Макролиды для лечения урогенитальных инфекций

Обновлено: 25.04.2024

Вопросы антибиотикотерапии урогенитальной микоплазменной инфекции активно дискутируются. Многочисленные исследования посвящены разработке рекомендаций по терапии микоплазменной инфекции. Но по-прежнему наиболее сложным и актуальным на сегодняшний день ост

В последние десятилетия наряду с ростом заболеваемости урогенитальной патологией отмечаются значительные изменения в ее структуре. По данным эпидемиологических исследований, более чем у 40% больных с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта выявляется микоплазменная инфекция [1].

Урогенитальная микоплазменная инфекция довольно широко распространена в популяции. Человек является естественным хозяином, по крайней мере, одиннадцати видов микоплазм, из них три вида (Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum) способны вызывать воспалительные заболевания урогенитального тракта. Носительство М. hominis и U. urealyticum среди населения варьирует от 10% до 50% [1].

В настоящее время все большее внимание в отечественной и зарубежной литературе уделяется виду U. urealyticum. Данный вид включает в себя два биовара: PARVO (серотипы 1, 3, 6 и 14) и T-960 (серотипы 2, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13). Оба биовара способны инициировать патологические проявления. Так, с биоваром PARVO связывают выраженную лейкоцитарную реакцию при микроскопии мазка, кольпит, пиелонефрит, дистрофические изменения плаценты, а также рождение детей с массой тела менее 3 кг.

Биовар Т-960 считается ответственным за проявления негонококкового уретрита у мужчин, патологические выделения из влагалища у женщин и, в редких случаях, внутриутробную гибель плода [3].

Отличительными особенностями микоплазм и уреаплазм являются отсутствие клеточной стенки и способность паразитировать на мембране клеток хозяина.

Основной путь передачи микоплазменной инфекции — половой. Чаще всего микоплазмы обнаруживаются у лиц с повышенной половой активностью. Для развития инфекционного процесса важное значение имеет не столько сам факт наличия или отсутствия микоплазм, сколько широта и массивность их диссеминации. К факторам, провоцирующим развитие инфекционного процесса, относятся: присоединившаяся инфекция другой природы, изменение гормонального фона, беременность и роды; нарушения иммунного и интерферонового статусов организма. Немаловажную роль в развитии инфекции играет и вирулентность конкретного штамма.

Кроме того, широко распространено бессимптомное носительство микоплазм. Во многих случаях они вызывают латентную инфекцию, которая под влиянием различных стрессовых факторов может перейти в хроническую рецидивирующую или острую форму.

Клиническая картина мико- и уреаплазменной инфекции неспецифична и, как правило, не отличается от клинических проявлений инфекций, вызванных другими возбудителями урогенитальных инфекций.

Таким образом, воспалительные заболевания мочеполовых органов, обусловленные патогенными и условно-патогенными микоплазмами, продолжают оставаться серьезной проблемой в связи с возможностью развития тяжелых осложнений, связанных с репродуктивной функцией. Несмотря на неоднозначность мнений исследователей в отношении патогенной роли мико- и уреаплазменной инфекции, в этиологической классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2006 г. и синдромальной классификации CDC (Centers for Disease Control and Prevention, центры по контролю и профилактике заболеваний США) эти микроорганизмы выделены как возможные этиологические агенты неспецифических негоноккоковых уретритов, воспалительных заболеваний органов малого таза и бактериального вагиноза [2].

Современные международные и российские рекомендации по лечению микоплазменной инфекции

Одним из наиболее сложных на сегодняшний день остается вопрос эффективности терапии урогенитальных инфекций.

Многочисленные исследования посвящены разработке схем и методик применения тех или иных антимикробных препаратов. Оптимизируют антибактериальную терапию с помощью иммуномодуляторов, ферментных и других лекарственных средств. В целом, терапия инфекций, передаваемых половым путем, должна быть комплексной, а применяемые препараты — обладать широким спектром действия. К препаратам, используемым для лечения инфекций, передаваемых половым путем, ВОЗ выдвинуты следующие требования:

эффективность не менее 95%;
хорошая переносимость и малая токсичность;
безопасность использования во время беременности;
медленное развитие резистентности микроорганизмов к средствам терапии;
доступная цена.

Основные принципы медикаментозной терапии:

основные препараты (препараты выбора) — обеспечивают наилучшее соотношение между эффективностью лечения и доказанной безопасностью лечебного средства;
альтернативные препараты — обеспечивают приемлемые результаты лечения при отсутствии возможности использования основных схем лечения (беременность, кормление грудью, индивидуальная непереносимость лекарственного средства, сопутствующие заболевания и т. д.).

Рациональный выбор антибиотиков для эмпирической терапии следует осуществлять с учетом следующих критериев:

спектр активности, соответствующий предполагаемому возбудителю;
фармакокинетика, определяющая проникновение антибиотика в очаг воспаления, кратность введения и длительность курса лечения;
эффективность при урогенитальных инфекциях, доказанная в рандомизированных клинических исследованиях;
противопоказания и частота побочных эффектов;
удобство применения для пациента (повышает аккуратность соблюдения режима лечения);
фармакоэкономические аспекты лечения.

Вопросы антибиотикотерапии урогенитальной микоплазменной и уреаплазменной инфекции также активно дискутируются. В то же время адекватная антибиотикотерапия должна проводиться лишь с учетом чувствительности конкретного штамма возбудителя [5–6].

С учетом вышеуказанных пунктов можно выделить следующие перспективные группы антибиотиков для лечения мико- и уреаплазменной инфекции: тетрациклины, макролиды, фторхинолоны, азалиды.

Критериями назначения этиотропной терапии при выявлении генитальных микоплазм, по мнению большинства исследователей, являются:

1) клинические и лабораторные признаки воспалительного процесса в органах мочеполовой системы;
2) результаты комплексного микробиологического обследования на наличие патогенных и условно-патогенных микроорганизмов с количественным обнаружением генитальных микоплазм более 104 КОЕ/мл;
3) предстоящие оперативные или другие инвазивные мероприятия на органах мочеполовой системы;
4) бесплодие;
5) беременность (оценка акушерско-гинекологического анамнеза).

Среди наиболее часто применяемых антибиотиков сохраняется стабильно высокая чувствительность мико- и уреплазменной инфекции к джозамицину (94,8% 5 лет назад и 94,4% в настоящее время) и отмечается увеличение числа штаммов, чувствительных к доксициклину, с 93,2% до 97,2%. Вместе с тем чувствительность к другому антибиотику этой же группы, тетрациклину, снизилась с 92,5% до 83,3%.

Препараты, указанные в альтернативных схемах, не имеют каких-либо преимуществ между собой и рассматриваются как равнозначные.

Рекомендованными препаратами в соответствии с Европейским руководством по ведению беременных женщин, инфицированных микоплазмами [7], являются: эритромицин по 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней; или амоксициллин 500 мг внутрь 3 раза в день 7 дней; или джозамицин 500 мг 2 раза в день 7 дней.

Для лечения беременных [2] применяется следующая схема: джозамицин по 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 10 дней (табл. 1 и 2).

Эффективность и безопасность отдельных препаратов, используемых для терапии микоплазменной инфекции

Тетрациклины

Одним из основных препаратов для лечения инфекций, передаваемых половым путем, остается представитель группы тетрациклинов — доксициклин. При этом эталоном эффективности различных режимов терапии является пероральный прием доксициклина (100 мг 2 раза в день в течение 10 дней). Доксициклин отличается от тетрациклина лучшими фармакокинетическими свойствами и большей безопасностью. В основе механизма антибактериального действия доксициклина, как и других тетрациклинов, лежит подавление им биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом [8]. Среди солей доксициклина предпочтение следует отдавать моногидрату, который, в отличие от гидрохлорида, не вызывает развития эзофагита и оказывает минимальное воздействие на микрофлору кишечника [4]. Наиболее удобной в применении является форма доксициклина моногидрата в виде таблеток диспергируемых, которая позволяет применять препарат как в форме таблеток, так и суспензии или раствора. Кроме того, лекарственная форма диспергируемой таблетки обеспечивает стабильное всасывание доксициклина и равномерное нарастание его концентрации в крови. При негонококковом уретрите, вызванном U. urealyticum, M. hominis или M. genitalium, доксициклин применяют в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 7–14 дней [4]. Хорошие результаты были получены при применении доксициклина у женщин, инфицированных различными видами микоплазм и страдающих бесплодием или привычным невынашиванием беременности. В ряде случаев после применения доксициклина наступала беременность, которая заканчивалась нормальными родами в срок и без осложнений [4].

С клинической точки зрения наиболее актуальным представляется выбор тех препаратов, к которым U. urealyticum демонстрирует наивысшую чувствительность. Выделение устойчивых к действию доксициклина инфектов отмечается крайне редко. Рост числа штаммов, чувствительных к доксициклину, можно объяснить тем, что в последние годы этот препарат несколько потеснили макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин), активно применяемые в терапии урогенитальной инфекции.

Сохранение высокой чувствительности возбудителя к доксициклину доказывает обоснованность его применения в лечении микоплазмозов. При его применении могут наблюдаться отдельные побочные эффекты, чаще со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). К недостаткам доксициклина относится невозможность его назначения детям до 8 лет и беременным женщинам, а также женщинам в период лактации.

Макролиды

Другие группы антибиотиков, применяемые для лечения микоплазмозов, представлены, в частности, макролидами. Для макролидов в целом характерны более низкие минимальные подавляющие концентрации (МПК), чем для фторхинолонов. По мнению ряда исследователей, при мико- и уреаплазменной инфекции макролиды должны использоваться в качестве препаратов первого ряда [9].

Препарат группы макролидов эритромицин в течение длительного времени применялся в качестве альтернативы тетрациклинам, однако этот препарат часто плохо переносится больными. Согласно опубликованным результатам терапия эритромицином остается достаточно эффективной — 83–95%. Тем не менее многие авторы отмечают, что выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ, а также высокая курсовая доза и необходимость многократного приема (4 раза в день по 500 мг) снижают целесообразность выбора этого антибиотика.

В группе макролидов самые низкие МПК для уреаплазм имеют кларитромицин и джозамицин. Прием 250 мг кларитромицина 2 раза в день в течение 7 дней, как правило, приводит к исчезновению M. hominis, U. urealyticum из половых путей мужчин и женщин. Применение рокситромицина (300 мг 1 раз в день) не уступает по эффективности стандартному режиму приема доксициклина.

Джозамицин обладает широким спектром антибактериального действия, включающим не только все клинически значимые возбудители микоплазмоза (M. hominis, M. genitalium, U. urealyticum), но и другие частые этиологические агенты при урогенитальных инфекциях — хламидии и Neisseria gonorrhoeae.

Преимуществом 16-членных макролидов, к которым относится джозамицин, перед эритромицином и другими препаратами этой группы является более редкое развитие к ним устойчивости у ряда микроорганизмов, например S. pneumoniae [10]. Аналогичная тенденция прослеживается и в отношении внутриклеточных возбудителей. Несмотря на широкое применение джозамицина, клинические штаммы микоплазм и уреаплазм сохраняют высокую чувствительность к нему как за рубежом [11], так и в России [3]. Например, в период с 2001 по 2003 г. был отмечен рост количества устойчивых штаммов к рокситромицину, кларитромицину, левофлоксацину и клиндамицину, в то время как уровень антибиотикорезистентности к джозамицину за это время не изменился [7]. Аналогичные данные были получены и в исследовании, проведенном в Красноярске, где было показано сохранение стабильно высокой чувствительности U. urealyticum к джозамицину на протяжении последних 5 лет [12]. Более высокая активность джозамицина в отношении уреаплазм по сравнению с другими макролидами продемонстрирована и в других отечественных исследованиях [4].

В зарубежном сравнительном исследовании чувствительности к семи антибактериальным препаратам (джозамицин, доксициклин, миноциклин, спарфлоксацин, рокситромицин, офлоксацин и азитромицин) возбудителей смешанной инфекции U. urealyticum и M. hominis, выделенных у больных негонококковым уретритом, также была показана их высокая чувствительность к джозамицину, превышающая таковую к препаратам сравнения [13]. При подобных инфекциях уровень резистентности возбудителей особенно высок, в связи с чем выбор препаратов для их лечения должен проводиться наиболее тщательно. Например, резистентность к азитромицину в данном исследовании составила 90,48%.

Джозамицин накапливается в лимфатических узлах и половых органах, причем его концентрации в этих органах при воспалительных процессах повышаются, т. к. он способен проникать внутрь фагоцитарных клеток (макрофагов, фибробластов, полиморфноядерных гранулоцитов) и переноситься ими в очаг воспаления [14]. Концентрация препарата в полиморфноядерных лейкоцитах человека, моноцитах и альвеолярных макрофагах приблизительно в 20 раз выше, чем во внеклеточном пространстве [15].

В отличие от большинства других макролидов, джозамицин наряду с хорошим проникновением внутрь клеток создает и высокие концентрации в сыворотке крови, что имеет важное значение при системном проявлении инфекции [16]. Препарат не связывается с изоферментами цитохрома Р-450 и не влияет на НАДФ-цитохром-С-редуктазу, поэтому обладает значительно более низким риском лекарственных взаимодействий, чем эритромицин и кларитромицин, и не оказывает отрицательного влияния на функцию печени. Для джозамицина характерны выраженные иммуномодулирующие свойства, которые могут способствовать усилению терапевтического эффекта у больных с воспалительными заболеваниями [17].

После приема внутрь джозамицин быстро абсорбируется из ЖКТ. С_max достигается через 1–2 ч после приема. Через 45 мин после приема дозы 1 г средняя концентрация джозамицина в плазме составляет 2,41 мг/л. Связывание с белками плазмы не превышает 15%. Прием препарата с интервалом в 12 ч обеспечивает сохранение эффективной концентрации джозамицина в тканях в течение суток. Равновесное состояние достигается через 2–4 дня регулярного приема.

Одним из преимуществ джозамицина является быстрое создание высокой концентрации препарата в клетках и тканях за счет его высокой липофильности. При пероральном применении концентрация препарата в лейкоцитах, моноцитах, фагоцитах, макрофагах и клетках эпителия приблизительно в 20 раз выше, чем в межклеточном пространстве.

Поскольку микоплазмы и уреаплазмы являются внутриклеточными паразитами, вышеуказанные свойства джозамицина делают его идеальным препаратом для лечения инфекций, вызванных этими патогенами.

Доказана также высокая клиническая эффективность джозамицина. По данным Института исследования инфекционных кожно-венерических заболеваний (Австрия), степень излечения микоуреаплазмоза при применении джозамицина составляет 97% (для сравнения: эффективность применения доксициклина при данной патологии составляет 50%, азитромицина — 55,5%) [1].

Достаточно широкий спектр антимикробного действия антибиотика делает его эффективным при лечении смешанных инфекций, включающих анаэробные, к которым женщины особенно восприимчивы. Для лечения урогенитального микоуреаплазмоза рекомендуемая доза препарата — по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней.

Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия, первым представителем подкласса азалидов. Подобно другим макролидам, обладает в основном бактериостатическим эффектом, но благодаря способности создавать очень большие внутриклеточные концентрации может действовать бактерицидно. К достоинствам азитромицина следует отнести его хорошую переносимость. Результаты клинических исследований показали, что азитромицин и доксициклин обладают практически одинаковой эффективностью при уреа- и микоплазменной инфекциях (94,9% и 95,9% соответственно).

Фторхинолоны

Фторхинолоны в лечении микоплазмозов относятся к альтернативным препаратам. Среди них предпочтение стоит отдавать офлоксацину и его левовращающему изомеру — левофлоксацину.

Амоксициллин

Согласно рекомендациям американского Центра по профилактике и контролю за заболеваниями, к альтернативным препаратам, применяемым при урогенитальных инфекциях (табл. 1), относится амоксициллин. Однако несмотря на приводимые относительно высокие показатели излечения амоксициллином — 82–94%, нельзя забывать, что in vitro пенициллины оказывают неполный ингибирующий эффект по отношению к внутриклеточным возбудителям, в частности, M. hominis, U. urealyticum.

Резюмируя вышесказанное, необходимо отметить, что на сегодняшний день существует множество рекомендаций и схем лечения микоплазменной инфекции. Эффект лечения зависит от многих причин, поэтому обязательным условием успеха лечения является комплексное обследование пациента до назначения лекарственного препарата с обязательным определением чувствительности выявленного патогена к антибактериальным препаратам. Установление клинико-микробиологических критериев излеченности урогенитальных инфекций, вызванных микоплазмами, проводится через 1 месяц после окончания лечения. При отсутствии клинических проявлений заболевания и выявлении возбудителя в количестве менее 104 КОЕ/мл осуществляется динамическое наблюдение за больными, в больших количествах — повторное лечение с заменой антибиотика [18].

С учетом общих принципов лечения инфекционных больных, терапия микоплазменной инфекции должна быть комплексной, этиологически, патогенетически и симптоматически обоснованной и дифференцированной в соответствии с видом возбудителя, клинической формой и характером болезни, наличием осложнений и остаточных явлений.

Литература

В. Н. Кузьмин 1 , доктор медицинских наук, профессор
М. И. Гусейнзаде

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Abstract. The questions of antimicrobial therapy of urogenital mycoplasma infections are actively discussed. Numerous studies devoted to the development of recommendations for mycoplasma infections treatment. But one of the most difficult and up-to-date questions is the choice of effective therapy.

В настоящее время среди инфекций, передающихся половым путем (ИППП), на первый план выходят вызываемые негонококковыми возбудителями. Доказана роль этих инфекций в развитии неспецифических уретритов и воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ).

Работы ряда авторов говорят о значительном увеличении в последние годы заболеваемости ВЗОМТ, ассоциированных с Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. Чаще всего причиной негонококкового уретрита (НГУ) у мужчин становятся Chlamydia trachomatis (23–55%), Ureaplasma urealyticum (20–40%), Mycoplasma genitalium (12–25%), Trichomonas vaginalis (2–5%). Более того, у больных неспецифическими уретритами часто выявляют микст-инфекции.

При растущей роли внутриклеточных бактериальных патогенов в развитии ВЗОМТ у женщин и НГУ у мужчин возрастает роль макролидов в лечении данных видов инфекции. Наиболее распространенным препаратом данной группы является рокситромицин. За последние годы опубликованы результаты большого числа исследований, посвященных оценке клинической эффективности и безопасности рокситромицина в лечении НГУ у мужчин. Согласно результатам этих исследований данный препарат может эффективно и безопасно применяться в лечении НГУ и ВЗОМТ.

Ключевые слова: инфекции, передающиеся половым путем; урогенитальные инфекции, негонококковые уретриты, вагиниты, воспалительные заболевания органов малого таза, макролиды, рокситромицин.

Для цитирования: Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Эффективность применения макролидов в лечении больных урогенитальными инфекциями. РМЖ. 2019;10:46-49.

The efficacy of macrolides for urogenital infections

A.V. Kuz’menko, V.V. Kuz’menko, T.A. Gyaurgiev

Burdenko Voronezh State Medical University

Currently, non-gonococcal microbes become the leading causative agents of sexually transmitted infections. It was demonstrated that these microbes provoke non-specific urethritis and pelvic inflammatory disorders.

and safety of roxithromycin for non-gonococcal urethritis in men were published Many authors report on the significant increase in the occurrence of inflammatory pelvic disorders associated with Mycoplasma hominis and Ureaplasma spp. in recent years. In men, the most common causative agents of non-gonococcal urethritis are Chlamydia trachomatis (23–55%), Ureaplasma urealyticum (20–40%), Mycoplasma genitalium (12–25%), Trichomonas vaginalis (2–5%). Moreover, mixed infections are commonly diagnosed in patients with non-specific urethritis.

Considering the growing role of intracellular bacterial pathogens in pelvic inflammatory disorders in women and non-gonococcal urethritis in men, macrolides gain significance in the treatment for these infections. Among macrolides, the most popular agent is roxithromycin. In recent years, a number of studies on the clinical efficacy. These studies have demonstrated that this drug is an effective and safe therapy for non-gonococcal urethritis and pelvic inflammatory disorders.

Keywords: sexually transmitted infections, urogenital infections, sexually transmitted infections, vaginitis, sexually transmitted infections, macrolides, roxithromycin.

For citation: Kuz’menko A.V., Kuz’menko V.V., Gyaurgiev T.A. The efficacy of macrolides for urogenital infections. RMJ. 2019;10:46–49.

В статье рассмотрены вопросы эффективности применения макролидов в лечении больных урогенитальными инфекциями

Актуальность и структура заболеваемости инфекциями, передающимися половым путем

Ежегодный рост заболеваемости инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), и вызванными ими воспалительными заболеваниями органов мочеполового тракта остается одной из неразрешенных задач современной урологии [1–3]. Недостаточная профилактика венерических заболеваний, резкий рост числа случайных половых связей, снижение возможности получения качественной медицинской помощи при заражении привели к резкому росту инфекционно-воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы как у мужчин, так и у женщин [1–6]. Около 15% пар в нашей стране страдают бесплодием [7, 8]. Даже эффективность применения вспомогательных репродуктивных технологий, включая экстракорпоральное оплодотворение, не превышает 30–35%, что подчеркивает актуальность данной проблемы [9–11].

В настоящее время ВЗОМТ выявляются у 50–65% женщин репродуктивного возраста и имеют тенденцию к распространению [13–16]. Treponema pallidum, Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis относятся к истинным патогенам [17]. Однако важная роль отводится и микроорганизмам, вызывающим заболевания лишь при определенных условиях [18, 19]. К ним относятся аэробные грамположительные бактерии, такие как Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium, и аэробные грамотрицательные палочки Enterobacteriaceae — Escherichia coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp., а также анаэробные грамотрицательные микроорганизмы, среди которых Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium и грамположительные бактерии родов Clostridium, Peptostreptococcus, Peptococcus [20, 21].

Тем не менее работы ряда исследователей в последние годы свидетельствуют о значительном росте заболеваемости ВЗОМТ, вызванных Ureaplasma spp. и M. hominis [22, 23]. Кроме того, данные возбудители, наряду с M. genitalium, также могут вызывать негонококковые уретриты (НГУ), простатиты, а также вагиниты, эндометриты и некоторые другие воспалительные заболевания у женщин [24, 25]. Это подтверждено исследованиями Батурина и соавт., которые выделили различные виды уреаплазм у 80% женщин с клиническими проявлениями урогенитальных инфекций и у 51% женщин с репродуктивными нарушениями [26]. Необходимо также отметить, что микоплазмы и уреаплазмы в 88% случаев встречаются в составе микст-инфекций и лишь в трети случаев как моноинфекция [24]. Так, по данным О.И. Летяевой, их сочетание с Chl. trachomatis выявляется в 30% случаев, с кандидозной инфекцией — в 28%, с Gardnerella vaginalis — в 14%, а с ВПЧ — в 40% [27].

Существенная доля микст-инфекций в структуре ВЗОМТ приводит к широкому разнообразию клинических проявлений заболевания, которые зависят от состава возбудителей и особенностей их взаимодействия между собой. При этом частота рецидивов хронически протекающих заболеваний может увеличиваться в несколько раз [28, 29]. Кроме того, в сочетании с ростом частоты ВЗОМТ и случаев самолечения это приводит к повышению антибиотикорезистентности и ухудшению результатов лечения больных с микст-инфекциями, что продемонстрировано в ряде многоцентровых исследований [28, 30].

Уретрит является одним из самых распространенных заболеваний у мужчин [1–5]. Все уретриты можно разделить на две группы: гонококковые и негонококковые. В мире ежегодно регистрируется около 50 млн случаев заболеваний НГУ [31]. В США и Великобритании заболеваемость НГУ значительно превысила заболеваемость гонококковым уретритом, а в России, по официальным данным, ежегодно регистрируется около 350 тыс. новых случаев НГУ [32]. Однако точное число больных неспецифическим уретритом не поддается исследованию. C одной стороны, это связано с большим количеством частных клиник, не ведущих статистического учета, с другой стороны — с широкой распространенностью самолечения [32, 33].

Микробная структура заболеваемости негонококковым уретритом

Диагностика НГУ основывается на результатах оценки клинической симптоматики и наличии воспалительной реакции (более 5 полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения) при условии отсутствия грамотрицательных внутриклеточных диплококков [1, 2]. При этом НГУ является полиэтиологическим заболеванием и может вызываться различными возбудителями. Чаще всего его причиной у мужчин становятся Chl. trachomatis (23–55%), U. urealyticum (20–40%), M. genitalium (12–25%), T. vaginalis (2–5%). Более того, у больных неспецифическими уретритами часто выявляют микст-инфекции [31].

По результатам ряда исследований была установлена роль U. urealyticum в развитии НГУ. Кроме того, применение антибиотиков, активных в отношении U. urealyticum, было эффективно в лечении уретрита [34].

Длительное время, до 2009 г., в Российской Федерации не было каких-либо данных по распространенности и результатам лечения НГУ. В исследовании по изучению гонококковой и хламидийной инфекции у пациентов, получавших лечение по поводу ИППП в трех московских клиниках, были собраны образцы клинического материала из уретры, которые затем исследовались на M. genitalium [38]. Оценивая распространенность изучаемых микроорганизмов у пациентов с различными клиническими характеристиками, выявлено, что из 141 пациента с уретральными симптомами у 32 (23%) возбудителем была N. gonorrhoeae, у 51 (36%) — Chl. trachomatis, а у 35 (25%) — M. genitalium. Из 152 больных с клиническими признаками у 34 (22%) была выявлена N. gonorrhoeae, у 53 (35%) — Chl. trachomatis, а у 43 (28%) — M. genitalium. У мужчин с клиническими симптомами уретрита частота моноинфекции M. genitalium совпадала с частотой моноинфекции Chl. trachomatis, при этом выраженность симптомов также была одинаковой. Подтверждение роли M. genitalium в развитии НГУ стало одним из оснований для пересмотра подходов к лечению данного заболевания. Терапия тетрациклинами для лечения пациентов с НГУ была признана нерациональной и во многих случаях неэффективной, т. к. она не приводит к элиминации M. genitalium, что может способствовать хронизации заболевания [33].

Современные тенденции в лечении ИППП

С учетом растущей роли внутриклеточных микроорганизмов в развитии ВЗОМТ у женщин и НГУ у мужчин выбор антибактериального препарата во многом определяется способностью к внутриклеточному накоплению и минимальным количеством побочных явлений. В этих условиях возрастает роль макролидов в лечении данных видов инфекции.

Данный антибиотик обладает рядом особенностей, которые отличают его от других макролидов [42]. Связываясь с 50s-субъединицей рибосом, он уменьшает реакцию транслокации и транспептидации, подавляет процесс формирования пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью; угнетает синтез белка рибосомами, что в результате приводит к бактериостатическому действию на микроорганизмы. При этом он создает более высокие внутриклеточные концентрации [39, 44].

Рокситромицин обладает сходными с другими макролидами свойствами, но имеет ряд преимуществ. Изменения в лактонном кольце определяют кардинальные отличия данного препарата от эритромицина. К ним относятся: 1) расширение спектра действия преимущественно за счет грамотрицательной флоры, 2) более высокая кислотоустойчивость и улучшенная всасываемость в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), 3) способность создавать более высокие концентрации в клетках и увеличение продолжительности периода полувыведения препарата [41, 42].

Рокситромицин устойчив к соляной кислоте и хорошо всасывается в ЖКТ, за счет чего имеет высокую биодоступность. При этом, несмотря на то что пища может замедлять скорость абсорбции препарата, она не влияет на ее полноту [41–43]. Это одно из преимуществ рокситромицина перед другими макролидами, например азитромицином, степень адсорбции которого уменьшается в 2 раза при приеме с едой или после еды.

Важной отличительной особенностью рокситромицина от других макролидов является его способность достигать наиболее высоких концентраций в крови [44]. На российском рынке рокситромицин представлен несколькими торговыми наименованиями, например Эспарокси ® .

Высокая клиническая эффективность макролидов связана не только с их противомикробным действием. Антибиотики данной группы могут воздействовать на функциональную активность фагоцитов периферической крови и обладают противовоспалительным эффектом [45]. Это обусловлено наличием антиоксидантных свойств, снижающих процессы перекисного окисления в фагоцитах [46]. Кроме того, макролиды, имеющие 14-членное лактонное кольцо (рокситромицин, кларитромицин), могут влиять на иммунные процессы, изменяя синтез моноцитами и макрофагами важнейших медиаторов иммунного ответа (фактор некроза опухолей, интерлейкины, колониестимулирующий фактор и др.) [47]. Это свойство свидетельствует об их иммуностимулирующем действии на организм человека, что подтверждается клиническими наблюдениями, в ходе которых на фоне приема рокситромицина и кларитромицина у пациентов выявлено достоверное увеличение хемотаксиса нейтрофилов [45].

Одним из достоинств рокситромицина является его высокий профиль безопасности [46]. Рокситромицин обладает самой лучшей переносимостью в группе макролидных антибиотиков. Побочные эффекты развиваются в 3–4% случаев, при этом 80% из них — со стороны ЖКТ: боль, тошнота, диарея [39–45].

За последние годы были опубликованы результаты большого числа исследований (в т. ч. двойных слепых плацебо-контролируемых), посвященных оценке клинической эффективности и безопасности применения рокситромицина в лечении НГУ у мужчин [46–50]. Результатами данных исследований было подтверждено, что рокситромицин безопасен и имеет минимальное число побочных эффектов.

P. Lidbrink et al. [47] провели слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения данного антибиотика в сравнении с применением доксициклина. Из 113 пациентов, принимавших рокситромицин и доксициклин, у 83,1% и 80,7% соответственно наблюдалось полное клиническое излечение. Возможные и вероятные побочные эффекты после применения обоих препаратов были практически одинаковыми (рис. 1).

A.H. van der Willigen et al. [48] опубликовали работу, посвященную изучению двух режимов применения рокситромицина (300 мг 1 р./сут и 150 мг 2 р./сут). В группе, где пациенты разово принимали дозу в 300 мг, результаты превосходили показатели группы 2, где пациенты принимали препарат по 150 мг 2 р./сут, однако различия были недостоверны (р ≥ 0,01) (рис. 2).

A. Lassus et al. [49] опубликовали результаты пяти исследований эффективности и безопасности применения рокситромицина в лечении негонококковых генитальных инфекций, в т. ч. результаты трех двойных слепых сравнительных исследований и двух открытых. Из 924 па-циентов, участвовавших в исследованиях, 637 получали по 150 мг рокситромицина 2 р./сут. Остальные пациенты получали доксициклин по 200 мг/сут, лимециклин по 300 мг 2 р./сут или рокситромицин по 150 мг 2 р./сут. По результатам исследования у 90% (576 из 637) пациентов, принимавших рокситромицин, наблюдалось полное излечение (эффективность действия на возбудителей показана на рисунке 3).

По результатам трех сравнительных исследований не было выявлено значительных различий между результатами применения рокситромицина и других препаратов.

Данные исследования свидетельствуют о высокой эффективности 10-дневного курса применения рокситромицина и доказывают, что он не менее эффективен в лечении НГУ, чем традиционно применяемые антибиотики группы тетрациклина.

Высокая эффективность рокситромицина при лечении урогенитальных инфекций также подтверждена результатами отечественных испытаний. По результатам рандомизированного клинического исследования, проведенного А.В. Веселовым, при урогенитальном хламидиозе и НГУ применение рокситромицина было сопоставимо с доксициклином по клинической и бактериологической эффективности. Однако количество нежелательных явлений в группе пациентов, принимавших рокситромицин, было почти в 2 раза меньше [43]. Это исследование подтвердило ранее полученные данные по применению рокситромицина в лечении НГУ [46–50].

Таким образом, согласно данным зарубежных и отечественных исследований макролиды, и в частности рокситромицин, могут эффективно и безопасно применяться в лечении ряда урогенитальных инфекционных заболеваний как у мужчин, так и у женщин, в т. ч. в терапии НГУ и ВЗОМТ.

Для цитирования: Гаращенко Т.И., Геппе Н.А., Гомберг М.А. и др. Роль и место современных макролидов в лечении бактериальных инфекций. РМЖ. 2014;6:462.

В настоящее время антимикробная терапия инфекционных заболеваний существенно осложняется резистентностью возбудителей к антибактериальным препаратам. Сложившаяся ситуация имеет большое социально-экономическое значение и рассматривается как угроза здоровью пациентов. При неэффективности стартовой антибиотикотерапии клиницисты вынуждены использовать антибактериальные препараты второго и третьего ряда, которые часто характеризуются более высокой стоимостью, нередко менее благоприятным профилем безопасности и не всегда доступны. В связи с этим с каждым годом все более и более актуальным становится рациональное использование имеющихся антибактериальных препаратов с учетом спектра их активности и профиля антибиотикорезистентности основных патогенов. Любые мифы о снижении эффективности и безопасности классических антибактериальных препаратов могут нанести непоправимый вред практическому здравоохранению, поскольку политика рациональной антибактериальной терапии затрагивает практически все области современной медицины, включая терапию, пульмонологию, фтизиатрию, педиатрию, оториноларингологию, гастроэнтерологию, гинекологию, микробиологию, клиническую фармакологию и др.

12 февраля 2014 г. под эгидой Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) состоялось заседание Экспертного совета для обсуждения текущей ситуации с антибиотикорезистентностью и перспектив использования антибактериальных препаратов в лечении инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов, инфекции Helicobacter pylori, микобактериозов и инфекций органов малого таза.1

Для применения в амбулаторной практике у врачей были и остаются 3 основных класса антимикробных препаратов: b-лактамы, макролиды и фторхинолоны. К сожалению, за последнее десятилетие вышеперечисленные группы антибиотиков не пополнились новыми препаратами. Тем не менее большинство широко используемых представителей каждой из указанных групп сохраняют свою активность в отношении большинства патогенов, вызывающих инфекции во внебольничных условиях.

Макролидные антибиотики были открыты еще в 1952 г. и до сих пор не потеряли своего значения в терапии различных инфекционных заболеваний. Это обусловлено, в первую очередь, их сохраняющейся высокой эффективностью при лечении распространенных бактериальных внебольничных инфекций. А с другой стороны, макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов [1].

В лечении респираторных инфекций наибольшее значение среди макролидов принадлежит азитромицину и кларитромицину. Эти препараты активно используются в клинической практике с начала 90-х годов прошлого века, однако они по сей день сохраняют свою высокую эффективность. Кроме того, за время использования данных лекарственных средств были изучены их дополнительные свойства (например, определенная противовоспалительная активность и др.). Безопасность и эффективность азитромицина и кларитромицина подтверждены многочисленными клиническими исследованиями и многолетним опытом использования этой группы препаратов в клинической практике.

Спектр активности макролидов определяет выбор этих препаратов для лечения инфекций дыхательных путей, ЛОР-органов, инфекции H. pylori, инфекций, передаваемых половым путем, воспалительных заболеваний органов малого таза и нетуберкулезных микобактериозов. Макролиды активны в отношении грамположительных кокков, таких как Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus aureus (кроме MRSA). Макролиды действуют на Moraxella, Legionella, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma и Ureaplasma. Клинически значимой активностью в отношении Haemophilus influenzae обладают только азитромицин и кларитромицин [1].

Наряду со спектром активности не менее важным является учет резистентности основных возбудителей к макролидам в конкретном регионе.

Резистентность к макролидам

Общеизвестной проблемой является рост устойчивости пневмококков к пенициллину и макролидам. Так, в США от 28 до 35% штаммов пневмококка являются резистентными к макролидам [2–5], а наибольшая распространенность штаммов пневмококка, резистентных к макролидам, характерна для Азиатского региона [6]. В России состояние резистентности основных респираторных патогенов в 1999–2009 гг. было изучено в ходе многоцентровых проспективных исследований ПеГАС I, II и III. Согласно данным, полученным в ходе исследования ПеГАС III (2006–2009 гг.), частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, в нашей стране не превышает 11%. Также остается невысокой резистентность S. pneumoniae к макролидам: частота выявления штаммов, нечувствительных к кларитромицину и азитромицину, составляет 7,3%, к спирамицину — 6,3%. Кроме того, о преимущественной циркуляции природночувствительной популяции S. pneumoniaе в России свидетельствуют низкие значения МПК50 (0,015 мг/л) [7].

Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов

Азитромицин и кларитромицин активны в отношении большинства актуальных возбудителей, вызывающих бактериальный тонзиллофарингит, острый средний отит и риносинусит. В многочисленных сравнительных исследованиях азитромицин и кларитромицин показали высокую клиническую и бактериологическую эффективность, сопоставимую с амоксициллином/клавуланатом, цефалоспоринами и фторхинолонами [8–18].

Инфекции нижних дыхательных путей

Эффективность азитромицина и кларитромицина при лечении инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и внебольничной пневмонии (ВП) продемонстрирована в большом количестве клинических исследований, однако наиболее объективную картину представляют результаты метаанализов на очень больших выборках пациентов.

Метаанализ, основанный на результатах 19 рандомизированных клинических исследований с общей выборкой 7405 пациентов, был посвящен сравнению эффективности и безопасности макролидов (азитромицин, кларитромицин, диритромицин), фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) и амоксициллина/клавуланата при лечении больных с обострением хронического бронхита (ХБ)/ХОБЛ, требовавшим проведения антибактериальной терапии. По данным этого метаанализа, клиническая эффективность исследуемых препаратов практически не различалась, и они могут считаться эквивалентными для лечения пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ, требующим проведения антибактериальной терапии [19].

В метаанализе эффективности лечения 3994 пациентов с ВП азитромицин (1609 пациентов) был сопоставим по клинической эффективности с амоксициллином/клавуланатом (268 пациентов), левофлоксацином (1406 пациентов) и моксифлоксацином (657 пациентов) [20].

В исследованиях по лечению ВП в амбулаторных условиях кларитромицин в дозе 500 мг 2 р./сут в течение 10 дней был столь же эффективен, как и моксифлоксацин [21], а эффективность кларитромицина с замедленным высвобождением (2 таблетки по 500 мг 1 р./сут в течение 7 дней) была сопоставима с таковой левофлоксацина [22].

Азитромицин и кларитромицин доказали свою эффективность и при лечении госпитализированных пациентов с ВП. Проведенные сравнительные исследования доказали равноценную эффективность комбинированного режима антибактериальной терапии (цефтриаксон + азитромицин или цефтриаксон + кларитромицин) и монотерапии респираторным фторхинолоном у госпитилизированных больных с ВП [23–25].

При лечении ВП одним из важнейших моментов является то, что раннее назначение комбинации b-лактамов и макролидов позволяет уменьшить летальность пациентов с тяжелой ВП [26–29].

Кларитромицин и азитромицин доказали свою эффективность в профилактике и лечении различных форм нетуберкулезных микобактериозов, в т. ч. инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex (MAC-инфекция) [30–34]. Для лечения нетуберкулезных микобактериозов азитромицин и кларитромицин рекомендуется назначать в комбинации с другими препаратами, например с этамбутолом. Согласно современным рекомендациям, при лечении диссеминированной формы MAC-инфекции необходимо использовать комбинированную терапию не менее чем двумя препаратами [35].

С целью профилактики MAC-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством CD4-лимфоцитов менее 50 клеток в 1 мкл, рекомендовано применение кларитромицина и азитромицина в монотерапии [35].

Инфекция H. pylori

В настоящее время роль H. pylori в возникновении заболеваний органов пищеварения бесспорно доказана. За прошедшие 30 лет после открытия H. pylori этот возбудитель был признан одним из главных этиологических факторов хронического гастрита и язвенной болезни, а, по данным Международного агентства по изучению рака, H. pylori рассматривается в качестве канцерогена первой группы. На фоне широкого применения эрадикационной терапии удалось снизить заболеваемость язвенной болезнью и хроническим гастритом. Кроме того, эрадикационная терапия инфекции H. pylori может рассматриваться как многообещающая стратегия по уменьшению заболеваемости раком желудка [36].

В Маастрихтском соглашении IV пересмотра значительное место уделено выбору и оптимизации режимов эрадикационной терапии. При этом экспертами рекомендовано учитывать резистентность H. pylori к кларитромицину в конкретном регионе, а пороговый уровень резистентности предложено считать равным 15–20% [36].

В России, по данным различных исследований, резистентность к кларитромицину не превышает 10% [37–40], что позволяет в качестве первой линии использовать для эрадикации H. pylori схему тройной терапии (ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин или метронидазол).

Даже при высоком уровне резистентности H. pylori к кларитромицину возможно использование последовательной (sequential) или одновременной (concomitant) схем эрадикации [36]. С учетом этих данных кларитромицин был включен в рекомендации по лечению инфекции H. pylori Российской гастроэнтерологической ассоциации и Стандарты лечения язвенной болезни, опубликованные в 2012 г. [41].

Воспалительные заболевания органов малого таза

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают 1-е место в структуре гинекологической заболеваемости, составляя 60,4–65% [42]. У каждой четвертой женщины, перенесшей воспалительные заболевания органов малого таза, впоследствии встречаются такие осложнения, как бесплодие, внематочная беременность, хронические тазовые боли и др. Доля трубного бесплодия среди всех других видов бесплодия варьирует от 10 до 40%. Хламидийная инфекция является лидирующей предотвращаемой причиной трубного бесплодия. Антибактериальные препараты или их комбинации, назначаемые для лечения ВЗОМТ, должны быть активны против большинства потенциальных возбудителей и, прежде всего, Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae [42, 43, 47, 49]. Кроме того, в последние годы все больше подчеркивается роль Mycoplasma genitalium в этиологии ВЗОМТ. Считается, что эта инфекция может быть ответственна в 13–14% случаев за развитие ВЗОМТ [48]. Поскольку в мире проведены рандомизированные контролируемые исследования, в результате которых доказана 97–100% микробиологическая и клиническая эффективность азитромицина в отношении хламидийной инфекции, российские и зарубежные руководства рекомендуют этот препарат в дозе 1 г внутрь однократно, наряду с доксициклином, в качестве препаратов выбора [45]. В терапии беременных пациенток с данной патологией азитромицин является наиболее оптимальным с точки зрения безопасности и эффективности лечения [48]. Европейским руководством IUSTI/WHO по ведению пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза 2012 г. в качестве альтернативной лечебной схемы при ВЗОМТ впервые было предложено использовать комбинацию цефтриаксона 500 мг внутримышечно однократно с назначением азитромицина в дозе 1 г 2 раза с интервалом в неделю [49]. В 2013 г. схемы лечения цефтриаксоном с азитромицином включены в Рекомендации по лечению воспалительных заболеваний органов малого таза Российским обществом акушеров-гинекологов [47].

В целом, широко используемые в амбулаторной практике современные антимикробные препараты имеют благоприятное соотношение эффективности и безопасности (за исключением хлорамфеникола). Макролидные антибиотики характеризуются благоприятным профилем безопасности и хорошо переносятся пациентами [1]. При применении макролидов не отмечено случаев гемато- и нефротоксичности, развития хондро- и артропатий, токсического влияния на центральную нервную систему, фотосенсибилизации, а ряд нежелательных лекарственных реакций (НЛР), свойственных другим классам антимикробных препаратов, в частности анафилактические реакции, тяжелые токсико-аллергические синдромы и антибиотикоассоциированная диарея, встречаются крайне редко. НЛР при приеме макролидов, в подавляющем большинстве случаев представляющие собой изменения функции различных органов и систем, являются обратимыми и купируются после завершения лечения макролидами [50]. Благоприятный профиль безопасности позволяет назначать макролиды для терапии различных инфекций у амбулаторных и стационарных пациентов, включая детей, беременных, пациентов пожилого возраста и лиц с сопутствующей патологией.

Гепатотоксический потенциал макролидов невысок, проявляется преимущественно развитием холестатического гепатита и расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. пациентов. Считается, что риск гепатотоксического действия вследствие образования реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина. Что касается других макролидов, то, например, кларитромицин проявляет гепатотоксичность в больших дозах. Повышение активности печеночных ферментов может наблюдаться при суточной дозе 2000 мг, что существенно превышает дозу, рекомендованную к применению [51].

Что касается азитромицина, то еще более низкий потенциал гепатотоксического действия препарата связан как с незначительным метаболизмом и ничтожно малым риском лекарственных взаимодействий, так и со значительно меньшей курсовой (кумулятивной) дозой азитромицина по сравнению с другими макролидами [52].

Важным моментом является то, что почти все случаи удлинения интервала QT, связанные с применением антимикробных препаратов, возникают у пациентов с множественными факторами риска: лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые удлиняют интервал QT; женский пол; пожилой возраст; сопутствующие заболевания сердца, генетическая предрасположенность и электролитные нарушения, в частности гипокалиемия [54].

Более чем 20-летний успешный опыт безопасного применения азитромицина и кларитромицина и доказанная клиническая эффективность позволяют использовать их для терапии различных инфекций у амбулаторных и стационарных пациентов, включая детей, пациентов пожилого возраста и больных с сопутствующей патологией.

Гаращенко Татьяна Ильинична, доктор медицинских наук, профессор; Геппе Наталья Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор; Гомберг Михаил Александрович, доктор медицинских наук, профессор; Зимина Вера Николаевна, доктор медицинских наук, доцент; Карпова Елена Петровна, доктор медицинских наук, профессор; Козлов Роман Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор; Лапина Татьяна Львовна, кандидат медицинских наук, доцент; Овчинников Андрей Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор; Рязанцев Сергей Валентинович, доктор медицинских наук, профессор; Свистушкин Валерий Михайлович, доктор медицинских наук, профессор; Синопальников Александр Игоревич, доктор медицинских наук, профессор.

Урогенитальная хламидийная инфекция, по данным ВОЗ, является одной из самых распространенных инфекций, передаваемых половым путем. Особенности клинического течения (скудная симптоматика или ее полное отсутствие как у мужчин, так и у женщин) и трудности лабораторной диагностики приводят к тому, что инфицированные лица обращаются к специалистам несвоевременно. Это затрудняет лечение и увеличивает риск развития осложнений.

Профессор А. Л. Машкиллейсон еще в 80-х гг. прошлого века указывал на необходимость выбора терапевтической тактики с учетом клинической формы хламидиоза. Это положение не потеряло своей актуальности до сегодняшнего дня. Современная классификация урогенитального хламидиоза, согласно МКБ-Х, подразумевает деление на хламидийную инфекцию нижних отделов (неосложненную) и инфекцию верхних отделов мочеполового тракта (осложненную). Терапевтический подход к лечению каждой из этих форм различается.

наличие инфекции в организме (в течение многих месяцев и даже лет);
многократное неэффективное лечение различными антибиотиками;
иммунологические нарушения;
высокие титры сывороточных и местно-секретируемых противохламидийных антител (в особенности IgA);
возможное отсутствие хламидийной инфекции у половых партнеров больных хламидиозом, несмотря на половые контакты без использования презерватива.

Таким образом, терапевтические подходы к лечению урогенитального хламидиоза можно разделить на три основные группы:
1) лечение больных с хламидийной инфекцией нижних отделов урогенитального тракта;
2) лечение больных с хламидийной инфекцией верхних отделов урогенитального тракта;
3) лечение больных персистирующим и рецидивирующим урогенитальным хламидиозом.

Во всех этих изданиях для антибактериальной терапии хламидийной инфекции рекомендуются антибиотики следующих фармакологических групп: тетрациклины, макролиды и фторхинолоны. Ниже мы постараемся пояснить различия в терапевтических подходах к лечению различных форм урогенитальной хламидийной инфекции.

Лечение больных хламидийной инфекцией нижних отделов урогенитального тракта

При лечении этой формы инфекции, как правило, достаточно одной лишь антибактериальной терапии и нет необходимости в дополнительных терапевтических мероприятиях.

Антибиотики тетрациклинового ряда

Препараты тетрациклинового ряда — это основные лекарственные средства, применяемые для лечения больных хламидиозом. Согласно всем упоминавшимся выше рекомендациям, для лечения больных урогенитальным хламидиозом препаратом выбора является доксициклин. Он назначается в дозе 100 мг два раза в сутки не менее семи дней. Первая доза составляет 200 мг. Преимущество использования доксициклина в его достаточно высокой эффективности (по данным литературы, 95—100%) и относительно небольшой стоимости лечения. У больных хламидиозом можно использовать другие препараты этой группы: тетрациклин (препарат рекомендуется ФР в качестве альтернативного) — по 500 мг четыре раза в сутки 7—10 дней, метациклин — по 300 мг четыре раза в сутки 7—10 дней.

У доксициклина, по сравнению с тетрациклином, выше биодоступность, он имеет более длительный период полувыведения и лучше переносится. Кроме того, при использовании доксициклина, и в этом его отличие от других тетрациклинов, нет необходимости соблюдать диету, назначаемую из-за связывания тетрациклинов с ионами Са. Следует помнить, что все препараты тетрациклинового ряда противопоказаны при почечной недостаточности, беременности и для лечения детей до восьми лет. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме лекарственных средств тетрациклинового ряда являются тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. В период лечения препаратами этой группы больным необходимо избегать инсоляции из-за возможности фотосенсибилизации.

Макролиды

К числу наиболее активных противохламидийных препаратов принадлежат макролиды. К препаратам выбора при лечении хламидиоза относят азитромицин. Высокая терапевтическая концентрация азитромицина в тканях достигается после однократного приема стандартной дозы антибиотика и сохраняется в местах воспаления не менее семи суток. ФР и другие руководства рекомендуют для лечения больных хламидиозом нижних отделов мочеполового тракта однократный прием 1,0 г азитромицина за 1 ч до еды или через 2 ч после.

В качестве альтернативных препаратов в ФР представлены: спирамицин который назначается по 3 млн МЕ три раза в сутки в течение 10 дней; рокситромицин — по 150 мг два раза в сутки 10 дней; эритромицин — по 500 мг четыре раза в сутки 10 дней. Также при лечении больных хламидийной инфекцией используют другие препараты группы макролидов: джозамицин — по 500 мг два раза в сутки 10 дней, кларитромицин — по 250 мг два раза в сутки 10 дней, мидекамицин — по 400 мг три раза в сутки 10 дней. Преимуществами всех современных макролидных антибиотиков перед эритромицином являются улучшенная фармакокинетика, хорошая переносимость и меньшая кратность приема.

При приеме макролидов могут наблюдаться побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и печени (повышение активности трансаминаз, холестаз, желтуха). Разумеется, возможны и аллергические реакции.

Фторхинолоны

Следующую группу препаратов, обладающих противохламидийной активностью, составляют фторхинолоны. Препаратам той группы свойственна различная, в том числе и достаточно высокая, чтобы излечивать эту инфекцию, активность in vitro в отношении Chlamydia trachomatis. Однако единственным препаратом данной группы, который современные руководства рекомендуют для лечения хламидиоза, да и то в качестве альтернативного, является офлоксацин. Его назначают по 400 мг два раза в день в течение 10 дней. Преимуществом офлоксацина перед другими фторхинолонами можно считать его практически 100-процентную биодоступность.

Из других препаратов этой группы применяют пефлоксацин — по 400 мг два раза в сутки 10 дней и ломефлоксацин — по 400 мг один-два раза в сутки 10 дней.

Такие ограничения в использовании фторхинолонов для лечения хламидийной инфекции связаны с тем, что в сравнении с антибиотиками других вышеперечисленных групп после подобной терапии слишком высок процент рецидивов.

Показанием к использованию фторхинолонов при хламидиозе может быть смешанная гонорейно-хламидийная инфекция или сочетание Chlamydia trachomatis с другими микроорганизмами, демонстрирующими чувствительность к этим антибиотикам (требующая терапии сопутствующая кокковая или палочковая флора).

Группа фторхинолонов является сегодня одним из наиболее активно развивающихся классов противомикробных препаратов. Появляются все новые и новые поколения фторхинолонов. Хинолоны последних поколений (III и IV) превосходят предшествующие препараты этой группы по активности в отношении хламидий и кратности применения.

Препараты из группы фторхинолонов противопоказаны беременным и детям до 12 лет, больным с нарушением функции печени и почек. Из побочных реакций после приема фторхинолонов могут наблюдаться диспептические расстройства, тошнота, рвота, головокружение, аллергические реакции, тендиниты. Для всех препаратов этой группы, за исключением моксифлоксацина, характерен фотосенсибилизирующий эффект, о чем необходимо напоминать больному.

Лечение хламидиоза у беременных и новорожденных

В огромном числе наблюдений, проводившихся за почти 50 лет существования эритромицина, показана его безопасность, благодаря чему этот антибиотик можно считать едва ли не единственным лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных и новорожденных.

По всем существующим сегодня рекомендациям, включая рекомендации ФР, беременным женщинам эритромицин назначают по 500 мг четыре раза в сутки 7 дней или по 250 мг четыре раза в сутки 14 дней. Для детей до 8 лет (с массой тела до 45 кг) разовая доза составляет 50 мг на 1 кг массы тела, кратность — каждые 6 ч в течение 10—14 дней. Детям старше 8 лет назначают такой же курс эритромицина, как и взрослым.

Достаточно высокой терапевтической эффективностью и лучшей, чем у эритромицина, переносимостью обладает еще один давно известный представитель макролидов — спирамицин. Его назначают по 3 млн МЕ три раза в сутки 7—10 дней.

Лечение больных с хламидийной инфекцией верхних отделов урогенитального тракта

При лечении больных с данной клинической формой хламидийной инфекции используют все перечисленные выше антибиотики, но менее продолжительными курсами (до трех недель), чем при неосложненных формах заболевания. Более удобен в этих случаях азитромицин, который ФР рекомендует назначать курсами: три курса по 1 г один раз в неделю.

В многоцентровом исследовании, проведенном в различных регионах России (г. Екатеринбург, Ставрополь и Москва), была показана высокая эффективность такой схемы применения азитромицина при осложненных формах хламидиоза (применялся препарат сумамед фирмы ПЛИВА, Хорватия), что и позволило внести соответствующие дополнения в рекомендации.

Лечение больных с осложненной формой хламидийной инфекции должно быть комплексным, поскольку процесс связан не только с наличием инфекции, но и с теми неблагоприятными последствиями, которые она вызывает при длительном течении болезни. Поэтому для достижения клинического излечения назначение антибактериальных препаратов в таких случаях должно сочетаться с комплексом противовоспалительных, симптоматических и физиотерапевтических мероприятий, выбор которых зависит от характера патологии.

Лечение больных с персистирующим и рецидивирующим урогенитальным хламидиозом

Персистенция хламидий требует особого подхода к больному. Применения одних антибиотиков при этой форме инфекции, как правило, недостаточно, поскольку все эффективные в отношении хламидий антибиотики обладают бактериостатическим действием и способны оказывать эффект только в процессе осуществления жизненного цикла хламидий. Поскольку при персистенции данный жизненный цикл приостанавливается на неопределенное время, использование антибиотиков в этот период не способно привести к гибели микроорганизмов, остановившихся в своем развитии. Однако лечить данную инфекцию необходимо, так как сохранение хламидий в организме может сопровождаться иммунными нарушениями, что ведет к различным осложнениям, в частности бесплодию.

При лечении таких состояний обычно рекомендуют сочетанную терапию антибиотиками и иммунокорректорами. Были предложения назначать антибиотики в различных сочетаниях длительными курсами. Последний подход имеет существенные отрицательные стороны: длительный прием антибиотиков неблагоприятно воздействует на работу всех систем организма: желудочно-кишечный тракт (нарушая работу печени и микроэкологию кишечника), нервную, мочевыделительную, иммунную (угнетая иммунитет и аллергизируя организм больного) системы. Кроме того, при персистирующей инфекции антибиотики в качестве монотерапии вообще могут быть неэффективны, исходя из особых биологических свойств возбудителя, о чем уже говорилось выше.

Наши исследования показали, что примерно у 75% больных персистирующим хламидиозом встречаются различные нарушения иммунного статуса. Они выражаются, в первую очередь, в изменении числа CD4+ и CD8+ Т-клеток и нарушении их соотношения примерно у 50% больных. По сравнению с контрольной группой, у больных наблюдается статистически достоверное снижение относительных и абсолютных показателей естественных киллеров (CD16+) (что очень важно с точки зрения продукции интерферона), HLA DR-клеток, В-клеток (CD72+ и CD21+).

Наши наблюдения, основанные на лечении более 1000 больных персистирующим хламидиозом, показывают, что наиболее оптимальна в этих случаях комбинированная терапия, основанная на сочетании антибиотиков и иммунных препаратов. При антибиотикотерапии используют стандартные для осложненной инфекции курсы и дозировки перечисленных выше антибиотиков. Но начинать лечение желательно с курса иммунотерапии. Из иммунных препаратов наибольшей эффективности можно добиться, применяя полиоксидоний и a-интерферон. На основании собственных исследований мы предлагаем следующие варианты предшествующей назначению антибиотиков иммунотерапии:

полиоксидоний назначается по 6 мг в/м один раз в сутки; первые две инъекции ежедневно, затем три инъекции через день, остальные два раза в неделю, всего на курс 10 инъекций. После четвертой инъекции начинают курс антибактериальной терапии;
интерферон альфа-2b назначается в виде ректальных суппозиториев двумя 5-ти дневными циклами с интервалом в две недели между ними в суммарной дозе 10 млн МЕ на курс. После окончания иммунотерапии проводится курс антибактериальной терапии. Причем оптимальным в этой ситуации оказался курс азитромицина по схеме лечения осложненных форм (по 1,0 г на 1-й, 7-й и 14-й дни).

Указанные подходы позволяют повысить эффективность лечения персистирующей и рецидивирующей хламидийной инфекции до 90%.

В ближайшие две недели после окончания лечения следует использовать метод выделения хламидий в культуре клеток, потому что только он дает возможность определить наличие в организме пациента жизнеспособных форм хламидий. Положительный результат остальных методов, включая полимеразую цепную реакцию (ПЦР) или прямую иммунофлюоресценцию (ПИФ), не обязательно говорит о том, что лечение было неэффективным, а может рассматриваться лишь как свидетельство того, что не произошла полная элиминация хламидий или их фрагментов. Следовательно, эти методы позволяют судить об эффективности проведенного лечения не ранее чем через 30 дней после окончания антибиотикотерапии.

Таким образом, соблюдение определенных правил ведения больных с урогенитальным хламидиозом позволяет добиваться полного излечения даже в тех ситуациях, когда хламидии сохраняются у пациента в течение продолжительного времени, а сам инфекционный агент оказывается устойчив к обычной антибактериальной терапии.

М. А. Гомберг, доктор медицинских наук
А. М. Соловьев, кандидат медицинских наук
ЦНИКВИ, МГМСУ, г. Москва

Читайте также: