Механизм действия ингибиторов протеазы вич
Обновлено: 25.04.2024
Абакавир — аналог гуанозина. Устойчивость к НИОТ очень часто бывает перекрестной. НИОТ просты в применении, большинство из них достаточно принимать раз в сутки. Переносятся они в целом хорошо. В первые недели лечения нередко наблюдаются слабость, головная боль и желудочнокишечные нарушения. Последние разнообразны - от легких неприятных ощущений в животе до тошноты, рвоты и диареи - и хорошо поддаются симптоматической терапии.
В то же время НИОТ дают множество отдаленных побочных эффектов, в числе которых угнетение кроветворения, лактацидоз, интерстициальный нефрит, полинейропатия и панкреатит. Если ранее липодистрофию связывали исключительно с применением ИП, теперь известно, что и НИОТ способны вызвать различные нарушения липидного обмена (прежде всего липоатрофию). Отдаленные побочные эффекты НИОТ обусловлены токсическим действием на митохондрии. Дело в том, что митохондриям тоже требуются нуклеозиды. Когда вместо настоящих нуклеозидов они получают подложные, в них нарушается метаболизм и они дегенерируют. Судя по последним клиническим и научным данным, НИОТ существенно отличаются друг от друга по выраженности токсического действия на митохондрии. Так, ставудин вредит митохондриям сильнее абакавира.
Выведение НИОТ осуществляется в основном за счет почечной экскреции, поэтому они не взаимодействуют с препаратами, которые метаболизируются в печени. В связи с этим в лекарственные взаимодействия НИОТ вступают не так уж часто. Однако некоторые препараты (в частности, рибавирин), которые тоже активируются путем внутриклеточного фосфорилирования, способны взаимодействовать с НИОТ зидовудином, ставудином и диданозином.
Зидовудин— первый антиретровирусный препарат. Сегодня зидовудин применяют в низких — стандартных — дозах, но следить за составом крови на фоне лечения им следует обязательно. Длительный прием зидовудина почти всегда приводит к макроцитозу, который отчасти служит косвенным показателем соблюдаемости режима лечения. Поначалу зидовудин нередко вызывает желудочно-кишечные нарушения, но обычно они быстро проходят. Миопатия и даже кардиомиопатия — достаточно редкие побочные эффекты зидовудина. В целом же он дает не много отдаленных побочных эффектов. Главные и очень важные преимущества этого препарата, который и поныне остается основой многих схем ВААРТ и антиретровирусной профилактики, - отсутствие нейротоксичности и способность проникать в ЦНС. Зидовудин входит в состав комбинированных препаратов Комбивир и Тризивир. В них его разовая доза чуть выше стандартной (не 250 мг, а 300 мг), в связи с чем на фоне их приема угнетение кроветворения и, следовательно, анемия, развиваются несколько чаще.
От антибиотиков — к антиретровирусной терапии
Наверное, самыми распространёнными фармакокинетическими усилителями, или энхансерами (от англ. to enhance — усиливать), которые хорошо знакомы каждому фармспециалисту, можно считать ингибиторы бета-лактамазы. Инактивируя бактериальный фермент лактамазу, они подавляют гидролитическое разрушение бета-лактамных антибиотиков, обеспечивая их антибактериальную активность. К известным энхансерам также можно отнести карбапенем-лактамазы, гидролизующие другие антибиотики лактамного типа — в частности, цефалоспорины — и бросающие вызов устойчивым штаммам Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis [1].
Первым поколением бета-лактамных ингибиторов в клинической практике стали клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Позже появились энхансеры, активные в отношении бета-лактамаз С- и D-типа, — авибактам, релебактам, зидебактам.
Ещё одним широко используемым в клинической практике энхансером можно считать кларитромицин в схеме эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Он включён в состав комбинированного лечения хеликобактерной инфекции наряду с ингибиторами протонного насоса, которые используются, как минимум, по двум причинам. Во-первых, при повышенном pH желудочного сока увеличивается доля клеток H. pylori, находящихся в фазе пролиферации, а во‑вторых, период полураспада чувствительных к кислой среде антибиотиков, использующихся для эрадикации (пенициллинов — амоксициллин, макролидов — кларитромицин) увеличивается при более высоком pH.
Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3A4 и CYP2C19, а также субстратом данных ферментов печени. Ингибиторы протонной помпы, в частности, омепразол, лансопразол — субстраты как CYP3A4, так и CYP2C19. Благодаря этому кларитромицин и ингибиторы протонной помпы взаимно влияют на фармакокинетику, что приводит к замедлению метаболизма празолов [2]. Таким образом, макролид в составе эрадикационной терапии действует, как фармакокинетический усилитель ингибитора протонной помпы, прежде всего омепразола и лансопразола.
Есть и другие примеры энхансеров, которые используются в клинической практике, и особое место среди них принадлежит средствам, применяемым в составе антиретровирусной терапии. Они позволили решить проблему низкой биодоступности препаратов первой линии лечения ВИЧ — ингибиторов протеазы.
Ингибиторы протеазы ВИЧ: возможности и ограничения
Главная цель антиретровирусной терапии — снижение вирусной нагрузки. Для её достижения необходимо обеспечить адекватное и постоянное влияние лекарственного препарата на вирус. Кроме того, для повышения приверженности лечению и улучшения терапевтического эффекта уместно подбирать удобную для пациента схему дозирования. Одним из ведущих классов антиретровирусных препаратов стали ингибиторы протеазы. Блокируя фермент, участвующий в созревании вируса иммунодефицита, они нарушают созревание вирусной мРНК, предотвращая выход вирулентных вирусных частиц [3].
Однако ингибиторы протеазы имеют и серьёзный недостаток — низкую биодоступность при пероральном применении. Она связана с их восприимчивостью к окислению ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 в энтероцитах тонкого кишечника и гепатоцитах. В то же время именно биотрансформация препарата в стенке кишечника вносит существенный вклад в его первичное прохождение через печень и степень абсорбции [4].
Повысить биодоступность ингибиторов протеазы позволяет целенаправленное ингибирование CYP3A4, обеспечивающее более высокую экспозицию лекарственного препарата, снижение дозы и упрощение схемы применения. Поскольку практически все ингибиторы протеазы являются субстратами CYP3A4, введение в комбинации с ними бустерного агента, ингибирующего данный фермент, стало ведущей стратегией повышения абсорбции. В качестве энхансеров ингибиторов протеазы сегодня используются 2 препарата: ритонавир и кобицистат [5].
Фармакокинетические усилители антиретровирусной терапии
Ритонавир был разработан как ингибитор протеазы ВИЧ, но его первоначальное использование в качестве антиретровирусного препарата в терапевтической дозе 600 мг 2 раза в день было существенно ограничено ввиду дозозависимых побочных эффектов, таких как диарея и тошнота. Однако выяснилось, что препарат, будучи ингибитором ферментов CYP, особенно CYP3A4, действует как усилитель фармакокинетики для некоторых ЛС при совместном применении. Кроме того, ритонавир обладает высоким сродством к Р-гликопротеину. Это АТФ-зависимый белок-транспортер, который участвует в транспорте субстратов, в том числе лекарственных препаратов, из клеток, включая энтероциты кишечника. Ритонавир, блокируя Р-гликопротеин, предотвращает перенос препаратов-ингибиторов протеазы из стенки кишечника обратно в его просвет, способствуя повышению их пероральной биодоступости [6].
Сегодня ритонавир применяется в роли фармакокинетического усилителя в комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, например, лопинавиром, атазанавиром и дарунавиром в хорошо переносимых дозах от 100 до 200 мг в сутки. Его включение в состав антиретровирусной терапии обеспечивает поддержание терапевтических уровней основных препаратов в сыворотке крови, а также снижение кратности применения и доз, что способствует повышению эффективности лечения. Кроме того, ритонавир используется в комбинации с ингибитором интегразы элвитегравиром, который, в отличие от других препаратов этой группы, метаболизируется в основном за счёт CYP3A4 [7].
Кобицистат стал вторым фармакокинетическим усилителем, используемым в составе антиретровирусной терапии. Он структурно близок к ритонавиру, однако, в отличие от него, не проявляет ингибирующей активности в отношении протеазы ВИЧ и действует исключительно как усилитель ингибирования CYP3A4 и блокатор транспортёра Р-гликопротеина [5]. Препарат был разработан для снижения частоты нежелательных побочных эффектов ритонавира, а именно — нарушения липидного обмена, желудочно-кишечных расстройств, а также лекарственных взаимодействий [8].
По сравнению с ритонавиром кобицистат имеет улучшенные физико-химические свойства (например, растворимость в воде) и является более мощным ингибитором CYP3A, но при этом почти не влияет на активность других ферментов CYP. В то же время ритонавир, помимо CYP3A4, подавляет ряд других ферментов CYP и является индуктором CYP1A2 и CYP2C9 [9].
В дозе 150 мг один раз в сутки кобицистат демонстрирует бустирующий эффект, сопоставимый с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки. Как и ритонавир, кобицистат дополнительно усиливает всасывание ингибиторов протеазы ВИЧ в кишечнике за счёт ингибирования транспортёра кишечного оттока Р-гликопротеина. В клинических исследованиях было показано, что фармакокинетические эффекты обоих энхансеров при комбинировании с атазанавиром, дарунавиром и элвитегравиром были почти идентичны. А вот в комплексе с ингибитором протеазы типранавиром кобицистат продемонстрировал менее выраженные бустерные свойства по сравнению с ритонавиром [9].
Клинически значимые бустерные режимы антиретровирусной терапии [10]:
- ритонавир + атазанавир;
- ритонавир + дарунавир;
- ритонавир + лопинавир;
- ритонавир + фосампренавир;
- кобицистат + элвитегравир;
- кобицистат + тенофовира алафенамид.
Высокая терапевтическая ценность фармакокинетических усилителей в составе антиретровирусной терапии стали мощным стимулом для создания новых улучшенных бустеров. На сегодняшний день изучается ряд перспективных формул.
Ритонавир — энхансер терапии гепатита С
Лечение больных гепатитом С с помощью интерферонов и рибавирина, как показала клиническая практика, имеет довольно низкую частоту терапевтического ответа и плохо переносится. Революцией в терапии вирусного гепатита С стало создание противовирусных препаратов прямого действия. Они нацелены на специфические неструктурные белки, кодируемые одноцепочечным РНК вирусом гепатита С. К препаратам этой группы относятся ингибиторы протеазы NS3/4A, ингибиторы NS5A и ингибиторы полимеразы NS5B. Как правило, в составе терапии гепатита С применяются комбинации из нескольких противовирусных препаратов прямого действия, нацеленных на разные белки [11].
Мощным конкурентным ингибитором сериновой протеазы NS3 и её кофактора NS4A вирусов гепатита С 1 и 4 генотипа является паритапревир. Он служит субстратом для CYP3A4 и, следовательно, нуждается в фармакокинетическом усилении. Эту задачу выполняет ритонавир: его включение в схему лечения обеспечивает достаточно высокие и продолжительные уровни паритапревира в плазме, позволяющие назначать однократный приём препарата. Ритонавир не обладает собственной активностью в отношении протеаз вируса гепатита С (в отличие от ВИЧ).
Первые антиретровирусные препараты — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — были лишь частично эффективны в отношении вируса иммунодефицита человека. Только с появлением следующего класса, ингибиторов протеазы, удалось достичь контроля над заболеванием и резко снизить смертность. Им, а также ингибиторам ещё одного жизненно важного для лечения ВИЧ фермента — интегразы, и посвящена наша следующая статья из цикла об антиретровирусных препаратах.
Ингибиторы протеазы: механизм действия
Внедрение в клиническую практику ингибиторов протеазы стало краеугольным камнем лечения ВИЧ. Их добавление в схему терапии к двум нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) позволило уменьшить количество пациентов с прогрессирующим течением заболевания (до развития СПИДа или смерти) в два раза. У 90 % пациентов, получавших комбинацию из трёх препаратов, число частиц РНК ВИЧ в крови снизилось с более чем 20 000 на миллилитр до менее чем 500 на миллилитр за 24 недели терапии [1].
Механизм действия ингибиторов протеазы основан на их способности блокировать один из ферментов, служащих важным элементом созревания вируса в жизненном цикле ВИЧ. Геном ВИЧ кодирует длинный полипептид. После удаления оболочки вируса и обратной транскрипции генома РНК образуется полипептид, содержащий все продукты вирусных генов, включая структурные белки и ферменты. Затем протеаза ВИЧ расщепляет его на составляющие вирусные белки. При подавлении активности протеазы этот процесс блокируется, что приводит к нарушению созревания вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки [1].
Первыми ингибиторами протеазы стали пептидомиметические молекулы, схожие с пептидом-предшественником и конкурирующие с ним. Однако, как и большинство пептидомиметических белков, ранние ингибиторы протеазы имели существенный фармакокинетический недостаток: они плохо всасывались и быстро выводились при пероральном приёме. Проблема была решена заменой участка пиридина в структуре ингибиторов протеазы на тиазол, менее богатый электронами. Благодаря этому удалось повысить метаболическую стабильность молекулы и улучшить растворимость вещества в воде, а также увеличить его эффективность в отношении вируса [1, 2].
Общие свойства ингибиторов протеазы
Препараты этой группы снижают концентрацию вирусной РНК, увеличивают количество белых кровяных клеток, отвечающих за реакцию иммунной системы на инфекцию (CD-4 клеток) и, в итоге, улучшают выживаемость при включении в терапию наряду с антиретровирусными препаратами других классов.
В целом ингибиторы протеазы имеют сходные терапевтические эффекты. Их активность в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 расценивается как высокая, а устойчивость к ним развивается медленно.
Фармакокинетика
Ингибиторы протеазы интенсивно метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450, в частности, CYP3A4, что открывает возможности для целого ряда межлекарственных взаимодействий. Средства, индуцирующие активность ферментов Р450, например, рифампицин или экстракт зверобоя, ускоряют метаболизм ингибиторов протеазы, уменьшая их концентрацию в плазме и терапевтическую эффективность. И наоборот: препараты-ингибиторы ферментов Р450, такие как кетоконазол или циметидин, повышают уровень ингибиторов протеазы в плазме, что связано с увеличением токсичности последних [2].
На сегодня наиболее мощным ингибитором CYP3A4 является ритонавир. Он специально комбинируется с другими ингибиторами протеазы, являющимися субстратами CYP3A4 для продления их периода полувыведения [4].
Ингибиторы протеазы лучше всасываются при приёме во время или после еды [2, 3].
Показания
Препараты этого класса применяются для лечения ВИЧ-инфекции, профилактики передачи инфекции от матери к ребёнку и постконтактной профилактики заболевания.
Противопоказания
Противопоказано одновременное применение ритонавира с препаратами, выведение которых зависит от активности CYP3A4, во избежание токсичности антиретровирусной терапии.
Побочные эффекты
Неблагоприятные реакции при применении ингибиторов протеазы включают [2, 3, 4]:
- желудочно-кишечные расстройства, в частности, диарею с неустановленным механизмом, которая осложняется тем, что она нередко становится одним из осложнений ВИЧ;
- гиперлипидемию — общий побочный эффект для всех ингибиторов протеазы, реже возникает при приёме атазанавира; по всей видимости, нарушение липидного обмена связано с перераспределением жировой ткани, характерным для ВИЧ, которое обостряется при приёме ингибиторов протеазы;
- гипергликемию, инсулинорезистентность, которые развиваются, вероятно, в результате подавления ингибиторами протеаз переносчика глюкозы, что приводит к подавлению активности поглощения глюкозы клетками; с меньшей вероятностью этот побочный эффект проявляет атазанавир по сравнению с другими ингибиторами протеазы;
- сыпь, чаще всего возникает при приёме ампренавира.
Известен и ряд уникальных побочных эффектов: так, при приёме атазанавира может фиксироваться гипербилирубинемия, которая не считается признаком гепатотоксичности препарата, а на фоне применения индинавира возникает кристаллурия и нефролитиаз, что связано с плохой растворимостью препарата в воде. Поэтому пациентам, получающим индинавир, рекомендуют увеличить потребление жидкости во время лечения.
Особые указания
Использование ритонавира в качестве единственного ингибитора протеазы ограничено из‑за его выраженных пищеварительных побочных эффектов в терапевтических дозировках. Сегодня препарат применяют в низких дозах для повышения активности других ингибиторов протеаз. Одним из самых частых комбинированных препаратов, используемых для лечения ВИЧ, сегодня является лопинавир + ритонавир. Следует обратить внимание на то, что капсулы и растворы ритонавира содержат этиловый спирт, поэтому пациентам, получающим препарат, необходимо избегать приёма препаратов, вызывающих дисульфирамовую реакцию, в частности, дисульфирама и метронидазола [4].
Ингибиторы интегразы: механизм действия
Интеграза наряду с обратной транскриптазой и протеазой — один из ключевых участников репликации ВИЧ-1. Она катализирует процессы, приводящие к перемещению ДНК или её фрагментов внутри генома или между геномами. Будучи частью прединтеграционного комплекса, интеграза распознаёт длинные терминальные повторы на концах двойной цепи вновь синтезированной вирусной ДНК, отщепляет по два или по три основания с каждого конца, а также участвует в транспортировке вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, где определяет предпочтительный сайт внедрения вирусной ДНК в хромосому и осуществляет её интеграцию в клеточный геном [5].
Ингибиторы интегразы, связываясь с её активным участком и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, предотвращают образование ковалентных связей с ДНК хозяина и включение ВИЧ в геном хозяина [4].
В отличие от обратной транскриптазы и протеазы, интеграза не имеет близких аналогов в эукариотической клетке, поэтому у препаратов, избирательно действующих на неё, побочные эффекты должны быть минимальны [5].
Первым ингибитором протеазы стал ралтегравир, одобренный Администрацией по продуктам питания и лекарственным препаратам США в 2007 году [6]. Сегодня наряду с ралтегравиром используются ещё 4 препарата этого класса: элвитегравир, долутегравир, биктегравир и каботегравир. В разработке находится ещё две молекулы, одна из которых, по всей вероятности, имеет длительность действия до 4 раз больше по сравнению с ралтегравиром и, возможно, будет отнесена к ингибиторам интегразы второго поколения.
Общие свойства ингибиторов протеаз
Механизмы устойчивости к ингибиторам интегразы отличаются от таковых к другим классам антиретровирусных препаратов. Если в основе резистентности большинства ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы лежит изменение конфигурации активного центра фермента и следующее за ним блокирование присоединения молекулы лекарства, то в случае с ингибиторами интегразы, по всей вероятности, имеют место другие феномены, причём для разных мутаций они могут отличаться [7]. Считается, что ралтегравир имеет низкий генетический барьер для развития устойчивости, поскольку единичная точечная мутация ВИЧ может приводить к изменению способности интегразы к ингибированию. Возможно, имеет место перекрёстная резистентность между ингибиторами интегразы [4].
Фармакокинетика
Основной путь выведения ралтегравира — через печень, тем не менее коррекция дозы препарата у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Почечное выведение играет незначительную роль в метаболизме ингибиторов протеазы, поэтому при почечной недостаточности дозу не пересматривают.
Ралтегравир не является субстратом для ферментов цитохрома CYP450, не ингибирует и не индуцирует их, с чем связана низкая частота лекарственных взаимодействий.
Показания
Ингибиторы протеазы показаны при ВИЧ-1 инфекции у пациентов, у которых выработалась устойчивость к другим классам антиретровирусных препаратов.
Противопоказания
Не имеют терапевтического значения ввиду высокого профиля безопасности препаратов.
Побочные эффекты
Поскольку антиретровирусные препараты обычно назначаются в комбинированных схемах, возникают сложности с определением неблагоприятных реакций, связанных с конкретным классом или лекарственным средством. В целом ингибиторы протеазы хорошо переносятся. В контролируемых исследованиях побочные эффекты при приёме ралтегравира были сопоставимы с таковыми при приёме плацебо. Ралтегравир считается одним из самых безопасных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции благодаря минимальному риску развития нежелательных явлений, причём как у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, так и уже имевших опыт лечения препаратами других классов [4, 8].
Особые указания
В настоящее время существуют ограниченные данные об активности ингибиторов протеазы в отношении ВИЧ-2.
Во время клинических исследований наблюдалось небольшое, статистически незначимое увеличение заболеваемости раком у пациентов, получавших ралтегравир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Как и в случае с большинством других антиретровирусных препаратов, безопасность ингибиторов интегразы при применении во время беременности не установлена.
К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.
Механизм действия
Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.
Спектр активности
Клиническое значение имеет активность ИП против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.
Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.
Саквинавир (INV, FTV)
Первый препарат группы ИП, внедренный в клиническую практику в 1995 г. С этого момента началась эра ВААРТ.
ЖКТ:диарея, боль в животе, тошнота.
Полость рта:изъязвление слизистой оболочки, фарингит.
Гематологические реакции:гемолитическая анемия.
Метаболические нарушения:перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда развивается сахарный диабет 2 типа).
Нервная система:головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропатии, онемение конечностей.
Кожа:сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона, дерматит.
Опорно-двигательный аппарат:боль в мышцах и суставах, остеопороз.
Другие:аваскулярный некроз (редко).
При сочетании с зальцитабином:парестезии, бессонница, рвота, стоматит, нарушение аппетита.
При сочетании с зидовудином:приливы, изменения пигментации, спутанность сознания, гипермоторика кишечника, сухость во рту, эйфория, бессонница, раздражительность, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, задержка мочеиспускания, анорексия, ксерофтальмия, нейтропения, миелолейкоз (через 2 мес после прекращения лечения).
Противопоказания
Гиперчувствительность к саквинавиру.
Относительные
Возраст до 16 лет и старше 60 лет.
Беременность.Данные о прохождении саквинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.
Кормление грудью.Данные о проникновении саквинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия.Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена.
Гериатрия.Эффективность и безопасность саквинавира у людей старше 60 лет не изучена.
Не рекомендуется одновременный прием саквинавира и ифавиренца, поскольку концентрация последнего понижается на 62%.
При одновременном приеме саквинавира и индинавира концентрация первого увеличивается в 4–7 раз, содержание индинавира не изменяется.
При сочетанном применении саквинавира с ритонавиром концентрация саквинавира повышается в 20 раз, содержание ритонавира не изменяется.
При комбинированном применении саквинавира с нелфинавиром концентрация саквинавира повышается в 3–5 раз, нелфинавира - на 20%.
При одновременном приеме саквинавира и ампренавира концентрация саквинавира уменьшается на 19%, ампренавира - на 32%.
Невирапин понижает концентрацию саквинавира на 25%.
Саквинавир может повышать концентрации в плазме многих ЛС, тормозя их метаболизм в печени (нифедипин, верапамил, дилтиазем, клиндамицин, хинидин, препараты спорыньи, циклоспорин, фентанил, алфентанил, алпразолам, триазолам, дизопирамид, ловастатин, симвастатин).
Нельзя сочетать саквинавир с терфенадином, астемизолом или цизапридом вследствие высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.
Кетоконазол, флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию в плазме крови саквинавира.
Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, рифабутин, фенитоин и др.) уменьшают концентрацию в плазме саквинавира, уменьшая его эффективность.
Общая информация
Более 20 лет прошло с тех пор, как на фармацевтическом рынке появился новый класс антиретровирусных препаратов — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). В 1996 году американское Управление по санитарному надзору по качеству пищевых продуктов и медикаментов FDA одобрило невирапин, в 1997 году — делавирдин, а годом позже — эфавиренц. Однако, у значительной части пациентов с помощью ННИОТ не удалось добиться оптимального терапевтического ответа вследствие накопленной устойчивости вируса к монотерапии и/или неоптимальных режимов комбинированной терапии, поэтому усилия учёных всего мира были направлены на разработку новых молекул, с улучшенным профилем устойчивости. И они увенчались успехом.
Сегодня FDA одобрено применение пяти ННИОТ [1]:
-
;
- делавирдина;
- эфавиренца;
- этравирина;
- рилпивирина.
Представители ННИОТ принадлежат к разным классам ЛС по химической структуре, но имеют общий уникальный механизм действия: их взаимодействие с обратной транскриптазой ВИЧ-1 запускает цепь изменений, подавляющих активность этого фермента. Для ННИОТ характерна специфичность к ВИЧ-1, что делает их селективными ингибиторами вируса [1, 2].
Сегодня разрабатываются ННИОТ следующего, третьего поколения. Для улучшения приверженности лечению и снижения риска ошибок в дозировках при приёме препаратов была создана комбинация эфавиренц + два НИОТ (эмтрицабин и тенофовир) в одной таблетке, которую принимают один раз в день.
Фармакологическое действие
По всей видимости, ННИОТ вмешиваются в различные этапы реакций обратной транскриптазы ВИЧ-1. За счёт этого препараты блокируют активность РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного центра фермента [1, 2].
ННИОТ не оказывают значимого ингибирующего эффекта на ДНК-полимеразу клеток эукариот, таких как ДНК-полимеразы человека.
Следует отметить, что большинство ННИОТ не активны в отношении ВИЧ-2 — второго серотипа вируса иммунодефицита, который встречается гораздо реже ВИЧ-1 (преимущественно в Африке), является менее вирулентным и агрессивным по сравнению с первым серотипом [2]. При этом, исследования in vitro демонстрируют активность этравирина в отношении ВИЧ-2 [3].
Устойчивость к ННИОТ
ВИЧ-инфекция характеризуется очень высокой скоростью репликации: вирус производит от 1 до 10 миллиардов новых вирусных частиц в день у нелеченного инфицированного. Наряду со специфическими свойствами обратной транкриптазы ВИЧ, а также большой длиной вирусного генома (около 10 000 нуклеотидов) это создаёт предпосылки к высокой частоте развития мутаций: мутантный ген в каждом положении нуклеотида в вирусном геноме вырабатывается каждый день.
Как правило, развитие мутаций тесно связано с неоптимальной схемой лечения, например, монотерапией. Оно также ставит под угрозу эффективность последующих схем антиретровирусной терапии, поскольку в каждом классе препаратов наблюдается перекрёстная резистентность [4].
Мутации в домене гена обратной транскриптазы изменяют способность ННИОТ связывать фермент. Устойчивость препаратов первого поколения была связана с мутациями в нескольких кодонах. Однако, чтобы вызвать клиническую неэффективность делавирдина, эфавиренца или невирапина, достаточно наличия мутации К103N или Y181C [4].
Препараты второго поколения более устойчивы, для развития резистентности к ним необходимо более одной мутации. Клинические исследования выявили 17 мутаций устойчивости, связанных со снижением ответа на терапию этравирином [5]. Различные мутации в разной степени влияют на восприимчивость вирусов к этравирину. Рилпивирин, будучи препаратом с более высоким генетическим барьером, чем ННИОТ первого поколения, всё же связан с более частыми случаями развития устойчивости по сравнению с этравирином [6].
Фармакокинетика ННИОТ
ННИОТ демонстрируют значительную индивидуальную фармакокинетическую вариабельность. Все одобренные в настоящее время препараты этой группы используют систему цитохрома Р450 для метаболизма и оказывают или индукционное, или ингибирующее действие на определённые изоферменты (например, CYP3A4, CYP2C9). Это приводит к значительному потенциалу лекарственного взаимодействия [7].
За исключением невирапина, ННИОТ в существенной степени связываются с белками (98–99 %), в первую очередь с альбумином и альфа-кислотным гликопротеином. Периоды полураспада ННИОТ в сыворотке крови довольно продолжительны и составляют от 25 до 55 часов, за исключением делавирдина, имеющего более короткий период полувыведения (2–11 часов) [7].
Побочные эффекты
Самым частым побочным эффектом ННИОТ считается сыпь: она развивается в течение первых нескольких недель терапии и проходит при продолжении лечения. Все препараты этого класса, за исключением этравирина, обладают определённой гепатотоксичностью. Так, делавирдин и эфавиренц могут повышать уровень трансаминаз, в то время как невирапин способен вызывать тяжёлое поражение печени, включая некроз [8].
Эфавиренц способен вызывать неблагоприятные реакции со стороны центральной нервной системы — бессонницу, яркие сновидения, головокружение, спутанность создания и галлюцинации. Рилпивирин также связан с неврологическими побочными эффектами, но реже, чем эфавиренц [6].
Устойчивость к побочным эффектам со стороны ЦНС на фоне приёма эфавиренца обычно возникает после нескольких недель терапии. Их можно корректировать за счёт приёма препарата перед сном и отказа от применения во время еды. Лишь у небольшого числа пациентов воздействие на ЦНС может сохраняться и даже потребовать отмены препарата [9].
Использование эфавиренца также связано с повышением риска суицидов примерно в два раза по сравнению с плацебо. Они присутствуют как в начале лечения, так и при длительном применении. К группам риска по развитию суицидальной наклонности на фоне лечения эфавиренцом относятся пациенты, принимающие психоактивные препараты, имеющие психиатрический анамнез, с массой тела менее 60 кг, а также употребляющие инъекционные наркотические средства [10].
Особенности отдельных ННИОТ
Невирапин
Используется, как минимум, в сочетании с двумя другими антиретровирусными препаратами. Относительно безопасен при беременности. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, подвергается печёночному метаболизму (период полувыведения — 28 часов). Препарат индуцирует и собственный метаболизм, поэтому дозу увеличивают постепенно. В начале терапии его назначают один раз в день, а спустя две недели увеличивают кратность приёма до двух раз в день (при хорошей переносимости) [1, 4, 10].
Как правило, невирапин применяется в странах третьего мира, в том числе и для антиретровирусной терапии во время беременности. Результаты исследований показали, что он превосходит зидовудин по эффективности при однократном введении во время родов, однако приводит к развитию резистентности у леченных матерей, что может отрицательно повлиять на терапевтический ответ антиретровирусной терапии в дальнейшем [1, 8].
Делавирдин
Принадлежит к семейству бис (гетеро-арил) пиперазинов, открытых учёными компании Upjohn Laboratories. Имеет более объёмную кристаллическую структуру по сравнению с другими ННИОТ, благодаря чему выступает за пределы гидрофобного кармана, с которым связывается. Это объясняет его особый профиль устойчивости. Мутация, связанная с развитием резистентности к делавирдину, расположена на участке места связывания ННИОТ с карманом. Она вызывает гиперчувствительность ко всем другим препаратам этой подгруппы [1, 4].
Как и невирапин, делавирдин применяют в схемах лечения, когда возникает резистентность, которую невозможно предотвратить. Сегодня этот препарат назначают крайне редко.
Эфавиренц
Представитель подкласса бензоксазинов, открытый исследователями Merck в 1995 году. В отличие от невирапина и делавирдина, был изучен в исследованиях III фазы в качестве компонента лечения ННИОТ и продемонстрировал высокую эффективность.
Этравирин
Принадлежит к семейству диарилпиримидиновых соединений, стал результатом многолетних исследовательских усилий учёных из компаний Janssen Research Foundation и Tibotec, направленных на открытие новых ННИОТ с оптимальным профилем устойчивости и повышенным генетическим барьером для развития резистентности. In vitro демонстрирует более высокий генетический барьер устойчивости по сравнению с невирапином и эфавиренцем [4].
Период полувыведения этравирина составляет 41 час. Препарат назначают два раза в день после еды. Самый распространённый побочный эффект — сыпь, которая, как правило, появляется в течение первых 6 недель терапии. Также на фоне применения нередко развивается периферическая нейропатия [1, 10].
Обладает активностью против штаммов ВИЧ, резистентных к ННИОТ. Из-за потенциально значительных побочных эффектов не применяют в комбинации с другими ННИОТ. Обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ, нуколеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а также с ингибитором слияния энвуфиртидом [4].
Рилпивирин
Ещё одно соединение, ставшее результатом дальнейшей оптимизации в рамках ННИОТ, направленной на создание препарата с лучшим профилем устойчивости. In vitro демонстрирует профиль резистентности и генетический барьер, сопоставимый с таковым у этравирина. Отличается высокой биодоступностью, в том числе по сравнению с этравирином. Фармакокинетические свойства позволяют применять один раз в день. Переносится лучше, чем эфавиренц, с более низкой частотой невропсихиатрических нежелательных явлений, сыпью, меньшим количеством липидных нарушений [4, 10].
Читайте также: