Препараты первой и второй линии вич

Обновлено: 25.04.2024

В России первый случай СПИДа был диагностирован в начале 1980-х, а с 1987 года заболевание, названное ВИЧ-инфекцией, начало регистрироваться в нашей стране.

Заболеваемость ВИЧ-инфекцией в мире ежегодно растет, так как каждый день, согласно данным программы UNAIDS, в мире появляется 6000 новых случаев заболевания. По данным на 2001 год, расчетное число ВИЧ–инфицированных в мире достигало 40 млн (в 1996 году – 21,8 млн. человек), умерло от СПИДа более 8 млн. человек, из них более 2 млн – дети. Около 42% ВИЧ–инфицированных взрослых – женщины, причем большинство из них находится в репродуктивном возрасте, что, безусловно, сказывается на вероятности рождения ими ВИЧ–инфицированных детей. Статистические данные, суммирующие результаты с 1989 по 1994 годы, показали, что от ВИЧ-инфицированных женщин рождается ежегодно от 6 до 7 тысяч детей, а ВИЧ-серопозитивные составляют примерно 1,6 на 1000 новорожденных в мире.

Долгое время считалось, что ВИЧ-инфекция – неконтролируемая болезнь, не поддающаяся лечению и через 7–10 лет прогрессирования неминуемо заканчивающаяся смертельным исходом. Настоящим прорывом в сложившейся ситуации было внедрение в 1985 году в клиническую практику первого ингибитора обратной транскриптазы – азидотимидина (ФЗТ, ретровир, зидовудин). Затем были разработаны другие противовирусные препараты – ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы.

В настоящее время используется высокоактивная антиретровирусная терапия, заключающаяся в комбинированном назначении одновременно нескольких анти-ВИЧ препаратов. Несмотря на то, что были выявлены неудачи в лечении, связанные с серьезными побочными явлениями, а также формированием резистентных штаммов вируса, снизилась частота СПИДа и показатель летальности.

В последние годы количество антиретровирусных препаратов постоянно увеличивается, а лечение ВИЧ-позитивных лиц становится комплексным и продолжает совершенствоваться.

Специалистами компании GlaxoWellcom (Великобритания) разработан новый комбинированный анти-ВИЧ-препарат – Тризивир. В состав Тризивира входят ранее известные компоненты. 1 таблетка препарата содержит три компонента: абакавира сульфата в дозе 300 мг, ламивудина в дозе 150 мг и зидовудина в дозе 300 мг. Ламивудин, зидовудин и абакавир являются аналогами нуклеозидов и ингибиторами обратной транскриптазы – избирательными ингибиторами вирусов иммунодефицита человека 1 и 2 типов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тризивир применяется для лечения ВИЧ-инфицированных взрослых и детей старше 12 лет.

Ламивудин (эпивир), абакавир (зиаген) и зидовудин (ретровир) последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’-трифосфата. Ламивудина трифосфат, абакавира трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении монофосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, абакавир и зидовудин обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК–полимеразам клеток хозяина.

Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм дейтвия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.

Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.

Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена, главным образом, мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.

Ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо абсорбируются из ЖКТ после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после перорального приема у взрослых составляет около 80–85%, 83% и 60–70% соответственно. При монотерапии Тризивиром, а также в сочетании Тризивира с комбивиром или зиагеном фармакокинетические параметры абакаира, ламивудина и зидовудина не отличались.

По показателям площадь под кривой соотношения концентрация–время (AUC) и Сmax Тризивир биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг, зидовудину в дозе 300 мг и абакавиру в дозе 300 мг при их раздельном приеме. Прием пищи не влияет на величину абсорбции, но уменьшает ее скорость (Cmax в среднем на 18–32%) и увеличивает Тmax приблизительно на 1 час. Эти данные не имеют клинического значения, и Тризивир может приниматься независимо от приема пищи.

Ламивудин имеет невысокую способность связываться с альбумином плазмы (менее 36% in vitro). Связь с белками плазмы зидовудина составляет от 34 до 38%, а абакавира – приблизительно 49%. Это свидетельствует о том, что для Тризивира вероятность взаимодействия через механизм вытеснения лекарственных препаратов из связи с белками плазмы невысока.

Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и обнаруживаются в спинно-мозговой жидкости (СМЖ).

Ламивудин выводится из организма в неизмененном виде почками. Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 часов. Элиминация ламивудина нарушается при почечной недостаточности, поэтому пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин требуется снижение его дозы. Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны из-за небольшого печеночного метаболизма (5–10%) и слабого связывания с белками плазмы.

При внутривенном введении зидовудина период полувыведения, системный клиренс и почечный клиренс составляют соответственно 1,1; 1,6; 0,34 л/час/кг. Зидовудин экскретируется почками в виде 5’ - глюкуранида (50–80% от принятой дозы). У пациентов с циррозом печени вследствие снижения глюкуранизации может наблюдаться кумуляция зидовудина. При выраженной почечной недостаточности концентрация зидовудина в плазме возрастает.

В том случае, когда требуется корректировка дозы ламивудина и зидовудина (клиренс креатинина < 50 мл/мин) предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно.

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. Абакавир первично метаболизируется в печени до 5’-карболовой и 5’ - глюкуроновой кислот, составляющих 66% от дозы препарата. Последние выводятся из организма с мочой, менее 2% абакавира выделяется с мочой в неизмененном виде (всего 83% полученной дозы), остальная часть принятой дозы выводится с фекалиями. При конечной стадии почечной недостаточности и при сохранной функции почек фармакокинетика абакавира одинаковая. При легкой печеночной недостаточности скорость образования и выведения метаболитов абакавира снижается, в связи с чем рекомендуется снижение дозы абакавира, а пациентам со среднетяжелой и тяжелой печеночной недостаточностью его назначение противопоказано.

Назначение Тризивира противопоказано при явлениях гиперчувствительности к препарату или к одному из активных или вспомогательных его компонентов; при печеночной недостаточности, нейтропении (снижение лейкоцитов < 0,75х10 9 /л) или снижении содержания гемоглобина < 75г/л или 4,65 ммоль/л, а также в детском возрасте (до 12 лет).

Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет – 1 таблетка 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Следует помнить, что таблетку Тризивира делить нельзя, поэтому пациентам с массой тела менее 40 кг Тризивир назначать не следует. В тех случаях, когда требуется снижение дозы препарата (почечная недостаточность, возрастное снижение функции почек и изменения показателей крови у лиц пожилого возраста, снижение показателей гемоглобина и нейтрофилов крови), могут быть отдельно применены препараты абакавир (зиаген), ламивудин (эпивир) и зидовудин (ретровир).

Наиболее общие побочные явления, связанные с приемом Тризивира изложены в таблице.

Таблица 1. Побочные явления Тризивира

Система или орган

Побочные явления

Сердечно-сосудистая система

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта

Кроветворная система

Анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения

Печень и поджелудочная железа

Транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, амилазы, гипербилирубинемия, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эндокринная система

Костно-мышечная система

Поражение мышц, рабдомиолиз (редко), миалгия, миопатия. артралгия

Нервная система

Головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления

Дыхательная система

Кожа

Сыпь, алопеция, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоморфная эритема (редко)

Прочие

Лихорадка, летаргия, усталость, недомогание, анорексия, учащенное мочеиспускание, извращение вкуса, болевой синдром, озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения

Многие из перечисленных наблагоприятных явлений, как правило, связаны с гиперчувствительностью к абакавиру (явления со стороны ЖКТ, панкреатит, неврологические симптомы, кожные проявления) и представляют угрозу для жизни пациентов, получающих Тризивир. Симптомы гиперчувствительности к абакавиру могут появляться в любое время, но чаще это происходит в первые 6 недель терапии. Нередко у пациентов с синдромом гиперчувствительности длительное время диагностируют другие заболевания, поэтому лечение продолжают. Если у пациента развилась реакция на Тризивир, связанная с гиперчувствительностью к абакавиру, препарат должен быть отменен немедленно. У таких больных лечение Тризивиром, абакавиром или другим препаратом, содержащим абакавир, никогда не должно проводиться в будущем, поскольку в течение нескольких часов после возобновления терапии могут развиться угрожающие жизни симптомы.

Гематологические сдвиги в показателях периферической крови, как правило, обусловлены зидовудином. Известно, что у больных с признаками снижения функции костного мозга до начала лечения, особенно у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции с содержанием CD4 клеток менее 100/мм 3 , прием зидовудина, особенно в высоких дозах – 1200–1500 мг/сут, увеличивает риск развития анемии, нейтропении и лейкопении. Побочные реакции со стороны системы кроветворения обычно развиваются через 4–6 недель терапии. В связи с этим назначение Тризивира подразумевает регулярный контроль за показателями крови. Для пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения Тризивиром, а затем ежемесячно. При ранней стадии ВИЧ-инфекции контроль за показателями крови проводят реже – каждые 1–3 месяца. У пациентов с выраженной анемией и поражением костного мозга (содержание гемоглобина < 90 г/л или количества нейтрофилов < 1000/мкл) требуется корректировка дозы зидовудина, поэтому назначению раздельный прием абакавира, ламивудина и зидовудина предпочтительнее Тризивира.

К наиболее опасным реакциям для жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные аналоги нуклеозидов, включая абакавир, зидовудин, ламивудин, относится молочно-кислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом, приводящие к летальным исходам. Поэтому у больных с заболеваниями печени Тризивир следует назначать с особой осторожностью.

До сих пор не ясно, связано ли развитие панкреатита с приемом абакавира, ламивудина и зидовудина или непосредственно с ВИЧ-инфекцией. Тем не менее при развитии симптомов панкреатита Тризивир должен быть немедленно отменен.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В отмена ламивудина может сопровождаться клиническими и лабораторными признаками обострения гепатита. При отмене Тризивира у указанных больных необходим контроль за показателями функции печени и серологическими маркерами репликации вируса гепатита В.

Безопасность применения Тризивира при беременности не установлена и его следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью, ламивудин и зидовудин поступают в грудное молоко в тех же количествах, в каких они определяются в крови.

Поскольку в состав Тризивира входят ламивудин, абакавир и зидовудин, то лекарственные взаимодейтвия, которые встречаются у каждого из этих препаратов, сохраняются у Тризивира.

Абакавир не ингибирует метаболизм, связанный с энзимами 3A4, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 из системы цитохромов Р450, и не усиливает печеночный метаболизм, поэтому вероятность взаимодействия с ингибиторами антиретровирусных протеаз и препаратами, которые метаболизируются с участием ферментов из системы цитохрома Р450, невелика.

Метаболизм абакавира нарушается при совместном применении с этанолом. При одновременном назначении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и метадона Сmax абакавира снижалось на 35%, а Tmax увеличивалось на 1 час, показатель AUC не изменялся. Увеличение системного клиренса метадона на 22% при одновременном назначении с абакавиром иногда требует коррекции дозы метадона. Ретиноидные соединения выводятся из организма с помощью фермента алкоголдегидрогеназы. Поскольку метаболизм абакавира в печени происходит также с помощью этого фермента, взаимодействия ретиноидов с абакавиром возможны.

Назначение триметоприма или сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (котримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%. Если функция почек не нарушена, то корректировки дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Из-за подавления внутриклеточного фосфорилирования зальцитабина ламивудином не рекомендуется применять зальцитабин и Тризивир одновременно.

Концентрация фенитоина в крови у пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях возможно ее повышение. Поэтому уровень фенитоина при сочетании его с Тризивиром необходимо контролировать. При одновременном назначении Тризивира с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, за счет снижения глюкуранизации увеличивается средний период полувыведения и показатель AUC зидовудина, а также уменьшается почечная экскреция глюкуранида и, возможно самого зидовудина. Комбинация зидовудина и рибавирина возможна, так как последний является антогонистом зидовудина. При сочетанном применении зидовудина и рифампицина AUC зидовудина снижается, но клиническая значимость этого изменения неизвестна. Тризивир не рекомендуется сочетать со ставудином, так как зидовудин, входящий в состав Тризивира, подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина.

Из-за нарушения метаболизма Тризивира, связанного с конкурентным ингибированием глюкуранизации или непосредственным подавлением метаболизма в микросомах печени, Тризивир должен с особой осторожностью назначаться в комбинации с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс.

Сочетание Тризивира с нефротоксичными и миелосупрессивными препаратами (пентамидин, дапсон, пириметамин, котримоксазол, амфотерицин В, флузитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксирубицин) нежелательно, так как при этом риск развития побочных реакций на зидовудин увеличивается. В том случае, когда подобного сочетания избежать нельзя, необходима корректировка дозы Тризивира, а также повышенное внимание должно быть уделено контролю за функцией почек и показателями периферической крови пациента .

Одновременное назначение Тризивира с антибактериальными и противовирусными препаратами (котримоксазолом, пентамидином, пириметамином и ацикловиром) не влияет на увеличение частоты побочных явлений, связанных с зидовудином.

Результаты, полученные в ходе исследований Тризивира, рассмотрены и одобрены на заседании Фармакологического комитета МЗ РФ. Тризивир разрешен для медицинского применения у больных с ВИЧ-инфецией на территории РФ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Acosta E.P., Page L.M., Fletcher C.V. Clinical pharmacokinetics of zidovudine. An update. Clinical pharmacokinetics 1996; 30: 251-262
2. Combivir Summary of Product Characteristics. 1997.
3.Good S.S., Daluge S.M., Ching S.V. rt al. 1592U89 siccinate – preclinical toxicological and disposition studies and preliminary clinical pharmacokinetics. Antiviral Research 1995; 26: A229
4. Johnson M.A., Moore K.H., Yuen G.J., et al. Clinical pharmacokinetics of lamivudine. Clinical pharmacokinetics 1999; 36: 41-66
5. McDowell J.A., Chittick G.E., Pilati Stevens C. et al. Pharmacokinetic interaction of abacavir (1592U89) and ethanol in human immunodeficiency virus-infected adults/ Antimicrobial agents and chrmotherapy 2000; 44:1686-1690
6. А.Г. Рахманов – Противовирусная терапия ВИЧ инфекции. Химиопрофилактика и лечение ВИЧ инфекции у беременных и новорожденных. – С. – Пет.. 2001.

Выделяют схемы АРВТ первой, второй, третьей и т. д. линии и схемы резерва (спасения).

  • Под схемами первой линии понимают схемы, назначаемые пациентам, которые ранее не получали высокоактивную антиретровирусную терапию или у которых ВААРТ возобновляется после перерыва, длительного пропуска (причем лечение осталось эффективным до момента прерывания).

Также к схемам первого ряда (линии) относятся схемы, измененные вследствие развития побочных эффектов, нежелательных явлений. Таким образом можно сделать вывод, что комбинация противовирусных препаратов первой линии – это схема, которые не менялась по причине неэффективности.

Схема первой линии включает, как правило, 2 препарата нуклеозидной основы (например Тенофовир или Абакавир) и третий препарат из другой группы, с другим механизмом действия.

  • Под схемами второй, третьей и последующей линии подразумевают комбинации противовирусного лечения, применяемые в случае неэффективности терапевтических доз препаратов предыдущих линий.

Этим они отличаются от схем лечения вич-инфекции, которые назначают особым категориям больных. Например, людям с когнитивными нарушениями, получающим лечение ХВГС, беременным, пациентам имеющие нарушения липидного профиля, сахарный диабет и другие.

Соответственно препараты третьей линии назначают при неэффективности схем второй.

  • Что такое схемы резерва (спасения) – это нестандартные (особые) схемы, которые применяются при неэффективности схем второй и последующих линий.

Обычно они включают в себя препараты разных групп, подбор которых осуществляется индивидуально для каждого пациента, исходя из анализа теста на резистентность (мутаций вируса конкретного пациента), истории ранее проводимой терапии, межлекарственных взаимодействий, сопутствующих заболеваний.

Для оценки эффективности АРВТ главными показателями являются:

1. Исследование вирусной нагрузки (вирусологические критерии).

Схема считается эффективной, если через 1 месяц приема препаратов количество РНК вируса снижается в 10 и более раз, через 3 месяца терапии - ниже 400 копий/мл, а через 6 месяцев - менее 50 копий/мл;

Поэтому своевременный лабораторный контроль поможет врачу правильно оценить эффективность.

2. Исследование уровня СД4 и других показателей иммунограммы (иммунологическая эффективность) – это критерии восстановления иммунной системы. Этот процесс происходит медленно и существенно зависит от степени иммунодефицита на момент начала лечения. У пациентов, начинающих лечение на фоне тяжелого иммунодефицита (CD4

Известно, что максимальное подавление вирусной нагрузки до неопределяемого уровня, и как следствие улучшение показателей иммунограммы, не только снижает риск передачи вируса окружающим, но и улучшает общее самочувствие пациента.

Для подбора правильной схемы АРВТ, с учетом таких параметров, как эффективность, безопасность, переносимость (частота развития побочных эффектов), удобство приема требуется наблюдение у опытных инфекционистов, работающих с вич-инфекцией и желание самого пациента получать качественное лечение.

Р Е З Ю М Е
В статье представлены современные международные и отечественные рекомендации по выбору антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения. Также приведены результаты наиболее крупных международных исследований, на основании которых препарат тенофовир включен в состав схем АРВТ первой линии. На основании высокой эффективности и безопасности схем АРВТ, содержащих препарат тенофовир, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, эти режимы терапии включены в состав предпочтительных схем АРВТ первой линии практически во всех современных рекомендациях. Оптимальным сочетанием препаратов из группы НИОТ (в том числе и в рекомендациях ВОЗ) для большинства больных ВИЧ-инфекцией является сочетание TDF и 3TC или FTC. Применение тенофовира также показано и особым категориям больных ВИЧ-инфекцией, в первую очередь, больным хроническими вирусными гепатитами, туберкулезом и имеющим нарушения жирового обмена.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, тенофовир

В последние годы практически все современные рекомендации включили TDF в состав схем АРВТ первой линии: рекомендации Всемирной организации здравоохранения (март 2010 г.), стран Евросоюза (ноябрь 2009 г.), США (декабрь 2009 г.), международного общества по изучению СПИДа-США (IAS-USA, август 2008 г.) [3,5,6,14].

Под схемами АРВТ первой линии понимают схемы, назначаемые пациентам, которые ранее не получали антиретровирусных препаратов (АРВП). Предпочтительным или базовым режимом первой линии терапии называют режим, который назначают большинству пациентов. К альтернативным режимам относят схемы АРВТ, используемые у особых категорий пациентов (в первую очередь при невозможности назначить предпочтительный режим из-за наличия противопоказаний).

Таблица 1. Рекомендации по выбору препаратов в схеме АРВТ у взрослых и подростков с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВП

Руководство Предпочтительный режим Альтернативный режим
2 НИОТ 3-й компонент 2 НИОТ 3-й компонент
EACS 2009
(Европ. клинич. общ-во по СПИДу)		 ABC/3TC
TDF/FTC		 EFV, NVP или ИП/р:
ATV/r, DRV/r (1 р/д), LPV/r (1 и 2 р/д), SQV/r (2 р/д)		 ZDV/3TC
ddI+3TC или FTC		 FVP/r (1 и 2 р/д),
SQV/r (1 р/д),
RAL
IAS-USA 2008
(Межд. общ-во по СПИДу для США)		 ABC/3TC
TDF/FTC		 EFV или ИП/р:
ATV/r, DRV/r
FVP/r, LPV/r, SQV/r		 ZDV/3TC NVP или ИП:
ATV, FPV, NFV
DHHS 2009 (Департамент по здравоохр. и соц. развитию США) TDF/FTC EFV или ИП/р:
ATV/r 1 р/д, DRV/r 1 р/д, LPV/r 1 или 2 р/д
RAL		 ABC/3TC
ZDV/3TC,
ddI+3TC или FTC*		 NVP или ИП или ИП/р:
ATV 1 р/д, FPV/r 1 р/д или FPV 2 р/д, SQV/r 2 р/д
ВОЗ, 2009 ZDV/3TC
TDF/FTC или 3ТС		 EFV или NVP d4T + 3TC -
Россия, 2010 ZDV/3TC EFV ФАЗТ+3TC
d4T + 3TC
ABC/3TC+ZDV		 NVP или ИП или ИП/р:
ATV; ATV/r; DRV/r
LPV/r

ABC- абакавир; d4T-ставудин; ddI-диданозин; FTC-эмтрицитабин; 3TC-ламивудин; TDF-тенофовир; ZDV-зидовудин; ФАЗТ – фосфазид; EFV-эфавиренз; NVP-невирапин; ATV-атазанавир; DRV-дарунавир; FPV-фосампренавир; LPV-лопинавир; NFV-нелфинавир; SQV-саквинавир: RAL-ралтегравир

При применении TDF в составе схемы АРВТ следует учитывать наличие лекарственных взаимодействий между препаратами:

  1. При сочетании TDF и ddI значительно увеличивается концентрация в крови последнего, что приводит к повышению риска развития панкреатита и периферической полинейропатии. Кроме того, данная комбинация препаратов приводит к слабому иммунологическому ответу на АРВТ (не следует сочетать TDF и ddI);
  2. Атазанавир (ATV/r) и лопинавир (LPV/r) повышают уровни тенофовира (нет необходимости изменять суточную дозировку препаратов);
  3. ТDF уменьшает уровни атазанавира в плазме крови (ATV необходимо назначать вместе со 100 мг ритонавира- ATV/r) [1].

В рекомендациях ВОЗ вместо комбинации ZDV/3TC в схемах АРВТ у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией, которым показано назначение АРВТ, возможно использования сочетания TDF + 3TC или FTC + NVP или EFV. При этом в первом триместре беременности назначение EFV противопоказано [14].

По мнению большинства специалистов у пациентов старше 55 лет имеет место более быстрая прогрессия ВИЧ-инфекции, в связи, с чем пациентам старшего возраста рекомендуют начинать АРВТ раньше, при количестве CD4-лимфоцитов менее 500 клеток/мкл (а не менее 350 клеток/мкл). Кроме того, у людей старшего возраста существенно чаще выявляют заболевания сердечнососудистой системы, нарушения со стороны липидного и/или углеводного обмена (избыточная масса тела, сахарный диабет, метаболический синдром и др.). В наименьшей степени на метаболические процессы оказывают влияние препараты из группы ННИОТ (в первую очередь NVP, а также EFV) и НИОТ (TDF + FTC или 3TC). Поэтому оптимальной схемой АРВТ для данной категории больных будет комбинация TDF, FTC (или 3TC) и NVP (или EFV). В качестве альтернативы TDF можно использовать ZDV или ABC [3,5].

У больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом (ВИЧ/ТБ) необходимо учитывать наличие лекарственных взаимодействий между АРВП и препаратами из группы рифамицинов. В соответствии с рекомендациями ВОЗ при назначении лечения больным сочетанной патологией (ВИЧ/ТБ) следует учитывать, что при использовании рифампицина (RIF) в схемах противотуберкулезной терапии в качестве основной схемы АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции у больных туберкулезом целесообразно применять - ZDV или TDF + 3TC или FTC + EFV [2,3,5,14].

Представленные в конце 2009 г. рекомендации специалистов США и Евросоюза по выбору схемы АРВТ первой линии основаны на результатах 96 недель терапии 3 наиболее крупных международных исследований эффективности и безопасности схем АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения. В этих исследованиях схемы АРВТ, включавшие TDF и FTC, получало 2135 больных ВИЧ-инфекцией (таблица 2) [8,10,11].

Таблица 2. Эффективность и безопасность применения TDF/FTC в течение 96 недель лечения в составе различных схем АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ

Исследования Схемы АРВТ
TDF/FTC+		 РНК ВИЧ CD4+лимфоциты, прирост клеток/мкл Вирусологическая неэффективность (%) Частота НЯ 2-4 степени (%) Частота выбытия (%)
Castle ATV/r
N=440		 74** 268 6 30 16
LPV/r
N=443		 68** 290 7 32 21
Artemis DRV/r
N=343		 79*** 171 12** 23 17
LPV/r
N=346		 71*** 188 17 34 23
Startmrk RAL
N=281		 81*** 240 13,9 47* 13,1
EFV
N=282		 79*** 225 16 78* 18,3

*-НЯ 1-4 степени, связанные с лечением; ** - p

Проведенный анализ результатов 15 клинических исследований эффективности и безопасности схем АРВТ 1 линии показал, что через 48 недель терапии нарушения лабораторных показателей липидного обмена были более выражены, если больные в составе схемы АРВТ не получали тенофовир (Рис.1) [7]. Среди больных, получавших TDF, уровни общего холестерина были выше в тех случаях, когда пациентам назначали лопинавир/ритонавир.

Рисунок 1. Изменение уровня общего холестерина через 48 недель терапии в зависимости от схемы АРВТ.

Помимо TDF/FTC второй рекомендуемой комбинацией препаратов из группы НИОТ является сочетание ABC/3TC [3,5,6].

Исследование HEAT – двойное слепое плацебо контролируемое исследование по сравнению эффективности схем АРВТ с приемом 1 раз в сутки [12]. 688 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших терапии были рандомизированы на 2 группы. Пациенты 1 группы получали ABC/3TC (600/300 мг – Кивекса), а 2 группы – TDF/FTC (300/200 мг – Трувада). В качестве 3-го препарата все пациенты получали LPV/r (800/200 мг 1 раз в сутки – Калетра).

Через 96 недель терапии у 60% и 58% больных уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл, а прирост количества CD4+лимфоцитов (по медиане) составил 250 и 247 клеток/мкл, соответственно. Обе схемы были одинаково эффективны у больных с исходно высоким уровнем РНК ВИЧ (>100000 копий/мл) или низким числом CD4+клеток (Среди НЯ, связанных с приемом TDF, выделяют головную боль, нарушение работы ЖКТ, поражение почек (довольно редкое НЯ). Повреждение проксимальных канальцев проявляется проксимальноканальцевым ацидозом, нормогликемической глюкозурией, гипофосфатемией, гипоурикемией, гипокалиемией, генерализованной аминоацидурией и протеинурией. Нефротоксичность развивается через несколько месяцев лечения, изредка в его начале. На ранних стадиях течение может быть бессимптомным, либо сопровождаться миалгиями; в большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема препарата. К факторам риска относятся низкий вес тела и наличие заболевания почек на момент начала терапии. Частота развития нефротоксичных побочных эффектов крайне низкая у пациентов с исходно нормальной функцией почек. TDF не рекомендуется назначать больным с почечной недостаточностью, а также вместе с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром, интерлейкином-2) или после недавнего применения этих препаратов [1].

При длительном приеме препарата возможно развитие деминерализации и снижение плотности костной ткани (большинство данных получено в экспериментах на животных).

В 2010 г. были опубликованы результаты 96 недель исследования ACTG 5202: сравнение эффективности и безопасности ATV/r или EFV в комбинации с ABC/3TC или TDF/FTC в составе схем АРВТ у пациентов, ранее не получавших лечение [4]. 1857 больных ВИЧ-инфекцией было рандомизировано в соотношении 1:1:1:1на 4 группы. В открытом режиме пациенты получали ATV/r или EFV, а в двойном слепом режиме TDF/FTC или ABC/3TC. Кратность приема всех препаратов составляла 1 раз в сутки.

Эффективность терапии оценивали по времени до развития вирусологической неудачи (РНК ВИЧ-1 ≥1000 копий/мл через 16 – до 24 недели или ≥200 копий/мл на/после 24 недели при повторных исследованиях). Безопасность лечения определяли по времени до возникновения НЯ. Учитывали впервые возникший симптом или лабораторное отклонение 3 или 4 степени, или, по крайней мере, на 1 степень выше, чем на исходном уровне (за исключением непрямого билирубина и КФК). Кроме того, отмечали время до появления признаков нарушения переносимости препарата.

Через 96 недель АРВТ у 83,4-85,3% больных, получавших АВС/3ТС, и у 89,0-89,8% больных, леченных TDF/FTC, не было выявлено вирусологической неудачи лечения. У пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой (> 100000 копий/мл) при терапии ABC/3TC, по сравнению с TDF/FTC, быстрее наступает вирусологическая неудача независимо от 3 компонента терапии (ATV/r или EFV). У когорты пациентов с низкой вирусной нагрузкой не обнаружено различий между группами (АВС/3ТС и TDF/FTC) во времени до развития вирусологической неудачи как на ATV/r, так и на EFV. При развитии вирусологической неудачи лечения в группе пациентов, получавших EFV, достоверно чаще регистрировали развитие мутаций резистентности (в т.ч. и к НИОТ), по сравнению с больными, леченными ATV/r, вне зависимости от комбинации НИОТ (ABC/3TC или TDF/FTC). У больных, получавших АВС/3ТС, прирост количества CD4-лимфоцитов через 96 недель терапии составил 250 и 251 клетку/мкл (ATV/r и EFV, соответственно). В тоже время, в группе больных, леченных TDF/FTC, прирост числа CD4-лимфоцитов был равен 252 и 221 клетке/мкл (соответственно, р=0,02).

При использовании в схемах АРВТ комбинации АВС/3ТС время до смены терапии было существенно короче, как на ATV/r (р=0,018), так и на EFV (р=0,005), что, вероятно, было связано с развитием РГЧ на абакавир. Если в составе схемы АРВТ больным был назначен EFV, то время до наступления побочного эффекта 3/4 степени было существенно короче при использовании ABC/3TC (р=0,03). При сравнении групп больных, получавших ABC/3TC или TDF/FTC, было обнаружено значительное увеличение уровней триглицеридов, липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности у лиц, леченных АВС/3ТС, вне зависимости от третьего компонента схемы АРВТ (ATV/r или EFV). Менее чем у 5% больных, получавших TDF/FTC, регистрировали снижение индекса креатинина на 25% и более, причем у лиц, леченных ATV/r, эти изменения были более существенными [4].

Таблица 3. Исследование ACTG5202. Данные пациентов перед началом терапии.

ABC/3TC TDF/FTC В целом (n=1857)
EFV
(n=465)		 ATV/r
(n=463)		 EFV
(n=464)		 ATV/r
(n=465)
Возраст в годах, медиана 37 38 39 39 38
Мужчины (%) 79 84 85 83 83
Раса (%)
Белые, не латиноамериканцы 38 41 43 40 40
Черные, не латиноамериканцы 35 33 33 32 33
Латиноамериканцы 23 23 22 24 23
ВИЧ РНК (log10 к/мл), Медиана 4.7 4.6 4.7 4.7 4.7
CD4 кл./мм3, медиана 225 236 234 224 230
СПИД (%) 19 18 15 15 17
Генотип на скрининге (%)* 43 48 47 40 45
HCV положительные пациенты (%) 6 7 9 7 7

Исследование ACTG5224 было частью протокола 5202 и включало 269 пациентов [9]. В исследовании оценивали изменения жировой и костной ткани в зависимости от применяемой схемы АРВТ.

В начале терапии отмечали влияние всех исследуемых режимов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) с последующей стабилизацией после 48 недели АРВТ. Комбинация TDF/FTC приводила к большей, чем в группе пациентов, получавших комбинацию ABC/3TC, потере МПКТ бедренных костей и поясничного отдела позвоночника. Применение ATV/r приводило к большей потере МПКТ поясничного отдела позвоночника (но не бедренных костей) в сравнении с EFV. У 5,6% пациентов (из 269) наблюдали развитие 1 или более переломов, которые во всех случаях имели травматический характер. При оценке всей совокупности пациентов (исследование ACTG5202, n=1857) частоты возникновения переломов составила 4,3%, причем у 12,7% из них (10 человек) переломы были нетравматические. Не было обнаружено статистически достоверных различий между компонентами НИОТ или ННИОТ/ИП по частоте переломов (Точный тест Фишера) или времени до возникновения первого перелома (Монтель-Кокс тест) [9].

Сравнение влияния на состояние жировой ткани TDF/FTC и ABC/3TC не выявило существенных различий режимов АРВТ. При использовании обеих комбинаций НИОТ выявлено увеличение жировой ткани конечностей и туловища. Применение в составе схемы АРВТ ATV/r чаще приводило к увеличению жировой ткани в области туловища и конечностей, чем использование EFV. У 16% (95% CI 12-22 %) пациентов наблюдали развитие липоатрофии вне зависимости от используемой схемы АРВТ [9].

Таким образом, результаты международных исследований убедительно продемонстрировали высокую эффективность и безопасность схем АРВТ, содержащих препарат тенофовир, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусных препаратов. Тенофовир включен в состав предпочтительных схем АРВТ первой линии практически во всех современных рекомендациях по назначению антиретровирусной терапии. Оптимальным сочетанием препаратов из группы НИОТ (в том числе и в рекомендациях ВОЗ) для большинства больных ВИЧ-инфекцией является сочетание TDF и 3TC или FTC. Применение тенофовира также показано и особым категориям больных ВИЧ-инфекцией, в первую очередь, больным хроническими вирусными гепатитами, туберкулезом и имеющим нарушения жирового обмена.

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВИЧ-вирус иммунодефицита человека - вирус, вызывающий СПИД (синдром приобретённого иммунодефицита).

Пути передачи ВИЧ


Главным путём проникновения вируса в организм является кровь. Также вирус содержится в сперме.

ВИЧ-инфекцией можно заразиться при:

Половом контакте с ВИЧ-инфицированным. Половые контакты без презерватива – самый частый путь передачи ВИЧ. Заболевания, передаваемые половым путём, повышают риск заражения ВИЧ.

При гомосексуальных контактах.

При анальных половых контактах.

При переливании инфицированной крови (заражение возможно при искусственном оплодотворении, трансплантации кожи и органов).

При использовании игл, шприцев, которые использовал ВИЧ-инфицированный.

От матери ребёнку (во время беременности, родов, при кормлении грудью).

Вероятность передачи ВИЧ-инфекции повышается при наличии повреждённых кожных покровов (травмы, ссадины, заболевания дёсен).

При нестерильных манипуляциях (татуировки, пирсинг, маникюр, педикюр).

От больных к медперсоналу, который имеет контакт с кровью и прочими жидкостями больных ВИЧ или СПИДом, при несоблюдении ими санитарно-гигиенических правил.

ВИЧ не передаётся:


Москитами, комарами, пчёлами, осами, блохами.

Через слюну и слёзную жидкость, не содержащие кровь.

Через общие стаканы, вилки, фрукты, бутерброды.

Во время чихания и кашля.

При пользовании ванной, туалетом.

Кто находится в группе повышенного риска?


Лица, употребляющие инъекционные наркотики.

Мужчины нетрадиционной сексуальной ориентации.

Люди, у которых не один половой партнёр.

Лица, практикующие незащищённый анальный секс.

Лица, практикующие незащищённый вагинальный секс.

Лица, практикующие незащищённый оральный секс.

Лица, которым сделали переливание непроверенной донорской крови.

Больные, которым необходим гемодиализ.

Дети, матери которых инфицированы.

Больные другими венерическими заболеваниями.

Секс-работники и их клиенты.

Группы риска в профессиональной деятельности:

Существует круг профессий, представители которых имеют высокий риск заражения ВИЧ - инфекцией.

  • Основная группа риска в этой категории – это медицинские работники. Заражение происходит, как правило, при несоблюдении ими санитарно-гигиенических правил.

В эту группу риска входят хирурги. Если операция срочная и счёт идёт на минуты, провести анализ на ВИЧ-инфекцию просто нет возможности. Обязательной проверке на ВИЧ-инфекцию подлежат только плановые больные.

Помимо хирургов в группе риска медицинский персонал, осуществляющий забор и проверку крови, а также стоматологи.

Ситуации, во время которых может произойти заражение:

порез или укол кожи инструментом, на котором могла остаться инфицированная кровь или другие биологические жидкости пациента;

попадание крови/другой биологической жидкости пациента, содержащих кровь (рвотные массы, слюна с видимой кровью), на открытые участки кожи, слизистые оболочки медработника.


Ещё одной группой риска инфицирования, связанного с профессиональной деятельностью, являются сотрудники салонов красоты - косметологи, мастера маникюра, татуажа. Как известно, в 50 % случаев мастер получает случайные порезы кожи или во время процедуры или при переносе инструментария в помещении в мягкой таре. Заражение происходит при попадании капель крови инфицированного человека с инструмента на раневую поверхность мастера во время травмы.

Третья группа риска – это сотрудники правоохранительных органов и уголовно-исполнительной системы. Во время задержания преступника сотрудники полиции подвергаются риску заражения, связанному с агрессивным поведением задерживаемого. Во время задержания преступник может инициировать драку, нанести ранения, укусы, в процессе которых в случае наличия у него инфекции, её распространение будет неизбежным.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является внутриклеточным паразитом. Он отдаёт предпочтение иммунным клеткам. Разрушение этих клеток ведёт к иммунодефициту. Инфекция распространяется очень быстро и вызывает острую нехватку иммунитета, который, в свою очередь, провоцирует злокачественные новообразования, другие инфекции и вторичные заболевания. Иммунная система ослабевает до такой степени, что становится неспособной противостоять болезням и инфекциям, атакующим организм. Вследствие ухудшения состояния здоровья человека, ему ставят диагноз СПИД. СПИД является конечной стадией ВИЧ-инфекции. Продолжительность течения ВИЧ-инфекции колеблется от нескольких месяцев до 15-20 лет.


В течении болезни выделяют 3 стадии:

1. Острая инфекция

2. Латентный период

3. Терминальная стадия (СПИД)

Примерно через 3-6 недель от момента заражения наступает острая лихорадочная фаза. Эта фаза происходит не у всех. Примерно, у 50-70% инфицированных. У остальных больных после инкубационного периода наступает бессимптомная фаза.

Острая лихорадочная фаза (острая инфекция) проявляется следующими симптомами:

Лихорадка. Температура тела повышается до 37,5 о

Лимфоузлы в подмышках, в паху и на шее увеличиваются, образуя припухлость

Боли в области головы и глаз

Снижение массы тела

Снижение аппетита, сонливость

Рвота, тошнота, диарея

Острая фаза длится от нескольких недель, далее её сменяет бессимптомная фаза.

При бессимптомной фазе клинические проявления болезни могут отсутствовать. Примерно у 50% ВИЧ-инфицированных эта стадия может длиться до 10 лет.

Терминальная стадия (СПИД). Длительность данной стадии 1-2 года. Масса тела больного уменьшается больше, чем на 10% по отношении к исходной. Развиваются присоединяющиеся инфекции:

Лечение

До настоящего времени нет такого лечения, которое могло бы устранить ВИЧ из организма.

Современное лечение ВИЧ-инфекции - высокоактивная антиретровирусная терапия - замедляет и практически останавливает прогрессирование ВИЧ-инфекции и её переход в стадию СПИДа, позволяя ВИЧ-инфицированному человеку жить полноценной жизнью.

Оппортунистические инфекции лечат в соответствии с правилами терапии против вызвавших их возбудителей (антибактериальные, противогрибковые, противовирусные средства).


Меры профилактики ВИЧ-инфекции. Как избежать заражения?

Зная основные пути передачи ВИЧ-инфекции, человек должен:

  • Использовать личные средства гигиены – бритву, маникюрные принадлежности и др.
  • При прокалывании ушей использовать только стерильные инструменты.
  • Не пробовать инъекционные наркотические вещества.
  • Барьерная контрацепция. Следует всегда при себе иметь барьерные средства контрацепции (презервативы). Не вступать в незащищённые половые отношения.

В каких случаях необходимо подозревать ВИЧ-инфекцию?

Кому необходимо пройти обследование на ВИЧ?

Лихорадка по неизвестным причинам, длится уже более 7 дней.

Увеличение всех групп лимфатических узлов на протяжении нескольких недель по неизвестной причине.

Непрекращающаяся диарея на протяжении нескольких недель.

Признаки кандидоза (молочницы) в ротовой полости.

Обширные герпетические высыпания с нехарактерной локализацией.

Резкое снижение массы тела.

Если имел место незащищённый половой контакт с новым партнёром или если порвался презерватив.

Если человек подвергся сексуальному насилию.

Если постоянный половой партнёр имел половые контакты с другим человеком.

Читайте также: