Повышение алт при лечении туберкулеза

Обновлено: 12.05.2024

Представлен обзор отечественных и зарубежных исследований, посвященных применению на фоне противотуберкулезной терапии гепатопротекторов, в том числе препаратов производных метионина и содержащих янтарную кислоту.

Ключевые слова: гепатопротекторы, полихимиотерапия, туберкулез, нежелательные явления, препараты янтарной кислоты, производные метионина

Use of hepatoprotectors during tuberculosis chemotherapy: review of the russian and international studies

А. А. Stаrshinovа 1,2 , E. N. Belyaevа 1,3 , А. M. Рanteleev 3,4 , M. V Pаvlovа 1
1 St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia
2 St. Petersburg University, St. Petersburg, Russia
3 Tuberculosis Hospital no. 2, St. Petersburg
4 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia

The article presents the review of the Russian and international studies devoted to the use of hepatoprotectors during anti-tuberculosis treatment, including methionine derivatives and agents containing succinic acid.

Key words: hepatoprotectors, polychemotherapy, tuberculosis, adverse events, drugs containing succinic acid, methionine derivatives

Основными причинами распространения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя являются проблемы в организации лечения: прерывание лечения пациентами, невыполнение стандартных режимов химиотерапии. Этому способствует высокая частота возникновения нежелательных явлений на прием отдельных противотуберкулезных препаратов (ПТП) и их сочетаний [1, 20, 25].

При лечении туберкулеза, оказывая влияние на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза, ПТП одновременно влияют на макроорганизм, вызывая функциональные нарушения многих систем организма пациента [1, 2, 14, 20, 25].

Систематизации нежелательных явлений на препараты уделяется значительное внимание с момента появления химиотерапии, что привело к созданию нескольких классификаций, одни разработаны на основе повреждения определенных органов и систем, другие - с учетом особенностей патогенеза нежелательных воздействий препаратов [3, 6].

Гепатотоксические реакции на фоне ПТП отмечаются, по данным разных авторов, в 44-60% случаев и связаны с образованием метаболитов, вызывающих в 60% случаев токсическое повреждение печени, что проявляется нарушением дезинтоксикационной, белковосинтетической и других функций. Лекарственные гепатиты могут сопровождаться синдромом цитолиза в 34,1%, явлениями холестаза - в 50% и их сочетанием - в 15,9% случаев [3, 5, 8, 28].

Механизмы гепатотоксичности бывают разными, что доказано в экспериментальных исследованиях [13] (рис.).

Рис. Механизмы гепатотоксичности (фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе [13])
Fig. Mechanisms of hepatotoxicity (pharmacotherapy of drug-induced liver damage in case of tuberculosis [13])

Основными виновниками развития гепатотоксических реакций являлись рифампицин (67% случаев), пиразинамид (30%) и изониазид (7%) [3, 4, 8, 23, 27]. По данным ряда авторов, гепатотоксические реакции вызывают протионамид, парааминосалициловая кислота, линезолид, бедаквилин и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. Как правило, наряду с ними, развиваются гиперурикемия, артралгия, поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, полинейропатия, кардио- и нефропатические реакции [10, 16].

Поражение печени при туберкулезе может быть обусловлено не только токсическим влиянием препаратов, но и интоксикационным воздействием самого инфекционного процесса, а также развитием системного воспалительного ответа. При этом факторами риска развития гепатотоксических реакций являются хронические заболевания печени и желчевыводящих путей [4, 11, 26].

В клинической практике встречаются от 1,7 до 90,0% случаев, когда нежелательные явления на фоне противотуберкулезной терапии носят как токсический, так и аллергический характер (токсико-аллергические проявления) [2, 3, 12].

По данным немногочисленных исследований, риск развития лекарственно-индуцированных нарушений органов и систем, а также электролитного обмена на фоне полихимиотерапии туберкулеза у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя отмечается в 86-90% случаев, что в несколько раз чаще, чем у больных с лекарственно-чувствительным к изониазиду и рифампицину возбудителем [1, 2, 5, 10].

Отечественные и международные подходы по ведению больных туберкулезом на фоне полихимиотерапии различаются в отношении применения терапии сопровождения. В международной практике возможно проведение коррекции нежелательных явлений при их возникновении, тогда как в отечественной практике рекомендуют назначение корригирующей терапии одновременно с началом химиотерапии для предотвращения нежелательных явлений, особенно со стороны печени и желудочно-кишечного тракта. Вопрос применения гепатопротекторов остается нерешенным, что связано с отсутствием достаточной доказательной базы, а также клинических исследований по определению эффективности их применения.

Согласно результатам доклинических исследований, на крысах гепатотоксическое влияние изониазида в дозе 100 мг/кг отмечалось уже через 21 день. При приеме ежедневной комбинации изониазида (50 мг/кг) и рифампицина (100 мг/кг) у мышей происходили нарушения окислительно-восстановительной функции печени с апоптотическим повреждением ее клеток. В исследовании не было найдено доказательств того, что прием данных препаратов три раза в неделю снижает риск развития этих реакций [21].

Поскольку изониазид и рифампицин являются высокоэффективными препаратами, их применение при лечении латентной или активной туберкулезной инфекции является оптимальным. Только у пациентов с нестабильным или прогрессирующим заболеванием печени, если уровень аланина аминотрансферазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше нормы уже на исходном уровне, не следует рассматривать совместное применение данных препаратов. Авторами сделан вывод о необходимости сокращения количества гепатотоксических препаратов и длительности их применения в зависимости от тяжести течения заболевания печени [24].

В одном из проспективных исследований, проведенном в Китае на когорте больных туберкулезом (n = 4 488), оценена эффективность применения гепатопротективных препаратов (силимарина, глюкуроновой кислоты, инозина) для предотвращения развития гепатотоксических реакций на фоне противотуберкулезной терапии. Пациенты принимали гепатопротекторы в течение 183 дней и более. Согласно мониторингу биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени, значимых отличий с группой контроля не получавших эти препараты, не обнаружено [27].

Интересны данные метаанализа [19], проведенного по публикациям 1970-2011 гг., обнаруженным в информационных системах, соответствующим обозначенным требованиям. Описаны результаты лечения 40 034 пациентов с туберкулезом легких, из которых у 1 208 (3,1%) были проявления гепатотоксичности на прием препаратов, из них 339 пациентов имели возраст старше 60 лет. Было доказано, что у пациентов старше 60 лет гепатотоксическая реакция чаще всего связана с приемом пиразинамида и несколько реже - рифампицина и изониазида. Однако различия в уровнях трансаминаз на прием каждого из этих препаратов не были статистически значимыми. Полученные данные потребовали пересмотра нормативных документов по лечению туберкулеза в США и улучшения мониторинга проявлений гепатотоксичности у пациентов от 60 лет и старше. Обозначена необходимость проведения мониторинга клинической симптоматики и биохимических показателей каждые две недели у лиц данной категории, чего ранее не проводилось.

Сопоставимые данные были в исследовании Суханова Д. С. и др. (2013), которые показали, что применение сукцинатсодержащих инфузионных растворов [меглюмина натрия сукцината (в виде препарата реамберина) и комбинации N-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г; янтарной кислоты -5,280 г; инозина - 2,0 г; метионина - 0,75 г; никотинамида - 0,25 г (в виде препарата ремаксола)] эффективно снимает гепатотоксические реакции, индуцированные применением ПТП у больных туберкулезом легких [14].

В проведенном Д. А. Ивановой исследовании получены данные о факторах риска лекарственного поражения печени, которыми являются: женский пол, лекарственная аллергия в анамнезе, дефицит питания. Ею доказано, что первые две недели противотуберкулезной химиотерапии являются периодом наибольшего риска развития неблагоприятных вариантов лекарственного поражения печени (40,9% всех случаев лекарственного поражения печени, 95%-ный ДИ 33,2-50,3%) [4].

Причины возникновения нежелательных явлений во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, возрастом и полом больного, но и тяжестью его состояния и спектром сопутствующих заболеваний, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, а также взаимодействием препарата в организме (фармакодинамические и фармакокинетические аспекты). Нежелательные явления различной степени тяжести развиваются в 10-30% случаев у пациентов стационара и в 40% - при амбулаторном лечении, а также являются причиной госпитализации от 6 до 16% пациентов. В странах Европы 10-25% бюджета стационаров расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии [17, 20].

Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. При этом появление нежелательных явлений в виде лекарственного поражения печени являлось основной причиной, препятствующей получению хорошего эффекта противотуберкулезной терапии из-за ее прерывания и коррекции [8, 19].

Положительный эффект применения гепатопротекторов при противотуберкулезной химиотерапии чаще подтверждается по результатам отечественных исследований.

Среди препаратов, применяемых для фармакотерапии различных поражений печени, выделяют относительно небольшую группу лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Фармакологическое действие данных препаратов заключается в повышении резистентности печени к повреждающему действию различных патогенов, в восстановлении функциональной активности гепатоцитов и регуляции репаративно-регенераторных процессов [6]. В патогенезе повреждения гепатоцитов при хронических поражениях печени важную роль играет развитие тканевой гипоксии, которая приводит к нарушению функций митохондрий и, как следствие, снижению запасов АТФ с активацией высвобождения свободных радикалов [7, 11].

Сегодня на медицинском рынке представлено большое количество гепатопротекторов различных групп: эссенциальные фосфолипиды, производные метионина, препараты на основе расторопши и других растений, холелитолитики, производные део- и урсоксихолевой кислот. Исследования, доказывающие их эффективность, проведены только по некоторым из них.

Ремаксол является раствором, его наиболее активный компонент янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма [6, 7].

При проведении рандомизированного многоцентрового плацебо контролируемого клинического исследования на базе 7 клинических центров с включением 494 пациентов с хроническим гепатитом С и В различной степени активности отмечено, что у них после курсового приема ремаксола (раствор для инфузий) зафиксировано снижение уровня трансаминаз в 1,8 раза по сравнению с группой контроля, в том числе за счет антихолестатического эффекта препарата [11].

В исследованиях показано, что, обладая выраженным гепатопротекторным действием, ремаксол улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышая устойчивость мембран клеток к перекисному окислению липидов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Это позволяет применять его в качестве терапии сопровождения при различных патологических состояниях. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращая застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени, нет влияния на реологические свойства крови. Происходит нормализация показателей, характеризующих степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП) и функциональное состояние печени за счет уменьшения цитолитического и холестатического синдромов [7, 12].

В исследовании Д. С. Суханова получены доказательства эффективности препаратов ремаксола и реамберина в эксперименте [13]. Так, зафиксировано их положительное влияние на показатели липидного обмена: уровень триглицеридов статистически значимо уменьшился, нормализовались показатели АлАТ и АсАТ. При морфологическом исследовании печени установлено, что параллельно с улучшением биохимических показателей уменьшался некробиоз гепатоцитов с сокращением распространенности жировой дистрофии, которая регистрировалась только на периферии долек и в междольковом пространстве. При применении адеметионина (независимо от способа введения и дозы) в 45,5% случаев обнаруживали очаги некроза различной величины, что свидетельствовало о стимуляции альтерации печеночной ткани, это связано с процессом карбоксиметилирования белков, продуктами которого являются метанол, формальдегид и муравьиная кислота, обладающие цитотоксическим действием [14, 13].

В детской практике на фоне полихимиотерапии в 72,2% случаев отмечалось нарушение функции печени, которое отражалось в биохимических показателях крови (повышение уровня общего билирубина, трансаминаз, тимоловой пробы, уровня щелочной и кислой фосфатаз) [9]. Нормализация биохимических показателей на фоне применения гепатопротекторов (Лив 52) отмечалась через 1 мес. в 23% случаев, через 2 мес. - в 67% случаев, к концу 3-го мес. - в 100% случаев, что обусловлено стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, а также мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз свидетельствовало о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования [15].

Следовательно, применение гепатопротекторов является желательным на фоне лечения туберкулеза, в особенности при появлении нежелательных явлений, связанных с нарушением функции печени. Согласно международным рекомендациям, коррекция нежелательных явлений со стороны печени и желчевыводящих путей должна осуществляться только после появления функциональных нарушений третей и четвертой степени тяжести [17]. Однако отечественные исследователи считают необходимым назначение гепатопротекторов одновременно с применением ПТП не только при появлении нарушений функции печени, но и при тяжелом течении процесса для снятия интоксикационного воздействия на печень [3, 4, 12].

Назначение корригирующей терапии при возникновении нежелательных явлений на фоне лечения туберкулеза (в том числе при сочетании с ВИЧ-инфекцией) в настоящее время является обоснованным [4, 14].

При оценке нежелательных явлений, развивающихся в ходе химиотерапии туберкулеза, следует учитывать, что возможна суммация побочного действия разных ПТП, если они направлены на одни и те же органы-мишени (например, на печень). При серьезных нежелательных явлениях необходима временная отмена и/или замена всей схемы химиотерапии [4, 18].

Согласно проведенным исследованиям, назначение и выбор гепатопротективных препаратов должны проводиться в зависимости от степени повышения биохимических показателей (АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина), а также на основании оценки факторов риска развития нежелательных явлений со стороны печени [4].

Современная фармакотерапия заболеваний печени строится на комплексном использовании нескольких направлений [3, 5-7]:

1) профилактического, призванного обеспечить первичную защиту печени от различных повреждений;
2) этиотропного, направленного на элиминацию патологического возбудителя из организма;
3) патогенетического, нацеленного на коррекцию универсальных мультифакторных звеньев патогенеза заболевания;
4) симптоматического.

Основной целью лечения болезней печени является восстановление морфологической и функциональной полноценности органа.

Заключение
Повышение эффективности лечения туберкулеза легких является одной из важнейших задач в борьбе с туберкулезом. Современные схемы противотуберкулезной терапии включают прием нескольких ПТП, обладающих выраженным токсическим эффектом, вызывающим нарушения функции печени в 70-80% случаев. Применение эффективных гепатопротекторов для профилактики и устранения лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза является необходимым и обоснованным.

Препаратом выбора для купирования гепатотоксичности является инфузионный гепатотропный препарат ремаксол, обладающий мультимодальным фармакологическим действием на патогенетические механизмы развития лекарственных и токсических поражений печени.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors state that they have no conflict of interests.

ЛИТЕРАТУРА

Ключевые слова: туберкулез органов дыхания, лекарственные поражения печени, ремаксол.

Drug-induced liver lesions and their management in the manifestations of tuberculosis

A. V. Mordyk 1 , O. G. Ivanova 1 , L. A. Nagibina 2 , S. V. Sitnikova 2 , O. А. Marekhina 2
1 Omsk State Medical University, Omsk, RF
2 Clinical TB Dispensary no. 4, Omsk, RF

Key words: respiratory tuberculosis, drug-induced liver lesions, remaxol.

Цель - оценка эффективности применения ремаксола при лечении ЛПП, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов.

Материалы и методы

Пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы: 1-ю исследовательскую группу (1 ИГ) составили 68 больных активным туберкулезом органов дыхания, у которых в анамнезе не было указания на наличие вирусных гепатитов В, С, ВИЧ-инфекции; 2-ю исследовательскую группу (2 ИГ) - 52 больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, имевших указание на наличие вирусных гепатитов В или С. Больным 1 ИГ и 2 ИГ при развитии ЛПП назначали курс лечения ремаксолом. В 3-ю, группу сравнения (ГС), вошли 57 пациентов, в анамнезе которых не было указания на наличие вирусных гепатитов В, С, ВИЧ-инфекцию, которым при развитии ЛПП для коррекции назначали адеметионин (гептор).

Больные в группах были сопоставимы по полу, возрасту, характеру сопутствующей патологии. В 1 ИГ средний возраст пациентов составил 35,2 ± 3,5 года, во 2 ИГ - 35,5 ± 2,8 года, в ГС - 36,3 ± 3,7 года (F = 1,708; p = 0,319). В 1 ИГ было 40 (58,8%) мужчин и 28 (41,2%) женщин, во 2 ИГ - 30 (57,7%) мужчин и 22 (42,3%) женщины, в ГС - 35 (61,4%) мужчин и 22 (38,6%) женщины (χ 2 = 0,167; p = 0,920). Сопутствующую патологию (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма, артериальная гипертензия) имели 17 (25%) больных 1 ИГ, 12 (23,0%) - 2 ИГ, 14 (24,6%) - ГС (χ 2 = 0,063; p = 0,969). В 1 ИГ 10 (14,7%) больных имели в анамнезе (до выявления туберкулеза) 1-2 эпизода токсического гепатита, вызванного употреблением суррогатов алкоголя. Во 2 ИГ 30 (57,7%) пациентов имели сопутствующий вирусный гепатит В в сочетании с вирусным гепатитом С, 8 (15,4%) - только вирусный гепатит В, 5 (9,6%) - только вирусный гепатит С, 9 (17,3%) - эпизоды алкогольного гепатита. В ГС 8 (14,0%) больных в анамнезе (до выявления туберкулеза) имели эпизоды токсического алкогольного гепатита. Во 2 ИГ у 20 (38,5%) больных установлена 2а, у 18 (34,6%) - 3-я, у 14 (26,9%) - 4а стадия ВИЧ-инфекции; 30 (57,7%) пациентов получали антиретровирусную терапию. Достоверных различий по форме, характеру туберкулезного процесса, частоте деструктивных изменений, частоте выявления бактериовыделения, спектру чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препаратам у больных в группах сравнения не выявлено (табл. 1). Чаще всего диагностировали инфильтративный туберкулез легких: у 40 (58,8%) - 1 ИГ, 27 (51,9%) - 2 ИГ, 32 (56,1%) - ГС (χ 2 = 0,571; p = 0,752), наличие бактериовыделения (χ 2 = 1,233; p = 0,540), высокую частоту множественной лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза (χ 2 = 0,189; p = 0,914) (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-рентгенологические особенности туберкулезного процесса, частота бактериовыделения, спектр лекарственной устойчивости возбудителя, сопутствующие заболевания у пациентов в группах сравнения

Признаки	Группы сравнения			χ 2	p
Признаки	1 ИГ n (%)	2 ИГ n (%)	ГС n (%)	χ 2	p
Клиническая форма туберкулеза легких
Инфильтративная	40 (58,8)	27 (51,9)	32 (56,1)	0,571	0,752
Диссеминированная	8 (11,8)	6 (11,5)	7(12,3)	0,015	0,992
Фиброзно-кавернозная	20 (29,4)	19 (36,5)	18 (31,6)	0,701	0,705
Распад легочной ткани	26 (38,2)	20 (38,5)	24 (42,1)	0,231	0,891
Бактериовыделение	52 (76,5)	44 (84,6)	45 (78,9)	1,233	0,540
Множественная лекарственная устойчивость МБТ	22 (32,4)	15 (28,8)	17 (29,8)	0,189	0,914
Сопутствующие заболевания	17 (25)	12 (23)	14 (24,6)	0,063	0,969

Всем пациентам проводили клиническое, лабораторное обследование (общий анализ крови, биохимический анализ крови - общий билирубин (ОБ), конъюгированный билирубин (КБ), АлАТ, АсАТ, ГГТ, тимоловая проба), до начала курса ремаксола, на 5-й день приема и по его завершении, пациенты из ГС обследовались по идентичной схеме. Бактериологическая диагностика включала методы люминесцентной микроскопии, Bactec MGIT, культуральный метод, ПЦР. Лекарственную устойчивость возбудителя определяли с помощью непрямого метода абсолютных концентраций в соответствии с Приказом № 109 МЗ РФ от 21 марта 2003 г. [9].

Лечение больных в группах на всех этапах исследования осуществляли согласно стандартным режимам химиотерапии туберкулеза на фоне патогенетической (дезинтоксикационная, десенсибилизирующая терапия, витамины) и симптоматической терапии [10, 14, 15].

Среди пациентов 1 ИГ 30 (44,1%) - получали лечение по схеме I режима химиотерапии, 14 (20,6%) - назначали I режим с модификацией, 24 (35,3%) - IV режим. Во 2 ИГ I режим получали 20 (38,5%) больных, I режим с модификацией - 14 (26,9%), 18 (34,6%) - IV режим. В ГС I режим получали 25 (43,9%) человек (χ 2 = 0,462; p = 0,794), I режим с модификацией - 12 (21,1%) (χ 2 = 0,791; p = 0,673), IV режим - 20 (35%) человек (χ 2 = 0,006; p = 0,997).

Ремаксол (рег. № ЛСР-009341/09 от 19.11.2009, Полисан, Россия) - препарат из группы гепатопротекторов, выпускается в виде раствора для инфузий, содержит янтарную кислоту, N-метилглюкамин (меглюмин), рибоксин (инозин), метионин, никотинамид. Под действием препарата ускоряется переход анаэробных процессов в аэробные, улучшается энергетическое обеспечение гепатоцитов, увеличивается синтез макроэргов, повышается устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов, восстанавливается активность ферментов антиоксидантной защиты. Ремаксол снижает цитолиз, что проявляется в снижении активности индикаторных ферментов (АСТ, АЛТ). Ремаксол способствует снижению уровня билирубина и его фракций, улучшает экскрецию прямого билирубина в желчь. Снижает активность экскреторных ферментов гепатоцитов (ЩФ и гаммаглютамилтранспептидаз), способствует окислению холестерина в желчные кислоты [11]. Препарат пациентам 1 ИГ и 2 ИГ назначали внутривенно, капельно, со скоростью введения 40-60 капель в 1 мин, суточная доза - 400 мл в течение 10 дней.

Гептор (рег. № ЛС001820 от 22.08.2011, Верофарм ОАО, Россия) - назначали пациентам в группе сравнения при развитии ЛПП в течение первых 1-2 нед. по 400-800 мг внутривенно капельно (лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного или внутримышечного введения), далее - в таблетках, по 800-1 600 мг в 1 сут, до восстановления показателей функциональных проб печени.

Для анализа и оценки полученных данных применяли стандартные методы описательной статистики (вычисление средних значений и их стандартных ошибок). Достоверность различий динамики показателей внутри групп определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, критериев Крускала - Уоллиса, Вилкоксона, χ 2 . Различия считали достоверными при p Результаты исследования

Как следовало из результатов обследования пациентов при поступлении в стационар, ни один из них не имел изменений функциональных проб печени к моменту начала курса химиотерапии (по данным анализа историй болезни) даже при наличии положительных результатов теста на присутствие маркеров вирусных гепатитов в сыворотке крови (все пациенты были осмотрены инфекционистом, признаки активности вирусного гепатита не обнаружены).

Таблица 2. Особенности течения лекарственных поражений печени у больных

Таблица 3. Динамика показателей функциональных проб печени у пациентов на фоне лечения

Показатель	Группы
	1 ИГ			2 ИГ			ГС
	Ме	Q_0,25	Q_0,75	Ме	Q_0,25	Q_0,75	Ме	Q_0,25	Q_0,75
АлАТ-1, Е/л	124,3*	119,2	129,1	128,5*	122,54	128,2	116,25*	115,0	128,2
АлАТ-2, Е/л	26,4*	25,0	27,4	30,9*	28,65	32,0	25,0	23,72	25,9
АлАТ-3, Е/л	16,2*	15,4	17,0	24,3*	23,45	24,75	25,8*	25,25	26,6
АсАТ-1, Е/л	59,3*	58,0	60,2	61,9*	60,6	63,8	55,57*	54,23	56,45
АсАТ-2, Е/л	18,2	17,4	19,1	20,6	20,15	21,15	15,8	15,6	16,5
АсАТ-3, Е/л	15,3*	14,9	16,2	19,3*	18,0	19,5	18,4*	18,0	18,63
ОБ-1, мкмоль/л	27*	25,5	27,9	32,6*	31,3	32,75	26,3*	25,2	26,8
ОБ-2, мкмоль/л	7,2*	6,0	8,6	12,6	10,8	13,5	7,0	5,62	7,92
ОБ-3, мкмоль/л	7,2*	6,6	8,0	8,4*	8,2	8,75	7,8*	7,38	8,0
КБ-1, мкмоль/л	11,9*	11,4	12,5	19,2*	18,8	20,0	11,4*	11,42	11,45
КБ-2, мкмоль/л	2,15	2,11	2,21	4,3	4,0	5,15	2,0	2,03	2,1
КБ-3, мкмоль/л	1,8*	1,72	1,98	3,3*	3,18	3,38	2,8*	2,74	2,78

Примечание: * - критерий Вилкоксона, достоверные различия в величинах показателей,p 0,25 - нижний квартиль; Q_0,75 - верхний квартиль.

При анализе показателей функциональных проб печени у пациентов в группах сравнения в разные сроки наблюдения достоверные различия отмечены лишь в связанных выборках, тогда как при сопоставлении динамики показателей в 1 ИГ, 2 ИГ по сравнению с ГС достоверных различий не установлено [вероятно, из-за состава препарата - ремаксол содержит вещество метионин, имеющее сходное строение с основным действующим веществом адеметионином у пациентов, получавших гептор (ГС)].

Полученные результаты демонстрируют высокую эффективность препарата ремаксол, обусловленную комплексным (детоксицирующим, мембраностабилизирующим, антиоксидантным) действием многокомпонентного раствора для инфузий, способствующего поддержанию энергетических субстратов гепатоцитов за счет сохранения активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (увеличивающей пул восстановленного НАДФН и восстановление глутатионзависимых энзимов), предупреждению оксидативного повреждения глутатионредуктазы и глутатион-S-трансферазы, повышению активности каталазы и глутатионпероксидазы, а также обусловленную снижением концентрации конечных продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида и диеновых конъюгатов). Эти данные указывают на целесообразность применения ремаксола при ЛПП и токсических поражениях печени [1, 4].

Эффективность ремаксола при купировании проявлений ЛПП сравнима с эффективностью адеметионина (гептор). Полученные результаты позволяют рекомендовать препарат ремаксол как средство для лечения лекарственных гепатитов у больных, получающих курс противотуберкулезных химиопрепаратов, в том числе при необходимости сочетанной противотуберкулезной/антиретровирусной терапии у пациентов с коинфекцией ВИЧ и туберкулез.

Показаны высокая эффективность и безопасность применения ремаксола, сравнимые с действием адеметионина, что позволяет рекомендовать ремаксол в качестве препарата выбора при лечении ЛПП, обусловленных длительным приемом противотуберкулезных препаратов. В случае замедленной динамики обратного развития лекарственного гепатита (обычно обусловленной наличием в анамнезе пациента указаний на перенесенный активный вирусный либо токсический гепатит, сочетанием противотуберкулезной терапии с антиретровирусной, декомпенсированным сахарным диабетом с явлениями жировой дистрофии печени) требуется более продолжительный курс лечения ремаксолом (до 15 инфузий).

Среди ПР при туберкулезе легких особое место занимает поражение печени [5, с.357; 7, с.17; 2, c.68], Туберкулезная инфекция создает предпосылки для поражения печени, угнетая ферментативную активность и гликогенобразование [3, с.5; 9, с.280], вызывая различного вида морфологические изменения [8,40]. Побочные реакции со стороны печени наблюдаются у 11–46,5 % больных туберкулезом. [9, с.15; 10, с.16],

Клинико-лабораторная характеристика состояния печени до химиотерапии трудна, так как изменения в печени, вызванные самим туберкулезным процессом, наслаиваются на изменения, обусловленные возможными последствиями перенесенного вирусного гепатита [6, с.19; 4, с.12].

С целью изучения состояния печени у больных с туберкулезом легких при побочных реакциях проведено наблюдение и комплексное обследование 226 больных туберкулезом легких, находившихся на лечении в терапевтических отделениях клиники РСНПМЦФиП 2001–2011 гг. Для оценки функционального состояния печени определяли в крови активность ферментов: аспартатаминотрансферазы — АсТ (N — 0,43±0,05 ммоль/ч.л.) и аланинаминотрансферазы — АлТ (N — 0,20±0,03 ммоль/ч.л.) методом S.Rautman — S.Frenkel (1957); холинэстеразы методом В. Г. Колба (1972; N — 74,98±10,15мкм/ч.л.), содержание общего билирубина и его фракций методом Йендрашека (1972; N — 7,4±0,25 мкмоль/л). [1 ,с.180],

Из общего числа обследованных мужчин было 111 (49,1 %), женщин — 115 (50,9 %) в возрасте от 17 до 65 лет. Инфильтративный туберкулез легких установлен у 134 (59,2 %) больных, фиброзно-кавернозный туберкулез легких у 30 (13,3 %), кавернозный и диссеминированный туберкулез легких 18 (8 %). Впервые выявленных больных было 194 (85,8), т. е. абсолютное большинство, ранее леченых — 32 (14,1 %).

Сопутствующие заболевания выявлены у 177 (77,8) больных: ХОБЛ — у 31 %, анемии — у 33,8±3,1 %, заболевания ЖКТ и печени — у 11,3 %, сахарный диабет — у 19,7 %.

В процессе химиотерапии побочные реакции отмечены у 145 больных (64,5 %). В своей работе мы применяли по синдромную классификацию побочных реакций от противотуберкулезных препаратов [9, с.31]. Частота и характер ПР представлены на рис. 1.

Рис. 1. Частота и характер побочных реакций от противотуберкулезных препаратов у больных туберкулезом легких

Как видно из рис 1, побочные реакции со стороны печени отмечены у 33 (22,8±3,4 %) больных.

Анализ характера клинических симптомов поражения печени при гепатоксических реакциях (рис.2) показывает преобладание диспепсического синдрома.

Рис 2. Клинические симптомы гепатотоксических реакций у больных туберкулезом легких

С целью установления взаимосвязи частоты и характера отдельных синдромов ПР с поражением печени и почек было изучено динамика нарушений функции печени на основе определения индикаторных ферментов в крови и моче.

Характеризуя функциональное состояние печени у больных нужно, прежде всего, отметить, что сама туберкулезная интоксикация сопровождается интоксикационным синдромом. Печень при этом обеспечивает удаление из крови продуктов микробных и поврежденных клеток, а также обезвреживание эндогенных метаболитов.

Кроме того, необходимо учитывать локализацию ферментов АсТ и АлТ в субклеточных структурах. Известно, что АсТ значительно в большей степени связана с митохондриями и ядерными структурами, чем АлТ, которая сосредоточена в гиоплазме. Поэтому АлТ легче попадает в кровь, и повышение ее активности при повреждении клеток печени определяется раньше.

Коэффициент Де Ритиса у всех больных особенно с гепатоксическими реакциями, был меньше 1,0, билирубиновый показатель также не превышал 50 %, что указывает на наличие нарушения на уровне мембраны гепатоцитов.

Функциональное состояние печени убольных туберкулезом при развитии побочных реакций от противотуберкулезных препаратов

1. Баласанянц Г.С., Суханов Д.С., Айзиков Д.Л. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения: учебное пособие. СПб. 2011. 353 с.

2. Иванова Д.А. Гематологические осложнения противотуберкулезной химиотерапии // Туберкулез и социально значимые заболевания. 2014. №4. С.56-65.

3. Иванова Д.А., Борисов С.Е, Рыжов А.М., Иванушкина Т.Н. Частота и риск развития тяжелых нежелательных реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. 2012. №12. С.15-22.

4. Клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания у взрослых. Национальная ассоциация фтизиатров. М., 2013. 48 с.

5. Смирнова Н.Г., Чефу С.Г., Коваленко А.Л. Влияние инфузионного гепатопротектораремаксол на функцию печени крыс на модели обтурационной желтухи // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. № 9. С. 24-28.

Изменения показателей общего анализа крови – нередкое явление у больных туберкулезом. Они отражают тяжесть интоксикации, особенности реактивности организма, степень тканевых повреждений, наличие сопутствующей патологии и нарушений нутритивного статуса, в редких случаях свидетельствуют о специфическом поражении органов кроветворной системы 2. Как правило, успешное лечение туберкулеза сопровождается нормализацией гемограммы. Однако у части больных в ходе противотуберкулезной терапии появляются негативные сдвиги гематологических показателей, свидетельствующие о нежелательном побочном действии противотуберкулезных препаратов. Частота гематологических побочных реакций невелика – от 1,2 до 22,8%. Нарушения в системе крови – редкое, но потенциально опасное осложнение противотуберкулезной химиотерапии. Среди гемотоксических побочных реакций наиболее значимыми являются цитопенические синдромы. Противотуберкулезные препараты могут вызывать уменьшение тех или иных пулов кровяных клеток вследствие миелосупрессии (подавления их образования в костном мозге) либо ускоренного разрушения в кровяном русле [4, 5]. Представляем клинический случай гемотоксической побочной реакции на фоне противотуберкулезной химиотерапии.

Цель исследования: показать клиническое наблюдение гемотоксической реакции на фоне проводимой противотуберкулезной терапии у пациентки 20 лет.

15.11.2016 г. проведена ЦВК по оценке эффективности и исхода химиотерапии туберкулеза № 267 по плановому контролю. Пациентка получила 120 доз по I режиму химиотерапии. В динамике отмечается прекращение бактериовыделения, сохраняются мелкие полости распада S1-2 правого легкого. С учетом данных рекомендуется продлить интенсивную фазу режима химиотерапии до 150 доз. 09.12.2016 г. проведена консультация торакального хирурга. Заключение после проведенной консультации: показано хирургическое лечение. В связи с сохранением полостей распада рекомендован перевод в хирургическое отделение после 09.01.2017 г.

20.01.2017 г. переведена в хирургическое отделение Клиники № 1 на оперативное лечение.

25.01.2017 г. проведен 1-й этап хирургического лечения: резекция S1-2 левого легкого. 09.02.2017 г. проведен 2-й этап хирургического лечения: атипическая резекция S1-3 правого легкого.

С 27.02.2017 г. послеоперационный период протекал без осложнений. Переведена в детское отделение № 2 с диагнозом: диссеминированный туберкулез легких с формированием туберкулом. Резекция S1-2 левого легкого 25.01.2017 г., S1-3 правого легкого 09.02.2017 г.

01.03.2017 г. проведена ЦВК с целью проведения анализа эффективности и исхода химиотерапии туберкулеза № 46 на внеплановый контроль. Решением ЦВК рекомендована терапия с 02.03.2017 г. ИФ РХТ: изониазид, пиразинамид, этамбутол, ПАСК (HZEPas) на 2 месяца. Далее на 4 месяца назначить фазу продолжения. Очередной контроль в мае 2017 г. после приема 60 доз.

06.03.2017 г. – 11.03.2017 г. периодически отмечает появление болей в суставах верхних и нижних конечностей, появление скованности в суставах. Визуально суставы не изменены. Отечности и гиперемии нет.

12.03.2017 г. Жалобы на насморк, кашель с мокротой, першение в горле, боли в суставах. Диагноз: ОРВИ. Острый фарингит.

13.03.2017 г. Пациентка предъявила жалобы на боли в суставах верхних и нижних конечностей, общую слабость, отмечено повышение температуры тела до 37 о С.

14.03.2017 г. 13.00 час. Осмотрена педиатром. Жалобы на першение в горле, редкое покашливание. Самочувствие не страдает. Общее состояние ближе к средней степени тяжести. Поведение активное. Легкая гиперемия зева. На мягком нёбе единичные петехии. Кожные покровы бледные, на голенях единичные бледные синяки.

Температура тела 36,6 о С. АД 110/60 мм рт. ст. ЧСС 90 ударов в 1 минуту.

Заключение. Нормохромная анемия 3-ей степени. Тромбоцитопения.

Рекомендовано: назначить общий анализ крови и мочи. Провести УЗИ внутренних органов, рентгенографию органов грудной клетки. Отменить лечение. Назначить консультацию гематолога.

В результате проведенного обследования получены следующие результаты.

Показатели анализа крови от 12.00 час, 13.03.2017 г. получены 14.03.2017 г.: эритроциты 2,06, гемоглобин 62, лейкоциты 4,7, тромбоциты 17, СОЭ 57 мм/час, сегментоядерные гранулоциты 55, палочкоядерные гранулоциты 11, эозинофилы 3, моноциты 4. По результатам показателей в общем анализе крови выявлены анизоцитоз, нормохромная анемия тяжелой степени (табл. 1).

Здравствуйте!
Такое возможно после перенесенного ковида, этот вирус имеет тропность к паренхиматозным органам. Стоит исключить вирусный гепатит В, С. Сейчас начните прием т. Гептрал по 1т. * 3 р/д, через 2 недели контроль ферментов печени.

Все хорошо, гепатиты исключены, пропейте гепатопротектор, печень после ковида долго восстанавливается.

До ковида повышение было небольшим, такое возможно при неправильном питании или длительном приеме лекарственных препаратов.

Здравствуйте!
Возможно организм слишком закислен после болезни и лечения.
Стоит провести курс антиоксидантов, например берлитион по 600 мг в сутки курсом месяц,потом повторить АЛТ.

Это небольшое повышение, такое возможно при неправильному э питании, повышенной физической нагрузке например
Главное что нет гепатитов, поэтому стоит провести лечение и посмотреть что будет после.

В связи с чем был проведён анализ 05.02. Не принимает ли сын какие-либо лекарственные препараты? Есть ли избыточный вес.

Нужно в динамике сдать билхимический анализ, через 2 нед от последнего, пересдать анализы на гепатиты через 2-3 мес от последнего анализа.

Светлана, здравствуйте, основной диагноз спондилоартрит. Колем энбрел 50 мг один раз в два месяца в течении 3 лет. Алт и аст на фоне терапии никогда не повышались. Вес 62 кг рост 176 см

Данный препарат может тоже вызывать рост алт/аст. Но опять же точно назвать причину сложно.

Пересдайте кровь в динамике.

ЗдравствуйТЕ! Показатели повышны некритично. Повышение связано с агрессивным леченим инфекции. Согласна, можно пробовать Берлитион как антиоксидант 600мг в течение 1 есяца- далее контроль биохимческого анализа крови. Какой вес тела у сына?

Какой у Вашего сына рост, вес?
Есть ли препараты, которые он принимает регулярно?

Увеличение показателей не очень большое. Возможно небольшое увеличение на фоне перенесённого ковида.
Рекомендую контроль показателей через две недели, и дополнительно сдать:
- ГГТП, ЩФ, билирубин общий и прямой.

Наталья, здравствуйте, рост 176 см, вес 62 кг. Диагноз основной спондиолоартрит. 3 года колем энбрел 50 мг , один раз в 2 месяца. Алт и аст никогда не повышались на терапии. Сейчас полиноз и пьёт эриус.

В таком случае более вероятная причина - перенесённая ковид инфекция. Рекомендую контроль показателей через две недели.

Наталья, спасибо, за ответ, я переживаю, что до ковида 05.02.2022 г. Был результат алт 54, а аст в норме. Ранее алт был всегда до 30.

Светлана, возможна также реакция и на Энбрел, попробуйте обсудить это с Вашим лечащим врачом. При этом, не всякое повышение печеночных показателей из-за лекарств требует отмены препарата.

Наталья, обсудила сразу, такой реакции быть не может, лечащий врач считает. Да и в начале терапии мы кололи энбрел каждую неделю, а алт и аст были в норме.

Светлана, в таком случае рекомендую просто контроль анализов + УЗИ обп через 4 нед. Превышение небольшое.

Читайте также: