность посредством

защиты возбудителей инфекционных заболеваний

противоопухолевого иммунологического надзора

создания условий для внутриутробного развития плода

своевременного удаления состарившихся структур

отторжения пересаживаемых органов, тканей и клеток

Сегодня иммунология пронизывает буквально все направления профилактической и клинической медицины.

Она решает такие важные проблемы, как диагностика, профилактика и лечение инфекционных и неинфекционных заболеваний, аллергических состояний, злокачественных новообразований, изучает вопросы трансплантации органов и тканей, нарушений репродукции и др.

Благодаря достижениям в области иммунологии был разработан и внедрен в практику целый ряд иммунобиологических (вакцин, сывороток, иммуномодуляторов и др.) и иммунодиагностических препаратов.

Виды невосприимчивости организма человека.

В первую очередь различают иммунитет по происхождению врожденный и приобретенный.

Врожденным (видовым) иммунитетом называют присущую данному виду животных или человека генетически закрепленную невосприимчивость (нечувствительность) к определенным возбудителям болезней или другим чужеродным агентам.

Этот вид иммунитета передается из поколения в поколение и обусловлен биологическими особенностями вида.

Он может быть абсолютным и относительным.

Например, человек нечувствителен к некоторым возбудителям инфекционных болезней животных (чуме крупного рогатого скота; вирусным инфекциям, поражающим птиц, и др.), а животные - к болезням человека (кори, скарлатине, дифтерии и др.).

Приобретенный иммунитет формируется в процессе жизни индивидуума.

Он может возникать естественным путем (естественно приобретенный иммунитет) как результат перенесенного инфекционного заболевания (постинфекционный иммунитет) или вакцинации (поствакцинальный иммунитет) или искусственным путем после вакцинации, серотерапии и других манипуляций (искусственно приобретенный иммунитет).

Иммунитет по своему механизму бывает активным и пассивным.

— Активный иммунитет формируется в результате активного вовлечения в процесс иммунной системы под влиянием конкретного агента, например, при вакцинации или инфекции.

— Пассивный иммунитет обеспечивается введением в организм извне уже готовых, специфически настроенных к определенному АГ факторов иммунитета, например, Ig, иммунных сывороток, сенсибилизированных лимфоцитов, а также путем пассивной передачи АТ от матери к плоду через плаценту при внутриутробном развитии или при грудном вскармливании.

Как активный, так и пассивный виды иммунитета могут быть гуморальными (обусловленными преимущественно АТ), клеточными (обусловленными преимущественно иммунными клетками) и гуморально-клеточными (смешанной формы реагирования).

Если активный иммунитет может быть напряженным и длительным, то пассивный обычно бывает менее выраженным и кратковременным.

Создание пассивного иммунитета используют для экстренной профилактики, а также для лечения инфекционных болезней, особенно при токсикоинфекциях (столбняке, ботулизме).

Различают также иммунитет стерильный и нестерильный.

Стерильный иммунитет предполагает освобождение организма от чужеродного агента, а нестерильный существует только при его наличии в организме (например, при туберкулезе).

В зависимости от локализации иммунитет может быть также общим и местным.

Местный иммунитет осуществляет защиту кожных покровов и слизистых оболочек - наиболее вероятных путей попадания в организм экзогенных инфекционных агентов.

Общий иммунитет обеспечивает генерализованную иммунную защиту внутренней среды макроорганизма.

По направленности к тому или иному АГ иммунитет подразделяют на противобактериальный, противовирусный, противогрибковый, противогельминтный, антитоксический, противоопухолевый, трансплантационный.

Виды иммунитета

Врожденный (видовой) Антипаразитарный Стерильный

неспецифический: Противоопухолевый Нестерильный

- клеточно – тканевый Антитоксический Местный

- гуморальный Антимикробный: (тканевый)

клеточный и гуморальный

Активный Пассивный Активный Пассивный

3. Иммунная система организма человека: органы, клетки, иммуноглобулины.

Иммунная система включает специализированную, анатомически обособленную лимфоидную ткань, разбросанную по всему организму в виде различных лимфоидных образований и отдельных клеток. Суммарная масса этой ткани составляет 1-2% массы тела.

Анатомически иммунная система подразделена на центральные и периферические органы.

К центральным органам относятся костный мозг и тимус (вилочковая железа), а к периферическим - лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани (пейеровы бляшки, аппендикс, миндалины), а также селезенка, кровь и лимфа.

Основные функциональные клетки лимфоидной системы - лимфоциты, кроме них - мононуклеарные и гранулярные лейкоциты, а также тучные клетки. Часть клеток сосредоточена в отдельных органах иммунной системы, другие клетки свободно перемещаются с током крови и лимфы по всему организму.

Функциональное деление иммунной системы подразумевает выделение зон:

1) контроля входных ворот чужеродных агентов (кожи, слизистых оболочек),

2) контроля внутренней среды организма

3) генеративной зоны.

Центральные органы иммунной системы - костный мозг и вилочковая железа, или тимус.

Периферические органы - селезенка, аппендикс, миндалины глоточного кольца, групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки), лимфатические узлы, кровь, лимфа.

В этих органах локализуются клетки иммунной системы, которые непосредственно осуществляют иммунный надзор.

Они обеспечивают местный иммунитет слизистой оболочки кишки и ее просвета, носоглотки, ротовой полости, верхних дыхательных путей и мочеполовой системы.

Здесь происходят стимуляция клеток иммунной системы, развитие специфической иммунной реакции и обезвреживание чужеродного агента.

4. Факторы защиты организма человека (специфические, неспецифические)

5. Неспецифические факторы иммунитета.

Неспецифическая видовая резистентность включает в себя следующие группы механизмов:

1 группа – Внешние защитные барьеры

Прочное механическое препятствие для большинства микробов (неповреждённая) кроме особо опасных.

Секрет сальных желёз обладает бактерицидным эффектом (молочные и жирные кислоты (особенно олеиновая).

Секрет потовых желёз обладает бактерицидным эффектом (перекись водорода, уксусная кислота, аммиак, мочевина, желчные пигменты).

Б) Слизистые оболочки

Механическая защита оболочки, движение ресничек мерцательного эпителия выводит слизь, задерживающую микроорганизмы, наружу;

Секреция слизистых оболочек – механическое вымывание микроорганизмов;

Секреты слизистых оболочек содержат бактерицидные вещества:

а) лизоцим содержится в слюне, слизи, слезной жидкости, разрушает клеточную стенку бактерий;

б) антитела – иммунноглобулины класса А;

в) пищеварительные ферменты и HCL желудочного сока.

В) Нормальная микрофлора тела человека

Конкуренция с патогенной микрофлорой за место обитания

Образование продуктов уподобляющих жизнеспособность патогенных микробов (молочная, масляная кислота и пропионовая).

Синтез бактериоцинов. Барьерная функция лимфоидного кольца Пирогова (6 миндалин) – ограничение распространение микробов в организме.

2 группа – Клеточно-тканевые механизмы

1) Фагоцитоз – процесс поглощения клетками макроорганизма чужеродных частиц Клетки, осуществляющие фагоцитоз, называют фагоциты.

Фагоциты делятся на:

микрофаги – это клетки крови: нейтрофилы, эозинофилы, базофилы;

макрофаги (тканевые) – образуются в тканях при попадании в них крупных клеток крови – моноцитов.

завершённый – микробы поглощаются фагоцитами и перевариваются внутри них.

незавершённый – некоторые микробы (устойчивые к фагоцитозу) поглощаются фагоцитами , но не перевариваются внутри них, а сохраняются и даже размножаются внутри клетки. После гибели этой клетки они выходят наружу.

2) Воспаление

1) повреждения, или альтерации,

3) пролиферации и дифференцировки клеток.

В очаге воспаления:

- высвобождаются из тучных клеток биологические активные вещества – гистамин, серотонин и др.;

- повышается проницаемость стенок капилляров;

- в зоне воспаления появляются экссудат, содержащий комплемент, лейкотаксин, фибриноген, антитела;

- миграция лейкоцитов через стенки сосудов в очаг воспаления – образуется вал из фагоцитов, препятствующий распространению возбудителя;

- фибриноген закупоривает межклеточные пространства;

- тромбируются мелкие кровеносные и лимфатические сосуды – препятствие диссеминации возбудителя гематогенным и лимфогенным путями;

- задержка возбудителя в очаге воспаления;

- высвобождаются бактерицидные вещества;

- снижается парциальное давление кислорода;

- увеличивается содержание молочной кислоты - ацидоз (закисление);

- гипертермия - приток крови в очаг воспаления приводит к повышению температуры.

Все эти факторы создают неблагоприятные условия для микробов, и происходит уничтожение возбудителя, вызвавшего воспаление.

3) Б арьерно – фиксирующая роль лимфоидной ткани (миндалины, лимфоузлы)

Лимфатические узлы и миндалины являются биологическим фильтром для микроорганизмов, попадающих в лимфу. Лимфоциты и макрофаги, находящиеся в лимфатических узлах и миндалинах осуществляют фагоцитоз и уничтожают микроорганизмы, опухолевые клетки.

3 группа – Гуморальные факторы неспецифической резистентности (жидкостные)

1.Нормальные антитела человека к микробам, которые никогда не проникали в организм, содержатся в сыворотке крови здорового.

2. Лизоцим – это фермент, разрушающий клеточную стенку бактерий, содержится в слюне, в слёзной жидкости, слизи, сыворотке крови.

3. Комплемент – это термолабильная система 11 белков сыворотки крови (при нагревании разрушаются)

А) Усиливается фагоцитоз.

Б) Вызывает гибель бактерий.

В) Усиливает воспалительную реакцию

Г) Завершает реакции специфического иммунитета.

4. β – лизины - термостабильные бактерицидные вещества сыворотки крови, вырабатываемые тромбоцитами.

5. Лейкины – бактерицидные вещества, выделяющиеся при разрушении лейкоцитов.

6. Интерфероны – противовирусные вещества, образуемые клетками организма при вирусных инфекциях.

7. Пропердин – белок сыворотки крови, имеющий бактерицидный и вируснейтрализующий эффект.

8. Ферменты слюны, ЖКТ обладают бактерицидным и бактериостатическим эффектом.

9. Секреты слюнных, пищеварительных желез

10. Плакины.

11. Эритрины - вещества, высвобождающиеся из эритроцитов, обладающие – бактерицидным эффектом.

4 группа - Общие механизмы

Повышение температуры тела способствует ускорению кровотока и усилению обменных процессов в организме;

Высокая температура угнетает способность микроорганизмов к размножению.

Температура тела 38 – 40 является оптимальной для активизации макрофагов. Дальнейшее повышение температуры подавляет фагоцитоз.

Изменение обмена веществ и рН тканей

Секреторная и экскреторная функция организма:

секреция мочи – вымывание микробов;

выведение микробов при кашле и чихании;

слущивание эпителия – выведение микробов вместе с клетками эпителия.

рвота и понос – выведение микроорганизмов при кишечных инфекциях и отравлениях

Д остаточно давно стало понятно, что иммунная система является компонентом гомеостатического треугольника, в который кроме нее входят нервная и эндокринная системы. А иммунитет защищает постоянство клеточного состава организма человека, выявляя и удаляя любые генетически чужеродные клетки и вещества, поступающие извне и образующиеся внутри организма. Против всех этих антигенов развивается иммунный ответ с образованием разных эффекторных клеток и молекул.

Если не нарушены взаимные регуляторные отношения между иммунной, нервной и эндокринной системами и все участники иммунного ответа качественно выполняют свои функции, человек будет адекватно реагировать на любые антигены, в том числе на микроорганизмы. При этом организм без видимой клинической симптоматики ответит на контакты с нормальными и условно–патогенными микроорганизмами, а также на облигатные патогены в случае предварительной искусственной или естественной иммунизации. Если же таковой не было, развивается инфекционное заболевание, протекающее более или менее быстро в зависимости почти исключительно от эффективности проводимого лечения, в первую очередь этиотропного.

По данным ВОЗ, в настоящее время первой особенностью состояния здоровья населения в мире является снижение иммунореактивности: по разным источникам до 50–70% людей имеют нарушения иммунитета. И второй особенностью, вытекающей из первой, считают повышение частоты заболеваний, вызываемых условно–патогенной микробиотой, а также рост числа аллергических, аутоиммунных и онкологических болезней.

Нами установлено, что у женщин с вульвовагинитами, где этиологическими агентами являются хламидии, вирусы герпеса, грибы, мико– и уреаплазмы почти в 80% случаев имеются отклонения в эндокринной системе: нарушения менструального цикла, заболевания щитовидной железы. В то же время известно, что именно гормоны женской половой сферы и щитовидной железы являются активаторами иммунной системы и ответственны за состояние слизистой оболочки женских половых путей. Следует подчеркнуть, что эпителиоциты в настоящее время рассматриваются не только как барьерные, но и как иммунокомпетентные клетки. Известно, что в отсутствие повреждающих и стимулирующих воздействий эпителиоциты выполняют барьерную и секреторную функции и как будто ничем не напоминают иммунокомпетентные клетки. Но тем не менее уже в состоянии покоя они несут на своей поверхности рецепторы для цитокинов: ИФН- g , ИЛ 4,17 и др., что является предпосылкой для вовлечения их в иммунные процессы. В условиях повреждения эпителиального барьера или воздействия микробов или их продуктов происходит активация эпителиальных клеток. Фактически активация есть постоянно из–за присутствия на слизистых различных представителей мира микробов. При этом эпителиоциты приобретают свойства иммунокомпетентных клеток: начинают сами выделять цитокины, например, ИЛ 1, 6, ФНО, ИФН- a , по спектру, похожему на цитокины макрофагов и потому определяющие характер воспаления и участие эпителиоцитов в представлении антигенов лимфоидным клеткам. Также эпителиоциты выделяют гемопоэтины: ростовые факторы для нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов, ИЛ 7, действующие и на сами эпителиальные клетки, а не только на гемопоэз. Описана также выработка эпителиальными клетками ИЛ 12, 15, 16, 17, 18, секреция ими хемокинов, отвественных за привлечение в слизистые циркулирующих Т–лимфоцитов и др. клеток

Стало очевидным, что попытки решить проблему лечения этих инфекционных заболеваний с помощью антибиотиков и противовирусных препаратов, других этиотропных средств далеко не всегда приводят к полному успеху, если не принимать во внимание состояние иммунного реагирования. Следует даже вывод о том, что если есть иммунитет полноценный, нет инфекций. Если при наличии клинических признаков воспаления обнаруживаются выше указанные микроорганизмы, значит нет полноценного, качественного иммунного реагирования в целом или местно, по крайней мере. И мы имеем дело с неблагоприятным для организма течением инфекционно–воспалительного процесса: оно приобретает черты хронического. Следовательно, насущной становится задача мобилизации резервов иммунной защиты, ее активизации.

Кроме того, в клинической медицине насущной стала проблема резистентности микроорганизмов к антибактериальным, противовирусным и антимикотическим препаратам. Считают, что до 90% банальных микроорганизмов устойчивы сегодня к этиотропной терапии. И при этом еще этиотропное лечение нередко вызывает побочные эффекты в виде дисбизов, гепатотоксического и иммуносупрессивного действия, реже эндокринотоксического и нефротоксического.

Чаще всего терапия является комплексной, включающей как антибактериальные, так и иммунотропные препараты. Среди иммунотропных или иммуномодулирующих следует различать препараты общего или системного действия и местного. В случаях изменения общего иммунного реагирования или вторичных иммунодефицитных состояний с нарушением функции Т–системы следует использовать Иммунофан. В качестве системного активатора киллерных клеток и механизмов, особенно если речь идет о преобладании внутриклеточной или вирусной инфекции, препаратом выбора может стать Иммуномакс. Он вводится достаточно коротким курсом из 6 инъекций (1,2,3,8,9,10 дни) и при этом оставляет длительное последействие, восстанавливая адекватность иммунного реагирования в течение еще 6 месяцев. При наличии интоксикации, необходимости антиоксидантной терапии, для стабилизации мембран клеток и иммуномодулирующего эффекта может быть использован в качестве системного препарата полиоксидоний. Интерферонсодержащие препараты, но не интерфероногены, как системные средства, оказывают лечебный, и в том числе иммуномодулирующий эффект при вирусной, например, герпетической этиологии воспалительных процессов урогенитальной сферы.

Как средство прежде всего местного действия препаратом выбора может быть Гепон. Он повышает функциональную активность фибробластов и эпителиоцитов, что определяет высокую устойчивость к инфицированию и повышает способность эпителиальных покровов к регенерации. При этом Гепон легко всасывается через эпителий, эффективно воздействуя на местную защиту и против бактерий, и против вирусов, и против грибов. Кроме того, Гепон тормозит репликацию вируса в инфицированных клетках. Препарат эффективен и при острых воспалительных процессах, поскольку может значительно сократить размеры и степень воспаления, сроки выздоровления и с гарантией предотвратит переход острого воспаления в хроническое. Местно Гепон может быть использован в виде орошений или мази.

Показана эффективность местной монотерапии гепоном при кандидозе слизистых оболочек, как известно хроническом рецидивирующем заболевании, трудно поддающемся вполне современной качественной этиотропной терапии. У женщин орошали слизистую влагалища и вульвы, у мужчин использовали примочки или инстиляции 0,04% раствором Гепона. Сразу после курса терапии исчезали признаки воспаления, споры и мицелий гриба со слизистой почти у всех наблюдаемых пациентов с сохранением эффекта и через месяц после лечения.

Читайте также: