Полирезистентные инфекции что это

Обновлено: 25.04.2024

Для цитирования: Падейская Е.Н. НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ. РМЖ. 1997;24:5.

В статье представлены возбудители различных кишечных инфекций и рассмотрены вопросы этиотропной терапии этих заболеваний. Используемые для этой цели препараты делятся на две группы: средства, плохо всасывающиеся и оказывающие лишь местное действие,и системные препараты, способные, тем не менее, достигать высоких концентраций в содержимом кишечника.
Особое внимание уделено препаратам группы фторхинолонов. Даны рекомендации по использованию антибактериальных средств с учетом этиологии заболеваний.

The paper presens pathogens of various intestinal infections and considers their etiotropic therapy. The agents used for this purpose are divided into two groups: those which are poorly absorbed and produce only local effects and those which have systemic effects and, nevertheless. can achieve high concentrations in the intestinal contents.

Particular attention is given to a group of fluoroquinolones. Recommendations are given on the use of antibiotics according to the etiology of the diseases.

Е.Н. Падейская, профессор, д.м.н., Москва
Prof Ye.N. Padeiskaya, Doctor of Medical Sciences, Moscow

Ш ироко распространенный термин “кишечные инфекции” относится к большой группе инфекционных заболеваний с преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и соответствующей симптоматикой (диарея, боли в области живота, в подложечной области, тошнота, иногда рвота, в тяжелых случаях – выраженная интоксикация, обезвоживание). Эти инфекции вызываются главным образом различными патогенными или условно-патогенными бактериями, вирулентные и токсигенные свойства которых определяют особенности патогенеза. Кроме того, поражение ЖКТ может быть вызвано некоторыми протозоа и вирусами (табл. 1) . Общим для этой группы инфекций является орально-фекальный путь заражения (через пищу, воду, контактно-бытовым путем – “болезни грязных рук”), входные ворота инфекции – ЖКТ, основные формы заболевания – гастроэнтерит, энтероколит, колит, гастроэнтероколит или гастрит. При тяжелых формах инфекции (в том числе на фоне иммунодефицитных состояний) могут иметь место токсинемия или бактериемия, реже – септицемия или септикопиемия. Учитывая особенности возбудителей инфекций, патогенез, характер течения и тяжесть процесса, определяющие тактику терапии, каждое заболевание в зависимости от этиологии следует рассматривать отдельно. К кишечным инфекциям, учитывая путь инфицирования и поражение тонкой кишки, обычно относят брюшной тиф и паратифы. При этих заболеваниях на фоне поражения кишечника и инвазии в кровь возбудителя развивается тяжелый генерализованный инфекционный процесс с бактериемией и интоксикацией. Высвобождающийся после гибели сальмонелл эндотоксин оказывает нейротропное действие, вызывает дистрофические изменения в миокарде, повреждает костный мозг. Генерализация процесса с поражением внутренних органов происходит при осложненных формах амебной дизентерии (амебный гепатит, абсцесс печени, поражение центральной нервной системы). Таким образом, понятие “кишечные инфекции” является в значительной степени условным.
Инфекционные диареи различного генеза широко распространены в разных регионах мира, могут протекать в тяжелой форме с выраженной токсинемией, в развивающихся странах остаются одной из основных причин заболеваемости и смертности [1 – 6].
Таблица 1. Возбудители и клинические формы кишечных инфекций

К кишечным инфекциям бактериальной этиологии относятся холера, эшерихиоз, шигеллез, кампилобактериоз, геликобактериоз, иерсиниоз, сальмонеллы, брюшной тиф и паратифы, а также острые диареи, часто недиагностированные по этиологическому фактору. Причиной последних могут быть как возбудители перечисленных выше инфекций, так и некоторые другие условно-патогенные аэробные бактерии. Характер течения заболевания зависит от свойств штаммов, в первую очередь от их токсигенных и инвазивных свойств. Одна из тяжелых свойств эшерихиоза – геморрагический колит с синдромом гемолитической уремии – вызывается токсигенным штаммом кишечной палочки 0156:Н7 [5].
Серьезную проблему для ВИЧ-инфицированных представляют диареи, вызванные Campylobacter spp.: описано до 10 различных представителей Campylobacter, которые могут быть причиной этих диарей [6].
Возбудителем инфекции у человека может быть Cyclospora cayetanensis – энтеропатогенный микроорганизм, вызывающий иногда очень длительную (до 70 дней) диарею [7].
Особое место занимают пищевые токсикоинфекции, патогенез которых определяют бактериальные экзотоксины с энтеротропными свойствами (энтеротоксины, цитотоксины). Они продуцируются различными аэробными и некоторыми анаэробными бактериями, причем и вне организма человека, в частности при размножении бактерий в пищевых продуктах, что и является причиной пищевой интоксикации. Клиника заболевания связана в первую очередь с поражением верхних отделов ЖКТ. Энтеротоксины мoгут продуцировать токсигенные штаммы P. vulgaris, P. mirabilis, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Aeromonas spp., S. aureus, C. perfringens. Наиболее серьезную опасность представляют термостабильные энтеротоксины, в частности энтеротоксин стафилококка. Чаще энтеротоксины относятся к термолабильным токсинам [2].
К пищевым токсикоинфекциям, с учетом источника заражения и пути инфицирования, можно было бы отнести и заболевание, вызванное токсином Clostridium botulinum. Однако этот токсин характеризуется не энтеротропными, а нейроплегическими свойствами, и заболевание (ботулизм) по патогенезу и клинике принципиально отличается от инфекций с преимущественным поражением ЖКТ.
Таблица 2. Группы антимикробных препаратов, применяющихся для этиотропной терапии бактериальных кишечных инфекций

Лечение кишечных инфекций является комплексным и включает патогенетическую терапию (прежде всего – дезинтоксикацию, при обезвоживании – регидратацию), этиотропное лечение, направленное на инактивацию возбудителя инфекции, диетотерапию (сбалансированную и тщательно подобранную в зависимости от характера ферментативных нарушений при той или иной инфекции), коррекцию нарушений нормальной микрофлоры кишечника с помощью биопрепаратов для предупреждения развития дисбактериоза.
Задачей настоящей работы является рассмотрение разных аспектов этиотропной терапии. Вместе с тем следует подчеркнуть, что патогенетическая и диетотерапия в сочетании с коррекцией микрофлоры должны рассматриваться как важнейшие компоненты лечения кишечных инфекций, а при легких формах заболевания могут быть эффективны и без применения антимикробных препаратов. С другой стороны, этиотропные средства являются важнейшим копонентом терапии при среднетяжелых и тяжелых (особенно генерализованных) формах инфекции, кроме того, они используются для лечения и профилактики бактерионосительства.
Учитывая широкий профиль возбудителей (см. табл. 1) , трудности быстрой микробиологической диагностики острых диарей в большистве случаев на первом этапе проводят эмпирическую терапию. В связи с этим, важно, чтобы антимикробный препарат характеризовался широким антимикробным спектром, включающим, по возможности, всех потенциальных возбудителей этих инфекций. Необходимо также, чтобы препарат:
– достигал высокой концентрации в содержимом кишечного тракта после перорального применения;
– хорошо проникал в клетки фагоцитарной системы (микроорганизмы с внутриклеточной локализацией – одни из важнейших в этиологии рассматриваемых заболеваний);
– оказывал минимальное отрицательное влияние на нормальную микрофлору кишечника;
– не вызывал побочных реакций со стороны ЖКТ.
Кроме того, важно, чтобы у энтеропатогенных бактерий как можно реже развивалась выраженная резистентность к данному препарату.
При пищевых токсикоинфекциях основное значение имеет дезинтоксикационная патогенетическая терапия, и в большинстве случаев нет необходимости прибегать к применению этиотропных средств.

Проблема лекарственной резистентности существенно осложнила этиотропную терапию кишечных инфекций. Особенно демонстративным в этом отношении является пример дизентерии и брюшного тифа. Изучение чувствительности шигелл к антимикробным препаратам в 14 штатах США за период с 1985 – 1986 по 1995 г. показало повышение частоты выделения устойчивых к ампициллину штаммов с 32 до 67%, к ко-тримоксазолу – с 7 до 35% [8]. Значительно возросло число штаммов сальмонелл, в том числе S. typhi, устойчивых к хлорамфениколу, ко-тримоксазолу и ампициллину, причем уровень резистентности может быть очень высоким: минимальная ингибирующая концентрация (МИК) достигает 400 мг/л. Одновременно в ряде регионов отмечается и более тяжелое клиническое течение кишечных инфекций, в частности шигеллеза, что проявляется увеличением продолжительности и тяжести интоксикации и диареи в сочетании с более глубокими деструктивными изменениями в стенке толстой кишки [9].
Для этиотропной терапии кишечных инфекций с учетом лекарственной резистентности в настоящее время успешно используются препараты группы фторхинолонов, эффективность которых при этих заболеваниях очень высокая.
Уже внедренные в практику с 1962 г. нефторированные хинолоны (налидиксовая кислота и аналоги) оказались эффективными при пероральном приеме при дизентерии, вызванной штаммами, устойчивыми к сульфаниламидам и хлорамфениколу. Однако широкое использование этих препаратов способствовало формированию резистентности к ним энтеропатогенов и снижению эффективности. В связи с особенностями фармакокинетики нефторированные хинолоны оказались неэффективными при генерализации процесса, не могли применяться для лечения брюшного тифа и паратифов, несмотря на высокую активность in vitro.

Таблица 4. Эффективность перорального приема офлоксацина при брюшном тифе и сальмонеллезах 1)

За последние 15 лет накоплен большой клинический опыт, свидетельствующий о высокой эффективности фторхинолонов при кишечных инфекциях бактериальной этиологии [1, 4, 10 – 18].
Фторхинолоны высокоэффективны в отношении практически всех возбудителей бактериальных кишечных инфекций, включая штаммы с множественной устойчивостью к бета-лактамам (в частности к ампициллину), хлорамфениколу, препаратам группы ко-тримоксазола. Несмотря на высокую биодоступность, препараты при применении перорально обеспечивают достаточно высокие концентрации в содержимом кишечника, колеблющиеся в пределах 100 – 2500 мг/кг и выше, что на несколько порядков превышает МИК и минимальную бактериостатическую концетрацию фторхинолонов для энтеропатогенов. Препараты создают высокие концентрации в слизистой кишечника и в макрофагах; это особенно существенно, учитывая внутриклеточную локализацию сальмонелл, шигелл, иерсиний, стафилококков. Высокая бактерицидная активность фторхинолонов в сочетании с активностью в отношении полирезистентных штаммов энтеробактерий, высокими концентрациями препаратов в содержимом кишечника и клетках фагоцитарной системы обеспечивают клинический и бактериологический эффект и, как правило, предотвращают формирование бактерионосительства. При генерализованных инфекциях важное значение имеет длительная циркуляция фторхинолонов в организме, хорошее проникновение в органы и ткани и высокие тканевые и внутриклеточные концентрации. Последнее особенно важно при лечении брюшного тифа и паратифов, а также других форм генерализованных сальмонеллезов.
Таблица 5. Эффективность фторхинолонов при лечении больных холерой; курс лечения – 3 дня [12, 17,21, 22, в модификации]

ГБОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России

О значении полирезистентных штаммов патогенных микроорганизмов в офтальмологической практике

Журнал: Вестник офтальмологии. 2015;131(2): 110‑114

ГБОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России

В последние годы отмечается устойчивая тенденция к смене микробного пейзажа возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний с возрастанием роли грамотрицательных и условно-патогенных микроорганизмов [1, 2]. Выяснилась их важная роль в общей патологии человека и хронизации инфекционного процесса.

Практическое значение для клинициста имеют следующие виды резистентных штаммов, распространенных в стационарах нашей страны:

— стафилококки, резистентные к метициллину (оксациллину). Метициллинрезистентные стафилококки проявляют устойчивость ко всем β-лактамовым антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам), включая ингибиторзащищенные, а также ассоциированную устойчивость ко многим другим группам препаратов, включая аминогликозиды, макролиды, линкозамиды, фторхинолоны;

— микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (прежде всего Klebsiella spp. и E. coli), продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра и устойчивые к цефалоспоринам I, II, III поколений;

— P. aeruginosa, устойчивая ко многим антибиотикам, вплоть до панрезистентных штаммов. Предсказать фенотип устойчивости P. aeruginosa в каждом конкретном случае сложно, поэтому особое значение имеют локальные данные по антибиотикорезистентности [7, 11].

Согласно нашим данным, в этиологической структуре дакриоцистита новорожденных стафилококки составляют 51,6%, бактерии семейства Enterobacteriacea — 7,3%, E. faecalis — 5,5%, P. aeruginosae — 2,9% [13, 14].

Наиболее часто офтальмолог встречается с полирезистентными штаммами при работе с новорожденными детьми. Практически все авторы единодушно относят конъюнктивит новорожденных к одному из наиболее частых проявлений внутрибольничного инфицирования в акушерских стационарах [15—20]. Гнойно-септические инфекции новорожденных занимают третье ранговое место в структуре ВБИ и составляют 10% (на первом месте послеоперационные инфекции (47,8%), на втором — постинъекционные инфекции (42,0%)).

При этом в этиологической структуре инфекций новорожденных в целом большинство исследователей ведущую роль отдают грамположительным микроорганизмам — от 40 до 57% с преобладанием S. aureus и S. epidermidis. При анализе ведущих возбудителей гнойно-септических заболеваний новорожденных за последние 25 лет авторы отмечают, что на смену S. aureus, полирезистентному к антибиотикам и дезинфектантам, пришли S. epidermidis и Staphylococcus spp. с гемолитическими свойствами. Преобладание именно условно-патогенных микроорганизмов в этиологии воспалительных заболеваний новорожденных отмечают многие исследователи [2, 18, 21, 22]. Данные об энтеробактериях неоднозначны, доля их в этиологии конъюнктивита новорожденных составляет от 7,9 до 40%, неферментирующих грамотрицательных бактерий — 4,4%, грибов (в основном семейства Candida) — от 4,4 до 9,9%, P. aeruginosa — 4,9% [16—18, 23]. В этиологии гнойных конъюнктивитов новорожденных в последние годы на первый план вышли S. epidermidis и грамотрицательные бактерии [18].

В 93% случаев гнойно-септические заболевания у новорожденных выявлялись на дому, уже после выписки из родильного дома [18].

Также в офтальмологии полирезистентные штаммы бактерий являются возбудителями послеоперационных воспалительных осложнениях, наиболее распространенным из которых является эндофтальмит после внутриглазных операций [24—27]. В литературе описаны эндофтальмиты после хирургии катаракты, глаукомы, сквозной кератопластики и витрэктомии [28—34]. Следует отметить, что частота развития послеоперационных эндофтальмитов отражена только в зарубежной литературе. Смена интракапсулярной экстракции катаракты на экстракапсулярную, улучшение методов асептики и антисептики снизили частоту данных осложнений с 10 (в начале 20 века) до 0,12% в Европе [35] до 0,72% в США [36]. При внедрении факоэмульсификации катаракты через роговичный разрез частота послеоперационных эндофтальмитов несколько возросла и составляет в настоящее время от 0, 015 до 0,3—0,5% [28].

Ранние послеоперационные эндофтальмиты после хирургического лечения глаукомы встречаются примерно в 0,1% случаев. Большинство эндофтальмитов после хирургического вмешательства по поводу глаукомы развиваются спустя месяцы и даже годы после операций и встречаются в 0,2—0,7% случаев [32].

Частота развития эндофтальмитов после операций сквозной кератопластики, по данным литературы, составляет от 0,8 до 0,2% [30, 33].

После проведения витрэктомии через плоскую часть стекловидного тела эндофтальмиты развиваются в 0,05—0,14% случаев [35].

Наиболее изучены и подробно описаны в литературе эндофтальмиты после хирургического лечения катаракты. При этом выделяют ранний и поздний (хронический) эндофтальмиты. Ранний развивается к 4—7-м суткам после операции и, как правило, возникает при проникновении в полость глаза высоковирулентной флоры [37]. Возбудителями данного осложнения являются следующие бактерии: стафилококки (S. aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus), грамположительные микобактерии (Micrococcus, Cellulomonas, Corynebacterium, Propionibacterium acnes), стрептококки (S. viridans); грамотрицательные бактерии (P. aeruginosae, E. faecalis, S. maltophilia), грибы (Acremonium species, Fusarium species) [38—40].

Хронический (поздний) эндофтальмит возникает при попадании в капсульный мешок слабовирулентного возбудителя во время имплантации интраокулярной линзы (ИОЛ). Заболевание начинается в срок от 1 мес до нескольких лет после операции. Возбудители данного осложнения: Propionibacterium acnes (41,2%), смешанная флора (17,6%), грибы (17,6%), S. epidermidis (17,6%), Alcaligenes xylosoxidans (5,9%) [24].

В международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в число ВБИ, подлежащих учету и регистрации в хирургических стационарах, кроме гнойно-септических инфекций, присутствовавших в старой классификации, включены инфекции и воспалительные реакции, связанные с имплантатами. В офтальмологии к имплантатам относится ИОЛ, при имплантации которой риск развития послеоперационного эндофтальмита несколько выше.

Согласно МКБ-10, выделяют следующие случаи инфекции в области хирургического вмешательства:

1. Поверхностная инфекция разреза.

2. Глубокая инфекция в области хирургического вмешательства.

3. Инфекция в области хирургического вмешательства органа/полости.

Последняя инфекция возникает не позднее 30 дней после операции при отсутствии имплантата (в офтальмологии ИОЛ) или не позднее одного года при наличии имплантата в месте операции. При этом, согласно МКБ-10, у пациента имеется хотя бы один из перечисленных признаков:

— выделение микроорганизмов из жидкости или ткани, полученной асептически из органа/полости;

— при непосредственном осмотре, во время повторной операции, при гистологическом или рентгенологическом исследовании обнаружен абсцесс или иные признаки инфекции, вовлекающей орган/полость [41].

Биохимические механизмы развития лекарственной устойчивости возбудителей универсальны. Всего существует 5 биохимических механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам:

1. Модификация мишени действия.

2. Инактивация антибиотика.

3. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).

4. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.

Остановимся на рассмотрении механизмов развития устойчивости бактерий к антибиотикам, применяющимся в офтальмологии.

Основным механизмом устойчивости к аминогликозидам является их ферментативная инактивация путем модификации. Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Гены ферментов локализуются, как правило, на плазмидах, что приводит к быстрому внутри- и межвидовому распространению устойчивости. Для России характерна высокая частота распространения устойчивости среди грамотрицательных бактерий к гентамицину и тобрамицину, что, вероятно, связано с необоснованно широким применением гентамицина. Частота устойчивости к нетилмицину, как правило, несколько ниже. Устойчивость к амикацину встречается достаточно редко [42, 43].

Также при взаимодействии бактерий с аминогликозидами может формироваться снижение проницаемости внешних структур. Природная устойчивость к аминогликозидам анаэробов объясняется тем, что транспорт этих антибиотиков через цитоплазматическую мембрану связан с системами переноса электронов, которые у анаэробов отсутствуют. По этой же причине факультативные анаэробы в условиях анаэробиоза становятся значительно более устойчивыми к аминогликозидам, чем в аэробных условиях.

Практически важным фактом является природная устойчивость к аминогликозидам стрептококков и энтерококков, связанная с преимущественно анаэробным метаболизмом этих бактерий и, следовательно, невозможностью транспорта антибиотиков к чувствительным мишеням. При совместном воздействии на микробную клетку аминогликозидов и β-лактамов последние нарушают структуру цитоплазматической мембраны бактерий и облегчают транспорт аминогликозидов. В результате этого между β-лактамами и аминогликозидами проявляется выраженный синергизм.

Ведущим механизмом устойчивости к хинолонам/фторхинолонам является модификация мишени действия. При этом развитие лекарственной устойчивости к фторхинолонам происходит значительно медленнее, чем к другим антибактериальным препаратам, так как для резистентности бактериальных клеток требуется модификация двух мишеней, которые представлены бактериальными ферментами: ДНК-гиразой и топоизомеразой IV, опосредующими конформационные изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее нормальной репликации. Поскольку топоизомеразы выполняют несколько различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолонов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство. Хинолонов, которые бы проявляли абсолютно одинаковое сродство к обеим топоизомеразам, не существует.

У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинолоны проявляют к ДНК-гиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия. У грамположительных бактерий для большинства хинолонов первичной мишенью действия является топоизомераза IV, но для спарфлоксацина и гатифлоксацина — ДНК-гираза. Моксифлоксацин и гемифлоксацин, вероятно, обладают приблизительно одинаковым сродством к обоим ферментам.

Основным механизмом устойчивости к хинолонам является изменение структуры топоизомераз в результате мутаций в соответствующих генах и аминокислотных замен в молекулах ферментов. Аминокислотные замены в свою очередь приводят к снижению сродства хинолонов к ферментам и повышению минимальной подавляющей концентрации препаратов. Считается, что фторхинолоны, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам (моксифлоксацин), в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости. Это связано с тем, что для формирования устойчивого штамма мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двойных мутаций существенно ниже, чем одиночных [42].

Развитие лекарственной устойчивости к тетрациклину формируется по механизму активного выведения. Детерминанты резистентности обычно локализованы на плазмидах, что обеспечивает их быстрое внутри- и межвидовое распространение [42, 43].

Ферментативная инактивация (ацетилирование) является основным механизмом устойчивости к хлорамфениколу. Гены ферментов — хлорамфениколацетилтрансфераз, как правило, локализуются на плазмидах и входят в состав транспозонов в ассоциации с генами устойчивости к другим антимикробным препаратам [42].

Для профилактики формирования множественной лекарственной устойчивости возбудителей в офтальмологии необходимо:

— иметь четко разработанную тактику применения антибиотиков, проводить непрерывные образовательные мероприятия [27];

— антибактериальную терапию следует начинать неотложно при регистрации инфекции, до получения результатов бактериологического исследования, с учетом вероятного спектра возбудителей, тенденций их антибиотикорезистентности, риска селекции полирезистентных штаммов. Дозу антибактериальных препаратов выбирать ближе к максимальной [7, 44];

— проводить локальный мониторинг антибиотикорезистентности;

— для профилактики селекции полирезистентных штаммов при лечении инфекционных заболеваний необходимо проводить бактериологические исследования с переходом в дальнейшем на этиотропную антибактериальную терапию [7];

— изменить соотношение добольничной и больничной помощи в сторону добольничной, переходить от широкомасштабной госпитализации к прогрессивным ресурсосберегающим формам и методам работы, расширять сети дневных стационаров при офтальмологических отделениях, сокращать время пребывания пациента в стационаре [41, 45].

Список сокращений

KPC — карбапенемаза продуцирующая Klebsiella pneumoniae

БЛРС — β-лактамазы расширенного спектра

SMART — Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends

Введение

Лечение больных с осложненными формами интраабдоминальной инфекции остается одной из основных проблем хирургии. Успех лечения зависит от комплекса лечебных пособий, в котором ведущее место, безусловно, занимает адекватная санация очага инфекции [1, 17, 27, 32].

При неадекватной санации очага инфекции летальность возрастает в несколько раз [14, 17, 28, 32].

Однако в клинической практике мы зачастую сталкиваемся с прогрессированием воспалительного процесса и развитием полиорганной недостаточности и при адекватном хирургическом вмешательстве.

Американская коллегия хирургов в 2015 г. признала, что, хотя не устраненный источник инфекции традиционно — вина хирурга, у больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания не устраненный источник инфекции — результат неспособности организма элиминировать патогены и обеспечить заживление [19].

Неблагоприятный исход заболевания в значительной степени связан с растущей микробной резистентностью [1, 5, 26, 27].

По нашим данным, в 2019 г. в посевах из брюшной полости выделяется преимущественно грамотрицательная микробная флора с преобладанием кишечной палочки — 40,9%. Существенный удельный вес в общей структуре занимает и Klebsiella pneumoniae — 18,5%. Уровень Pseudomonas — 9,4%.

Эти данные согласуются с данными и других авторов [20, 21, 26, 27, 36].

У больных с послеоперационным перитонитом имеются некоторые отличия в микробном спектре [34].

По данным анализа 504 штаммов, выделенных у больных с послеоперационной интраабдоминальной инфекцией, наиболее частыми возбудителями были E. coli и Enterococcus faecalis. Выявлен высокий удельный вес MRSA, B. fragilis и Pseudomonas, а также Enterococcus cloacae и K. pneumoniae.

Таким образом, микробный спектр при послеоперационных интраабдоминальных инфекциях характеризуется большим удельным весом Pseudomonas и Enterococcus в структуре. Лидирующее место также занимает кишечная палочка.

По данным разных авторов и исследований в различных странах, удельный вес Pseudomonas в этиологической структуре интраабдоминальных инфекций неуклонно повышается [15, 22, 26, 27, 34].

Одним из ведущих факторов, ассоциированных с неблагоприятным течением послеоперационного периода, являются резистентные штаммы энтеробактерий и неферментирующих бактерий.

По данным Института антимикробной химиотерапии Смоленска, основанном на анализе чувствительности штаммов, выделенных из брюшной полости в различных городах России, среди негоспитальных штаммов Pseudomonas сохраняется высокая чувствительность только к карбапенемам второго поколения и цефтазидиму [4]. Чувствительность нозокомиальных штаммов резко снижена ко всем классам препаратов, кроме колистина. Чувствительность к карбапенемам снижена до 29,4 (имипенем) и 35,4 (меропенем). Примечательно, что среди негоспитальных штаммов чувствительность выше к меропенему, а среди нозокомиальных — к имипенему, хотя клинического значения это различие не имеет (рис. 1). Рис. 1. Чувствительность негоспитальных и нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa к антибактериальным препаратам в России.

При интраабдоминальных инфекциях, вызванных БЛРС не продуцирующими штаммами Enterobacter, выбор режима антибактериальной терапии не представляет особую проблему. Широкий спектр препаратов сохраняет активность выше 89% против БЛРС, не продуцирующих грамотрицательных Enterobacter.

При инфекциях, вызванных БЛРС-продуцирующими штаммами Enterobacter, активность выше 90% сохраняют лишь карбапенемы и тигециклин (рис. 2). Рис. 2. Чувствительность БЛРС продуцирующих и БЛРС не продуцирующих штаммов Enterobacter при интраабдоминальной инфекции в России.

Уровень чувствительности Enterobacter и неферментирующих бактерий различается в стационарах, в связи с этим необходим локальный мониторинг обстановки в стационаре.

Так, по нашим данным, среди общего количества штаммов, выделенных из очагов инфекции при интраабдоминальной инфекции у 3144 больных, высокая чувствительность к карбапенемам 2-го поколения сохранялась у штаммов кишечной палочки, Enterobacter, Enterococcus faecalis и Proteus. Высокая резистентность у Klebsiella, Pseudomonas и Acinetobacter (рис. 3, 4). Рис. 4. Чувствительность штаммов Pseudomonas aeruginosa, выделенных из брюшной полости, у больных с интраабдоминальной инфекцией, по данным локального мониторинга в ГКБ № 50 за 2019 г. Рис. 3. Чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae и Klebsiella oxytoca, выделенных из брюшной полости, у больных с интраабдоминальной инфекцией, по данным локального мониторинга в ГКБ № 50 за 2019 г.

Крайне низкая чувствительность цефалоспоринов 3—4-х поколений и фторхинолонов не позволяет их рекомендовать для эмпирической терапии при наличии факторов риска полирезистентной флоры (рис. 5). Рис. 5. Чувствительность штаммов E. coli и Enterobacter spp., выделенных из брюшной полости, у больных с интраабдоминальной инфекцией, по данным локального мониторинга в ГКБ № 50 за 2019 г.

Карбапенемы 2-го поколения по-прежнему остаются препаратами выбора при лечении тяжелых жизнеугрожающих инфекциях. Поскольку стартовая антибактериальная терапия интраабдоминальных инфекций носит эмпирический характер (без информации о патогенном агенте), крайне важным является назначение антибактериальных препаратов с учетом предполагаемого возбудителя на основании факторов риска присутствия полирезистентных штаммов. Факторы риска и режимы терапии изложены в Национальных клинических рекомендациях по абдоминальным хирургическим инфекциям от 2018 г. и Национальных рекомендациях по cтратегии и тактике использования антимикробных препаратов в лечебных учреждениях России от 2012 г. [1, 3].

С ростом удельного веса больных пожилого и старческого возраста в структуре заболеваемости, давности заболевания и индекса коморбидности, расширяется необходимость использования карбапенемов в качестве стартовой антибактериальной терапии. Широкое использование карбапенемов приводит к селекции резистентных штаммов. Рост резистентных штаммов вызывает повышенное потребление карбапенемов. Таким образом, замыкается порочный круг.

В связи с этим особенно актуальным является поиск путей создания и внедрения в клиническую практику новых антимикробных препаратов с активностью против проблемных резистентных штаммов с тем, чтобы сохранить класс препаратов с наиболее широким спектром бактерицидной активности — карбапенемы 2-го поколения.

В последние годы появились два новых препарата с активностью против резистентных штаммов, вызывающих абдоминальные инфекции — цефтолозан/тазобактам и цефтазидим/авибактам [35, 37, 38], однако их роль и место в терапии недостаточно определены. Поскольку препараты со схожим спектром активности необходимо определить их место в терапии интраабдоминальных инфекций.

Новый препарат цефтолозан/тазобактам с активностью против БЛРС устойчивых штаммов Enterobacter и активностью против карбапенем-резистентных штаммов псевдомонас представляет собой комбинацию цефтолозана с ингибитором β-лактамаз тазобактамом.

Структурные отличия в молекуле цефтолозана от цефтазидима приводят к усилению антисинегнойной активности in vitro, а тазобактам расширяет спектр активности in vitro против БЛРС-продуцирующих Enterobacter [10—12, 24, 35].

Цефтолозан/тазобактам активен в отношении всех основных механизмов резистентности у Pseudomonas – OprD, AmpC. Mex XY, MexAB, а также в отношении многих БЛРС, в том числе, CTX-M, SHV, TEM. В отличие от цефтолозана/тазобактама, цефтазидим активен в отношении только MexXY и частично OprD (табл. 1). Таблица 1. Механизмы резистентности Pseudomonas aeruginosa к различным антибактериальным препаратам

Хотя тазобактам существенно расширяет возможности терапии в отношении широкого спектра плазмиднокодируемых β-лактамаз расширенного спектра действия, он не обладает значимой активностью в отношении металло-β-лактамаз (MBL) и карбапенемаз Klebsiella pneumoniae (KPC).

Новый ингибитор авибактам, входящий в комбинацию нового препарата цефтазидима/авибактама, обладает активностью против широкого спектра β-лактамаз, в том числе и KPC, кроме металлолактамаз [18] (табл. 2). Таблица 2. Активность различных ингибиторов в отношении β-лактамаз

Проведен анализ чувствительности 6553 штаммов грамотрицательных бактерий в 41 клинике в различных странах Европы в рамках Программы оценки чувствительности к цефтолозану/тазобактаму (PACTS). Выявлено, что при МИК₉₀ активность цефтолозана/тазобактама против штаммов Pseudomonas в 2 раза превышала активность меропенема, в 4 раза — цефепима, в 6 раз — цефтазидима и более 32 раз — пиперациллина/тазобактама [11].

По данным работ, представленных на ASM в 2016 г. антимикробная активность цефтолозана/тазобактама против P. aeruginosa значительно превышала активность цефтазидима/авибактама, в том числе против карбапенемрезистентных и панрезистентных штаммов [8, 23, 31].

По данным исследования SMART, представленного в 2019 г., при анализе 6178 штаммов из 31 клинической лаборатории США и Канады, удельный вес P. aeruginosa составил 18,4% [16]. Чувствительность всех штаммов Pseudomonas к цефтолозану составила 96%, к цефтазидиму/авибактаму — 93,8%, к цефепиму и цефтазидиму — 76,6%, к имипенему и меропенему — 67 и 74% соответственно. Среди штаммов, резистентных к остальным β-лактамам, чувствительность к цефтолозану/тазобактаму составила 83,5%, к цефтазидиму/авибактаму — 74,4%.

В течение 2 лет в 32 медицинских центрах США была проанализирована чувствительность 1971 штамма P. aeruginosa (в том числе, отдельно полирезистентных и панрезистентных штаммов) к различным антибактериальным препаратам [11].

Результаты представленных исследований показывают, что в настоящее время нет антибактериального препарата или комбинации препаратов, которые бы позволили полностью перекрыть спектр резистентных Enterobacter и Pseudomonas. Цефтолозан/тазобактам продемонстрировал наибольший потенциал в отношении нозокомиальных штаммов Enterobacter и Pseudomonas, циркулирующих в США, уступая лишь колистину. Однако высокая нефротоксичность колистина стимулирует поиск других возможностей.

В России данные еще не готовы. По оценке российских экспертов, чувствительность к цефтолозану/тазобактаму может составить 70%, однако достоверных данных по России пока нет [2].

Клиническая эффективность и безопасность цефтолозана/тазобактама в лечении больных с интраабдоминальной инфекцией доказана в рандомизированном двойном слепом исследовании 3 фазы ASPECT-cIAI (Assesment of the Safety Profile and Efficacy of Ceftolozane/Tazobactam in Complicated Intraabdominal Infections), при сравнении с меропенемом [33]. При анализе результатов лечения 993 больных с интраабдоминальной инфекцией в различных клиниках Европы, Америки и других регионов (487 больных получали цефтолозан/тазобактам + метронидазол и 506 больных — меропенем) выявлено, что частота побочных эффектов была практически одинакова (44,0 и 42,7%), частота серьезных побочных эффектов была невысокой в обеих группах — 8,1 и 7,2% соответственно).

Клиническая эффективность оценивалась в конце терапии, через 24—32 и 38—45 дней после начала терапии (рис. 6). Рис. 6. Сравнительная клиническая эффективность цефтолозана/тазобактама с метронидазолом и меропенемом.

Анализ результатов исследования выявил высокую частоту клинического излечения при применении цефтолозана/тазобактама в комбинации с метронидазолом, сопоставимую с таковой при использовании меропенема в отношении штаммов Enterobacterales, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), включая CTX-M-14 и CTX-M-15,

Кроме того, цефтолозан/тазобактам был активен против штаммов P. aeruginosa, резистентных к карбапенемам, пиперациллину/тазобактаму, цефалоспоринам, фторхинолонам и аминогликозидам, включая полирезистентные штаммы, за исключением металло-β-лактамаз [7, 40].

Новый цефалоспорин расширенного спектра действия против Enterobacterales и P. aeruginosa представляет собой комбинацию β-лактама цефтазидима и нового не β-лактамного ингибитора β-лактамаз авибактама. Обладает активностью против OXA-48 и KPC-продуцирующих изолятов, а также против БЛРС и AmpС.

В отличие от других ингибиторов β-лактамаз авибактам не подвергается гидролизу и обратимо ингибирует β-лактамазы (несуицидальный механизм ингибирования) [18].

Двухчасовая инфузия цефтазидима/авибактама в дозе 2000/500 мг каждые 8 ч в сочетании с метронидазолом обеспечивает адекватное воздействие на клинически значимые грамотрицательные бактерии при интраабдоминальной инфекции [20, 25, 29, 39].

Цефтазидим/авибактам высоко активен против резистентных штаммов Enterobacterales.

Клиническая эффективность препарата и безопасность доказаны в 7 исследованиях II и III фазы у 2024 взрослых пациентов при сравнении с группой больных, получавших карбапенемы, или наилучшей доступной терапией.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что цефтазидим/авибактам в сочетании с метронидазолом может быть альтернативой карбапенемам при лечении осложненных интраабдоминальных, инфекций, вызванных резистентными грамотрицательными патогенами.

В проведенных исследованиях резистентность к карбапенемам являлась критерием исключения, поэтому оценить эффективность цефтазидима/авибактама в отношении карбапенем-резистентных возбудителей не представлялось возможным.

Исследование REPRISE является первым патоген ориентированным клиническим исследованием, оценивающим эффективность и безопасность цефтазидима/авибактама, в сравнении с наилучшей доступной терапией у пациентов с интраабдоминальной инфекцией, вызванной резистентными к цефтазидиму грамотрицательными микроорганизмами [6]. Клиническая эффективность на визите оценки излеченности составила 91%, так же как и в группе доступной комбинации, включая карбапенемы.

Проведено ретроспективное исследование эффективности цефтазидима/авибактама у 109 больных с подтвержденной бактериемией, вызванной карбапенем устойчивыми штаммами Klebsiella pneumoniae, в период с 2009 по 2017 г. [29].

Уровень клинического излечения достоверно выше у больных, получавших цефтазидим/авибактам — 85% (карбапенем+аминогликозид — 48%, карбапенем+колистин — 40%, другие комбинации — 37%).

Таким образом, новые комбинированные препараты высоко эффективны в лечении интраабдоминальных инфекций, вызванных БЛРС продуцирующими штаммами Enterobacterales и P. aeruginosa [9, 13, 29, 30].

Цефтазидим/авибактам обеспечивает возможность сохранения карбапенемов 2-го поколения для лечения тяжелых форм интраабдоминальной инфекции и этиотропной терапии инфекций, вызванных штаммами Klebsiella pneumoniae, продуцирующими карбапенемазы, в ситуации, когда другие возможности ограничены.

Выбор режима антибактериальной терапии основывается на факторах риска полирезистентной флоры. При определении риска наличия полирезистентных штаммов Pseudomonas и БЛРС продуцирующих энтеробактерий необходимо использовать стратификацию риска резистентной флоры [3]. При выборе режима эмпирической терапии также очень важен уровень локальной резистентности в стационаре.

Препаратами выбора в настоящее время являются карбапенемы.

С учетом спектра активности цефтолозана/тазобактама с наиболее высоким уровнем противомикробной активности против штаммов Pseudomonas, в том числе полирезистентных, в стационарах с высоким уровнем локальной резистентности к карбапенемам возможно использование цефтолозана/тазобактама в режиме эмпирической терапии. Это позволит сохранить и повысить противомикробную активность карбапенемов (рис. 7). Рис. 7. Алгоритм выбора режима антибактериальной терапии больных с интраабдоминальной инфекцией, вызванной резистентной микробной флорой.

С учетом возрастания роли резистентных штаммов Klebsiella pneumoniae и отсутствием альтернатив, на наш взгляд, является целесообразным использование цефтазидима/авибактама только в качестве этиотропной терапии (табл. 3). Таблица 3. Режимы антибактериальной этиотропной терапии осложненных форм интраабдоминальной инфекции при выделении полирезистентных штаммов

Заключение

Полирезистентная микробная флора является одной из основных причин неблагоприятного течения интраабдоминальной инфекции даже при адекватной хирургической санации очага инфекции.

При выборе режима эмпирической антибактериальной терапии в современных условиях необходимо также ориентироваться на вероятность присутствия полирезистентных штаммов патогенов. В связи с этим целесообразно рассмотреть возможность использования в качестве стартовой эмпирической терапии при наличии факторов риска присутствия резистентной флоры и с учетом данных локального мониторинга терапию комбинированным препаратом цефтолозаном/тазобактамом в сочетании с метронидазолом. Это позволит сохранить карбапенемы 2-го поколения, которые являются препаратами выбора при тяжелых жизнеугрожающих инфекциях.

В связи с высокой активностью цефтазидима/авибактама на карбапенем резистентные штаммы Klebsiella pneumoniae и отсутствием альтернатив в этой ситуации целесообразно препарат использовать в качестве этиотропной терапии при установленном диагнозе. Это позволит сохранить активность препарата.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — М.Д., Н.Х.

Сбор и обработка материала — Г. К., А.И., Э.А., Е.К.

Подготовка иллюстраций — Г. К., Н.Х., Е.К.

Написание текста — Н.Х.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Дибиров М.Д., Хачатрян Н.Н., Исаев А.И., Карсотьян Г.С., Алимова Э.Э., Костюк Е.А. Новые возможности антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций, вызванных полирезистентной микробной флорой. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;12:74-83.

ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздрава России;
городская клиническая больница №7 ДЗ Москвы

Эффективность, безопасность и риск селекции резистентной микрофлоры при лечении тяжелых инфекций в стационаре препаратом с действующими веществами цефепим + [сульбактам] по сравнению с препаратами карбапенемов

Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2020;(3): 59‑69

ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздрава России;
городская клиническая больница №7 ДЗ Москвы

SPIN РИНЦ: 1019-8216
Scopus AuthorID: 6603277055
ResearcherID: P-9224-2018
ORCID: 0000-0002-5166-3280

ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздрава России;
городская клиническая больница №7 ДЗ Москвы

Примерно с середины 90-х годов прошлого века в стационарах России начали распространяться нозокомиальные штаммы энтеробактерий, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и устойчивые к цефалоспориновым антибиотикам [1, 2]. Ранние БЛРС групп TEM и SHV гидролизовали цефалоспорины I—III поколений, но появившиеся позже и ставшие доминирующими БЛРС группы CTX-M также успешно гидролизовали цефалоспорины IV поколения.

Сложности лечения этих инфекций усугублялись тем обстоятельством, что продуценты БЛРС характеризовались ассоциированной устойчивостью к аминогликозидам и фторхинолонам. Единственно надежной опцией антибактериальной терапии инфекций, вызванных продуцентами БЛРС, стали препараты фармакологической группы карбапенемов 1-й группы (эртапенем) и 2-й группы (имипенем, меропенем, дорипенем), которые обладали высокой активностью.

Кроме того, в проведенных ранее клинических исследованиях доказана более низкая летальность при лечении карбапенемами БЛРС инфекций по сравнению с цефалоспоринами III поколения, препаратами с действующими веществами пиперациллин+тазобактам, аминогликозидами и фторхинолонами [3, 4]. Данные о цефалоспоринах IV поколения противоречивы. Цефепим в отличие от цефалоспоринов III поколения проявляет стабильность к хромосомным AmpC бета-лактамазам класса С и более стабилен к БЛРС, хотя ферменты группы CTX-M способны эффективно его гидролизовать. Отмечены также различия в данных клинических исследований: в ряде работ нет указаний на различия в эффективности цефепима и карбапенемов при БЛРС инфекциях [5, 6], в других исследованиях показана более низкая летальность при применении карбапенемов [7, 8].

Лекарственные средства с действующими веществами цефепим+[сульбактам] представляют собой новую фиксированную комбинацию цефалоспорина IV поколения цефепима с ингибитором бета-лактамаз сульбактамом. Этот комбинированный антибиотик характеризуется широким спектром антимикробной активности, включающим основных возбудителей нозокомиальных инфекций — Staphylococcus aureus, Enterobacterales, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa. Основное достоинство препаратов с действующими веществами цефепим+[сульбактам] заключается в том, что антибиотик проявляет активность против грамотрицательных микроорганизмов, в том числе БЛРС-продуцирующих энтеробактерий, полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa, а также Acinetobacter baumannii, в том числе устойчивых к карбапенемам [20—22]. В работе D. Wareham и соавт. [22] показано, что добавление сульбактама к цефепиму увеличивает активность антибиотика против Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Acinetobacter baumannii, причем фармакодинамическое моделирование показало, что 48% всех микроорганизмов и 73% карбапенем-резистентных штаммов Acinetobacter baumannii могут быть эффективно ингибированы препаратами с действующими веществами цефепим + [сульбактам].

Материал и методы

Исследование проведено в 1600-коечном скоропомощном стационаре в III—IV кварталах 2019 г. Дизайн исследования: ретроспективное, сравнительное, неинтервенционное. В исследование включали пациентов, которые получали в качестве стартовой эмпирической антибактериальной терапии препарат с действующими веществами цефепим+[сульбактам] (Максиктам-АФ) (группа цефепим + [сульбактам]) или карбапенемы (меропенем, имипенем, дорипенем, эртапенем) (группа карбапенемов). Пациентов, получавших ранее во время текущей госпитализации другие антибиотики, исключали из исследования (допускалось включение пациентов, получавших антибиотики с профилактической целью не более 48 ч).

Включение пациентов начато в июле 2019 г., целевое количество пациентов в каждой группе составило 50 человек, получивших по крайней мере одну дозу изучаемых антибиотиков. Оценку клинической эффективности проводили у тех пациентов, которые получали лечение исследуемым антибиотиком более 48 ч. Оценку бактериологической эффективности проводили у пациентов с выделенными возбудителями до начала терапии и у тех, кому в последующем проводили микробиологические исследования. У всех включенных в исследование пациентов регистрировали данные анамнеза, факторы риска развития резистентности, тяжесть инфекции, лабораторные показатели.

Выделение карбапенем-резистентного микроорганизма регистрировали во время проведения антибактериальной терапии исследуемым антибиотиком и в течение 7 дней после ее окончания вне зависимости от наличия клинических симптомов инфекции.

Для статистической обработки результатов использовалось программное обеспечение IBM SPSS Statistics 26. Для проверки количественных данных на нормальность использовался критерий Шапиро-Уилка, достоверные различия между группами пациентов выявлялись методами Манна—Уитни, Хи-квадрат, точный критерий Фишера. Описательная статистика количественных признаков представлена средними и средне-квадратическими отклонениями (в формате M+σ). Наличие зависимостей между клиническими характеристиками выявлялось методом подсчёта коэффициентов корреляции Спирмена. Для анализа вероятности достижения анализируемого результата в основной группе цефепима/сульбактама по сравнению с контрольной группой карбапенемов вычисляли относительный риск (RR) с 95% доверительным интервалом и снижение относительного риска в % (RRR). При проверке гипотез статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости p

Результаты и обсуждение

Включение пациентов в исследование проведено с июля по ноябрь 2019 г. В этот период проанализирована медицинская документация пациентов с инфекцией, получавших антибактериальную терапию, и идентифицировано 66 пациентов, получавших лекарственные препараты с действующими веществами цефепим + [сульбактам], и 97 пациентов, получавших антибиотик фармакологической группы карбапенемы. При последующем анализе историй болезни из исследования исключены 16 и 47 пациентов, получавших соответственно препараты с действующими веществами цефепим + [сульбактам] или карбапенемы не в 1-й линии терапии. Исследуемая популяция составила по 50 пациентов в каждой группе, которым назначены изучаемые антибиотики в 1-й линии терапии.

Оценка клинической эффективности и переносимости, возникновения суперинфекции и выделения карбапенем-резистентных микробов во время и после лечения проведена у 45 и 47 пациентов, получавших препараты с действующими веществами цефепим + [сульбактам] и карбапенемы соответственно. Исключены из анализа эффективности 5 пациентов группы цефепим + [сульбактам] и 3 пациента группы карбапенемов, так как получали исследуемый антибиотик менее 48 ч. Оценку микробиологической эффективности терапии удалось провести у 24 пациентов группы цефепим + [сульбактам] и 37 пациентов группы карбапенемов. Схема включения пациентов в исследование и оценки эффективности лечения приведена на рисунке.

Рис. Включение пациентов в исследование и проведение оценки эффективности.

Характеристика пациентов, получавших лечение препаратом с действующими веществами цефепим + [сульбактам] и карбапенемами, представлена в табл. 1. Пациенты сравниваемых групп не различались по возрасту, полу, причинам госпитализации, локусам инфекции и наличию бактериемии. Исследование проведено на когорте возрастных пациентов (средний возраст 60 лет) с преобладанием более коморбидных пациентов в группе цефепим + [сульбактам] (66,7%), хотя индекс коморбидности Charlson существенно не различался при сравнении групп. Большинство пациентов, которым назначены исследуемые антибиотики в 1-й линии терапии, находились в отделении реанимации и интенсивной терапии (более 80%), что свидетельствует о тяжести больных. Это подтверждает высокий средний балл APACHE II, который был выше у пациентов группы карбапенемов (16,5 и 13,2%).

Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика пациентов, получавших лечение цефепимом/сульбактамом или карбапенемом

Примечание: В этой и других таблицах данные представлены средними величинами (±σ) для количественных (непрерывных) переменных и n (%) для категориальных переменных, причем для первых использовался критерий Манн-Уитни, а для вторых - точный критерий Фишера.

ИСМП – инфекция, связанная с оказанием медицинской помощи; СКАТ – Стратегия Контроля Антимикробной Терапии.

1 наличие одного или нескольких заболеваний: ХБП 4-5 ст., цирроз печени, ХОБЛ GOLD 3-4, ХСН IIB-III, тяжелая анемия (гемоглобин

2 в день назначения исследуемого антибиотика.

3 в течение 3 месяцев до настоящей госпитализации.

4 с целью профилактики или для лечения другой инфекции.

5 количество дней от поступления до назначения исследуемого антибиотика.

У большинства включенных в исследование пациентов (61%) инфекция возникла в стационаре, у остальных инфекция была внебольничной, однако имелись факторы риска развития резистентности возбудителей и так называемой инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи (ИСМП). Из 27 пациентов с ИСМП примерно поровну выявлен риск развития резистентности возбудителей, связанный с предшествующей госпитализацией и применением антибиотиков. Исследуемые препараты назначались пациентам II и III типов стратификации СКАТ, то есть имеющим риск развития инфекции, вызванной полирезистентными возбудителями [11]. Статистически значимое большинство пациентов группы цефепим + [сульбактам] относилось к типу IIIb.

У 40 (43,5%) пациентов антибиотики назначены в связи с нозокомиальной пневмонией, в т.ч. ИВЛ-ассоциированной, у 19 (20,7%) — в связи с пиелонефритом, у 11 (12%) — в связи с перитонитом, у 9 (9,8%) пациентов — в связи с инфекцией кожи и мягких тканей, главным образом, инфекцией области хирургического вмешательства. Более одного локуса инфекции отмечено у 49 (53,3%) пациентов, бактериемия наблюдалась у 20 (21,7%).

У большинства пациентов при назначении исследуемых антибиотиков выявлен сепсис (58,7%) или септический шок (29,3%) со средним значением SOFA 5,27 и 6,45 баллов, различия между группами статистически незначимые.

Средние значения лабораторных показателей, свидетельствующих о наличии синдрома системной воспалительной реакции и органной дисфункции, у пациентов сравниваемых групп не различались. Следует отметить высокие уровни прокальцитонина и С-реактивного белка, а также низкие уровни альбумина. Отсутствие существенных различий в исходной характеристике пациентов и инфекций между группами позволяет точно оценить результаты лечения больных обеих групп.

Исследуемые антибиотики в большинстве случаев — 83 (90,2%) пациентам — назначены эмпирически, причем у 80,4% больных — в режиме монотерапии (табл. 2).

Таблица 2. Назначение исследуемых антибиотиков и характеристика возбудителей инфекции

Лекарственный препарат с действующими веществами цефепим + [сульбактам] (1 г + 1 г) назначали в суточных дозах от 2 до 8 г, в среднем 6,44±1,99 г/сут, медиана — 8 г/сут, 95% доверительный интервал (ДИ) 5,85—7,04. Суточную дозу назначали в соответствии с инструкцией по медицинскому применению и корректировали у пациентов со сниженным клиренсом креатинина.

Пациентам группы карбапенемов назначены следующие препараты:

— меропенем — 21 (44,8%) пациент, суточная доза от 2 до 6 г (в среднем 4,1±1,6 г/сут);

— эртапенем — 16 (34%) пациентов, доза 1 г/сут;

— имипенем — 5 (10,6%) пациентов, суточная доза от 1,5 до 4 г (в среднем 3±1 г/сут);

— дорипенем — 5 (10,6%) пациентов, доза 3 г/сут.

У пациентов с нарушенной функцией почек дозу карбапенемов корректировали по расчетному клиренсу креатинина в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Длительность терапии исследуемыми антибиотиками составила от 3 до 22 дней и не различалась в двух группах — 7,5 и 7,6 дней.

У пациентов, которым назначены исследуемые антибиотики, выделены 6 ведущих возбудителей — K. pneumoniae, E. coli, A. baumannii, P. aeruginosa, S. aureus, P. mirabilis. При назначении препарата с действующими веществами цефепим + [сульбактам] статистически значимо чаще выделялись A. baumannii — у 14 по сравнению с 1 пациентом группы карбапенемов. Выделенные возбудители характеризовались сниженной чувствительностью к большинству антибиотиков. В среднем доля устойчивых штаммов к цефотаксиму составила 68,3%, цефепиму — 44,1%, препаратам с действующими веществами цефоперазон+сульбактам — 38,1%, эртапенему — 34,1%, меропенему — 25%, тигециклину — 10,9%. Klebsiella pneumoniae характеризовалась высокой устойчивостью (более 70%) к цефалоспоринам, препаратам с действующими веществами ампициллин + сульбактам, аминогликозидам и фторхинолонам, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa — к меропенему (93,5 и 56,1%). Невысокая устойчивость отмечена у Acinetobacter baumannii к тигециклину (6,2%) и препаратам с действующими веществами цефоперазон+сульбактам (22,5%).

Таблица 3. Результаты лечения

Примечание: 1 Антибиотикоассоциированная клостридиальная диарея и псевдомембранозный колит

2 После назначения исследуемого антибиотика

Не отмечено также различий в бактериологическом эффекте — эрадикация возбудителя достигнута у 21 (87,5%) из 24 пациентов, получавших препарат с действующими веществами цефепим + [сульбактам], и у 27 (73%) из 37 пациентов, получавших карбапенемы. Следует отметить высокий уровень клинического и бактериологического излечения, учитывая тяжесть инфекций и доминирование полирезистентных возбудителей у обследованных пациентов. Это является важным клиническим выводом, подтверждающим равную клиническую эффективность ингибиторозащищенных бета-лактамов широкого спектра и карбапенемов при лечении инфекций, вызванных устойчивыми к пенициллинам и цефалоспоринам Enterobacterales в результате продукции БЛРС, что показано ранее в других клинических исследованиях и метаанализах [23—27].

Следует также отметить статистически значимо более низкую частоту суперинфекции при лечении препаратом с действующими веществами цефепим + [сульбактам] по сравнению с карбапенемами (22,2 и 53,3% соответственно, р=0,001). При назначении цефепима/сульбактама снижение относительного риска (RRR) суперинфекции составило 59,8% по сравнению с карбапенемами. Среди микроорганизмов, вызвавших суперинфекцию при лечении карбапенемами, преобладали Klebsiella pneumoniae (44,8%) и Acinetobacter baumannii (34,5%). Соответственно, коррекция антибактериальной терапии чаще была необходима после окончания лечения карбапенемами. Эти результаты на первый взгляд могут выглядеть неожиданными, однако данные литературы последних лет подтверждают полученные данные. Так, в недавно опубликованной работе приведены результаты применения эртапенема и препаратов с действующими веществами пиперациллин+тазобактам у пациентов с уроинфекциями [28]. Частота развития суперинфекции при применении эртапенема была в 3,5 раза выше (29,4 и 8,3%), примерно, как и в нашем исследовании, в 2,4 раза. Более того, результаты метаанализа 8 исследований [29], в которых сравнивали эффективность карбапенемов и некарбапенемовых антибиотиков (в большинстве исследований использованы ингибиторозащищенные бета-лактамы), показали, что частота суперинфекции на фоне карбапенемов была статистически значимо выше (11,8 и 6,7%). Относительный риск суперинфекции при лечении карбапенемами составил 1,690 (95% ДИ 1,247—2,291), а в нашем исследовании — 2,489 (1,361—4,554).

Таким образом, наше исследование подтверждает факт, что ингибиторозащищенные бета-лактамы являются экологически более благоприятными антибиотиками по сравнению с карбапенемами.

Таблица 4. Вероятность (относительный риск — RR) достижения результата при применении цефепима/сульбактама по сравнению с карбапенемами

Примечание: 1 NNT (Number Need to Treat) — среднее количество пациентов, которое надо пролечить цефепимом/сульбактамом, чтобы получить положительный исход для одного пациента по сравнению с лечением карбапенемами

2 после начала лечения исследуемым антибиотиком

Длительность лечения пациентов в ОРИТ после начала антибактериальной терапии составила от 3 до 49 сут и была в среднем на 6 сут меньше у пациентов, пролеченных препаратом с действующими веществами цефепим + [сульбактам] (10,7 и 16,3 сут соответственно, различия статистически значимые). Сходные тенденции отмечены при сравнении средней длительности пребывания больного в стационаре после назначения антибиотика: при назначении препарата с действующими веществами цефепим + [сульбактам] — 16,2 и 21,4 сут после назначения карбапенемов, однако в данном случае различия немного не достигли статистически значимой величины (р=0,059).

Заключение

Результаты исследования показали, что лекарственное средство с действующими веществами цефепим + [сульбактам] в качестве средства 1-й линии эмпирической терапии характеризуется высокой клинической и бактериологической эффективностью и безопасностью при лечении в стационаре тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями, сравнимыми с показателями эффективности карбапенемов.

Документированные эффективность и безопасность и экологические преимущества, вероятно, послужили причиной меньшей длительности пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии и стационаре при лечении препаратом с действующими веществами цефепим+[сульбактам] по сравнению с этим показателем у пациентов, получавших антибиотики группы карбапенемов, что может иметь также фармакоэкономическую выгоду.

Читайте также: