Рассеянный склероз инфекционный мононуклеоз у

Обновлено: 01.05.2024

Ученые из Швеции предположили, что существуют инфекции, которые могут вызывать РС. В их исследовании показано, что железистая лихорадка (инфекционный мононуклеоз), перенесенная в подростковом возрасте, действительно является фактором риска последующего развития рассеянного склероза. Причина заключается в изменениях в иммунной системе, которые влечет за собой заболевание.

Чтобы подтвердить гипотезу, что инфекции запускают процесс заболевания РС, ученые сравнивали братьев и сестер из одной семьи, поскольку они во многом имеют общий генетический состав и живут схожей семейной жизнью.

Если у одного из братьев и сестер диагностируется железистая лихорадка, а затем, через несколько лет, появляется РС, в то время как у другого, не болевшего мононуклеозом, нет РС. Это, по мнению ученых, говорит о том, что именно железистая лихорадка, а не какая-либо генетическая предрасположенность привела к развитию РС.

Ученые провели масштабное исследование в рамках Швеции: в нем приняли участие 2,5 млн человек. Чуть менее 6 000 человек после 20 лет имели диагноз РС. Было обнаружено, что мононуклеоз, перенесенный в возрасте от 11 до 19 лет, значительно повышал риск возникновения РС после 20 лет.

Результаты подтверждают: железистая лихорадка и другие инфекции являются важными факторами риска развития рассеянного склероза и могут вызывать заболевание. Новое исследование также позволило более подробно рассмотреть ситуацию, когда инфекция с большей вероятностью спровоцирует рассеянный склероз. Железистая лихорадка в раннем детстве представляла меньший риск развития рассеянного склероза, чем когда ее переносит человек старше 11 лет.

Самый высокий риск развития рассеянного склероза был отмечен для инфекций в возрасте от 11 до 15 лет (примерно в период полового созревания), при этом риск снижался с увеличением возраста и почти полностью исчезал к 25 годам.

Несмотря на то, что железистая лихорадка может вызывать рассеянный склероз, чаще всего в период полового созревания, до постановки диагноза может пройти много лет. Многие из тех, кто заразился инфекцией в возрасте от 11 до 15 лет, не имели диагноза рассеянного склероза до 30 лет. Это связано с тем, что повреждение мозга, вызванное РС, развивается медленно, пока кто-то не заболеет настолько, что ему поставят диагноз.

Хроническое заболевание центральной нервной системы, рассеянный склероз (РС), подразумевает под собой воспалительную атаку на миелиновую оболочку и аксоны.

Болезнь поражает 2,8 миллиона человек во всем мире.

Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) — это герпес-вирус человека, который может вызывать инфекционный мононуклеоз.

После инфицирования ВЭБ сохраняется в латентной форме в В-лимфоцитах.

ВЭБ достаточно распространен и поражает около 95% взрослых пациентов.

Материалы и методы

Исследование было опубликовано в журнале Science.

Большинство людей уже инфицированы вирусом в возрасте 18 или 20 лет, что затрудняет изучение неинфицированных групп населения.

Военнослужащие проходят скрининг на ВИЧ в начале оказания им медицинской помощи, а затем 1 раз в 2 года.

Исследователи использовали сохраненные образцы крови, чтобы определить связь между инфекцией ВЭБ и РС за 20-летний период с 1993 по 2013 год.

Исследователи обследовали 801 пациента с РС и 1566 человек из контрольной группы без РС.

Большинству пациентов было меньше 20 лет на момент взятия первой пробы крови.

Исследователи измерили сывороточные концентрации легкой цепи нейрофиламента (sNflL), биомаркера нейроаксональной дегенерации, в образцах от ВЭБ -отрицательных лиц на исходном уровне.

Начало симптомов у тех, у кого развился РС, было в среднем через 10 лет после получения первого образца.

Только у одного из 801 пациента с РС не было серологических признаков ВЭБ.

Исследователи отмечают, что этот единственный человек мог быть инфицирован вирусом после последнего забора крови, не имел сероконверсии в ответ на инфекцию или ему был поставлен неправильный диагноз.

Отношение рисков (HR) для РС между сероконверсией ВЭБ и стойким серонегативным ВЭБ составило 32,4 (95% ДИ, 4,3–245,3; P <0,001).

Риск РС не повышался после заражения цитомегаловирусом, вирусом герпеса, который передается через слюну, как и ВЭБ.

Не было признаков нейроаксональной дегенерации до сероконверсии ВЭБ у субъектов, у которых позже развился РС.

Сама величина повышенного риска РС, наблюдаемого при ВЭБ, почти полностью исключает смешение известных факторов риска.

Исследователи отмечают, что идея о том, что обратная причинно-следственная связь — нарушение регуляции иммунной системы во время доклинической фазы РС повышает восприимчивость к ВЭБ-инфекции — маловероятна.

Поскольку большинство случаев РС, по-видимому, вызвано ВЭБ, подходящая вакцина может предотвратить заболевание. Работа по разработке такой вакцины продолжается.

Другой подход заключается в нацеливании на вирус, вызывающий прогрессирование заболевания РС.

Поскольку другие факторы риска, включая генетическую предрасположенность, важны для развития РС, заражение ВЭБ, вероятно, необходимо, но недостаточно для запуска РС, говорится в комментарии.

Хотя есть доказательства того, что вакцина может предотвратить инфекционный мононуклеоз, вызванный ВЭБ, ни одна вакцина-кандидат пока не предотвратила заражение вирусом и его длительную персистенцию у людей.

Новое исследование подтверждает, что вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) является вероятной причиной рассеянного склероза (РС).

Исследователи обнаружили, что риск РС увеличился в 32 раза после заражения ВЭБ.

Кафедра нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета

Вирус Эпштейна-Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор)

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(2‑2): 29‑34

Попова Е.В., Бойко А.Н., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н. Вирус Эпштейна-Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(2‑2):29‑34.
Popova EV, Boĭko AN, Khachanova NV, Sharanova SN. Epstein-Barr virus in the pathogenesis of multiple sclerosis (a review). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(2‑2):29‑34. ().

Рассеянный склероз (РС) в настоящее время рассматривается как заболевание, в основе которого лежит генетическая предрасположенность, а триггерным механизмом развития являются различные экзогенные факторы. В данной работе в качестве пускового механизма рассматривается вирусная инфекция, а именно вирус Эпштейна-Барр. В обзоре приведены данные о возможных путях влияния вируса Эпштейна-Барр на развитие РС.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Рассеянный склероз (PC) - это тяжелое хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся разрушением миелиновой оболочки, хроническим воспалением с изменениями аксонов и олигодендроцитов и прогрессирующим неврологическим дефицитом. Речь идет о том, что в основе данного заболевания прежде всего лежат процессы демиелинизации и разной степени выраженности нейродегенерации [1, 2]. PC считается мультифакториальным заболеванием. Важную роль в его этиологии играет взаимодействие внешних факторов и особенностей структуры большого количества генов, принимающих участие в регуляции иммунных процессов в организме. За последнее десятилетие представления об этиологии и патогенезе PC претерпели значительные изменения. К настоящему времени ни у кого не вызывает сомнения, что в этиологии PC существенную роль играют внешние факторы. Среди наиболее вероятных, участвующих в запуске иммунопатологического процесса, традиционно перечисляются различные инфекции и интоксикации. Наиболее активно обсуждается персистирующая инфекция в ЦНС или в организме в целом, что может являться мощным пусковым механизмом иммунопатологического ответа как напрямую, так и через активацию каскада аутоиммунных процессов [3].

Несмотря на пристальное внимание к данному вопросу, недостаточно изученным остается вклад в развитие РС одного специфического вируса или совокупности вирусных агентов [4]. В результате ряда ранее проведенных исследований 8, одним из потенциальных кандидатов в качестве персистирующей инфекции, которому на протяжении последних лет уделяется повышенное внимание, является вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ). В течение последних двух десятилетий серо-эпидемиологические исследования 11 убедительно продемонстрировали практически 100% частоту выявления антител к ЭБВ у взрослых пациентов с PC по сравнению с контролем. Интересно, что подобные высокие серо-положительные показатели не наблюдаются в отношении других изучаемых вирусов [11, 13, 14]. Несмотря на то что появляется все больше данных, указывающих на одну из ведущих ролей ЭБВ в патогенезе PC, остается недостаточно ясным, является ли ЭБВ основным пусковым механизмом или действует в сочетании с другими факторами, активирующими иммунопатологические процессы, лежащие в основе PC [8, 15].

Вирусология и биология ЭБВ-инфекции

ЭБВ, открытый в 1964 г. М. Эпштейном и И. Барр, относится к γ-герпес-вирусам. ЭБВ имеет в своем составе 3 антигена: капсидный (VCA), ранний (ЕА) и ядерный (EBNA). Своеобразие патологического процесса при ЭБВ-инфекции определяется способностью этого вируса к пожизненной персистенции в организме человека, индукции вторичного иммунодефицитного состояния, аутоиммунных реакций, злокачественных опухолей и, в отличие от других вирусов герпеса, не вызывать гибель В-клеток, а, наоборот, активировать их пролиферацию и трансформацию. Известно, что первично входными воротами ЭБВ-инфекции является носоглоточная лимфоидная ткань, где и происходит инфицирование В-клеток [16]. Контакт с инфекционным агентом обычно случается в детском возрасте, в результате чего происходит трансформация В-клеток в В-лимфобласты с ограниченным количеством необходимого вирусного генетического продукта (ядерный антиген-1б - EBNA-16, латентный мембранный белок 1, 2а и 2b - LMP1, 2a, 2b, некодируемый малый РНК - EBER и несколько микро-РНК) 17. Инфицирование ЭБВ имеет достаточно широкое распространение у людей, но довольно часто оно приобретает латентную форму, при которой имеет место формирование пула специфичных В-клеток памяти [21, 22]. Этот тип ЭБВ-инфицирования (латентная инфекция) также был получен in vitro в ростке лимфобластов и обычно не вызывает продуцирования вируса [22]. Данное ЭБВ-инфицирование В-лимфобластов стимулирует здоровый Т-клеточный ответ, затрагивающий около 60% всех Т-лимфоцитов, большинство из которых уничтожается впоследствии [23, 24]. Цитокины, продуцируемые в ходе данного процесса, вызывают развитие клинического синдрома инфекционного мононуклеоза. Впоследствии формируется пожизненно персистирующий клон В-клеток памяти к ЭБВ, и процесс сопровождается немым носительством большинства генов вируса, при котором экспрессируется только некодируемый малый РНК [25, 26]. В связи с выключением большинства ЭБВ-кодируемых антигенов, ЭБВ-специфические В-клетки памяти становятся невидимыми для иммунной системы и перманентно циркулируют в кровеносном русле в малом, но стабильном количестве для поддержания жизни клона клеток [27]. При пролиферации данные В-клетки памяти могут продуцировать EBNA-1, который играет решающую роль в поддержании вирусного эпитопа [28]. В-клетки памяти преимущественно локализуются в лимфатических узлах и могут экспрессировать латентные мембранные протеины и EBNA-1, подвергаться ограниченной активации и пролиферации в рамках латентного состояния [29, 30]. В настоящее время остается еще недостаточно изученным механизм проникновения ЭБВ в пул В-клеток памяти. Обсуждается 3 равноценных версии: вирус может инфицировать уже сформированные В-клетки памяти как первичная инфекция; может инфицировать наивные В-клетки, которые в дальнейшем дифференцируются в В-клетки памяти посредством естественных физиологических процессов; или ЭБВ при инфицировании наивных В-клеток может запускать механизмы формирования пула ЭБВ-специфичных В-клеток памяти [17, 31-34].

В норме ЭБВ-инфекция находится под строгим контролем ЭБВ-специфичных иммунных реакций, особенно под контролем CD8+ Т-лимфоцитов, которые элиминируют пролиферирующие и литически инфицированные В-клетки [24]. В развивающихся странах большинство детей инфицируются в первые 3 года жизни, и антитела к ЭБВ обнаруживаются у 100% детей уже в первую декаду жизни [35]. Подобная ранняя инфекция практически всегда протекает бессимптомно. В противоположность этому в развитых странах около половины детей к концу первой декады жизни остаются серонегативными к ЭБВ, их инфицирование происходит только в подростковом или юношеском возрасте [35]. Примерно в 50% случаев отсроченная первичная инфекция протекает в форме инфекционного мононуклеоза. Незначительное физиологическое воздействие, включающее выработку стрессовых гормонов, может быть триггером для реактивации ЭБВ из латентного состояния, что приводит к увеличению экспрессии вирусных генов и запуску иммунопатологических реакций [36] при генетической предрасположенности, в основе чего лежит несостоятельность контроля Т-клетками пула В-клеток памяти.

Нарушение иммунного ответа к ЭБВ и риск РС

Известно, что повышенный риск развития PC ассоциируется с перенесенным инфекционным мононуклеозом в анамнезе 37 и более высоким уровнем сывороточных анти-ЭБВ-антител [5, 40-43]. К примеру, в недавно проведенном метаанализе исследований по методу случай-контроль и когортных исследований (всего 18 работ), перенесенный инфекционный мононуклеоз ассоциировался с двукратным увеличением риска PC (относительный риск 2,17, 95% ДИ 1,97-2,39) [44]. Кроме того, повышение титров анти-ЭБВ-антител, в особенности антител IgG к ядерному антигенному комплексу ЭБВ (EBNA) и EBNA-1, в течение нескольких лет предшествует появлению первых симптомов PC [41, 42, 45]. Эти антитела у пациентов с мононуклеозом появляются только в период выздоровления, а затем сохраняются на стабильном уровне в течение многих лет, что является маркером перенесенной инфекции. Среди тех людей, у которых разовьется PC, по всей вероятности возникнет повторное (т.е. несвязанное с первичной ЭБВ-инфекцией) повышение титра анти-EBNA-l-антител в возрасте 17-29 лет [42]. Интересно, что в одном недавно проведенном анализе уровня ЭБВ-антител с использованием двух независимых методов измерения (ELISA и иммунофлюоресценция) было показано, что относительный риск развития PC при серонегативном статусе равен нулю (95% ДИ 0-0,43) [46]. В другом исследовании ЭБВ-серонегативных участников по первому тесту крови была продемонстрирована 100% сероконверсия всех случаев еще до развития PC по сравнению с 35,7% в группе контроля в течение одинакового периода времени (p<0,0001) [47].

В работе K. Simon и соавт. [48] было показано, что высокие титры анти-EBNA у здоровых людей достаточно сильно коррелируют с высоким риском развития PC в будущем. Также отмечено, что повышенные титры анти-EBNA-1-антител коррелируют с радиологической активностью заболевания [49], но серологические признаки реактивации ЭБВ-инфекции (антитела к раннему антигену) не ассоциируются с клинической активностью у больных PC [50]. Кроме того, была продемонстрирована связь между повышенными титрами анти-EBNA-антител и риском PC как у HLA-DRB1*15-негативных, так и HLA-DRB1*15-позитивных лиц. По всей вероятности, аллель DR15 и титры анти-EBNA-антител выступают независимыми факторами риска с мультипликативными эффектами [51].

Также накапливаются данные, указывающие, что для пациентов с PC характерен более высокий ЭБВ-специфичный клеточный иммунный ответ на уровне как CD4 + , так и CD8 + Т-клеток 54.

В настоящее время известно, что ЭБВ запускает ряд механизмов, нарушающих иммунную систему, включающих молекулярную мимикрию, белки теплового шока и суперантигены, провоспалительные цитокины и формирование клона В-клеток памяти. В отношении молекулярной мимикрии более ранние исследования показали, что основной белок миелина (ОБМ) и специфический клон Т-клеток, полученные от пациента с PC, перекрестно реагируют с ДНК-полимеразным пептидом вируса Эпштейна-Барр [8, 57, 58]. ЭБВ-специфичные Т-клетки, перекрестно реагирующие с ОБМ, также были обнаружены в ЦСЖ больных PC [56, 59].

В 2011 г. группой российских исследователей из ЦСЖ больных PC было выделено 13 клонов клеток, специфичных к ОБМ, которые продуцировали антитела как к фрагментам 65-92 и 130-156 ОБМ, так и к мембранному белку ЭБВ LMP1 [60]. Альтернативно или в дополнение к этому хроническая персистенция ЭБВ-инфицированных В-клеток в ЦНС, возможно ассоциируемая с литической реактивацией, может непосредственно инициировать каскад иммунопатологических реакций, вызывающих повреждение ткани ЦНС у пациента. Подобное предположение подтверждается аккумуляцией ЭБВ-специфичных CD8 + Т-клеток в ЦСЖ больных PC [53].

Кроме того, известно, что в ЦСЖ больных PC присутствует большое количество В-клеток памяти 62, а наличие олигоклональных IgG является характерным признаком PC. Так, при изучении специфичности олигоклональных антител IgG у пациентов с PC в отношении ЭБВ были выделены 2 наиболее частых PC-специфичных и высокоаффинных эпитопа вируса - EBNA-1 и другой, менее характерный структурный ЭБВ-протеин BRRF2 [64], а также повышенная частота EBNA-1-специфичных антител IgG в ЦСЖ [65]. На основании полученных данных высказывается предположение не только о системном повышении, но и существенной продукции ЭБВ-специфичных антител в ЦСЖ больных PC, что, возможно, влияет на патологические процессы в мозговой ткани [66].

Потенциальные механизмы участия ЭБВ-инфекции в патогенезе РС

Первые доказательства роли ЭБВ-инфекции в развитии PC появились в 1979 г., когда K. Fraser и соавт. [67] отметили факт повышенной тенденции к спонтанной in vitro ЭБВ-индуцированной трансформации периферических В-лимфоцитов крови больных PC с клинически активным заболеванием. Первоначально предпочтение отдавалось гипотезе молекулярной мимикрии между ЭБВ и антигенами ЦНС, ведущей к иммунологической перекрестной реактивности с последующим аутоиммунным повреждением ткани ЦНС [57]. Согласно этой гипотезе, присутствие ЭБВ-инфицированных В-лимфоцитов в ЦНС не обязательно, поскольку активация иммунологической перекрестной реактивности происходит в периферических лимфоидных органах.

В 2003 г. была предложена новая гипотеза, согласно которой РС вызывается аккумуляцией ЭБВ-инфицированных аутореактивных В-лимфоцитов в ЦНС - благодаря им в ЦСЖ присутствуют олигоклональные группы IgG, происходит синтез патогенных аутоантител и формирование ко-стимулирующих сигналов для выживания аутореактивных Т-клеток [68]. Кроме того, считалось, что предрасположенность к развитию хронического аутоиммунного заболевания после ЭБВ-инфекции зависит от генетически детерминированного количественного дефицита цитотоксичных CD8 + Т-клеток, которые в норме осуществляют строгий контроль за ЭБВ-инфекцией. Исходом подобного нарушения является постоянная циркуляция В-клеток иммунологической памяти, а также возможное их проникновение и активация в ЦНС, ведущие к запуску хронического воспалительного процесса с развитием РС [15, 68, 69]. В подтверждение данной гипотезы были опубликованы результаты исследований с использованием иммуногистохимии с антителами, специфичными к ЭБВ-белкам, и реакций гибридизации in situ к ЭБВ-некодируемым малым РНК на образцах ткани, полученных посмертно от 22 пациентов с вторично-прогрессирующим PC. В работе была отмечена высокая частота встречаемости ЭБВ-специфических В-клеток памяти, инфильтрирующих очаги в белом веществе головного мозга, в отличие от других воспалительных заболеваний ЦНС, а ЭБВ был обнаружен в 95% образцов ткани, взятой из очагов демиелинизации [70].

В 2007 г. другой группой авторов было рассмотрено 4 возможных сценария, объясняющих нарушение гуморальных и клеточно-опосредованных иммунных реакций против ЭБВ при различных аутоиммунных заболеваниях, в том числе и при PC, и его потенциальное участие в патогенезе болезни: 1) ЭБВ-специфичные Т-клетки или антитела могут перекрестно реагировать с аутоантигенами, экспрессированными в ЦНС, и атаковать миелиновую оболочку аксонов. При этом усиленная реактивность ЭБВ-специфичных CD4 + Т-клеток является результатом повышенной реактивации вируса из аутоагрессивных В-клеток как компенсации ослабленных ЭБВ-специфичных реакций со стороны CD8 + Т-лимфоцитов; 2) ЭБВ помогает в поддержании аутореактивности В-клеток; 3) ЭБВ трансактивирует экпрессию элементов эндогенных ретровирусов человека (HERV), которые являются цитотоксичными для олигодендроцитов; 4) нарушенные иммунные реакции против ЭБВ как непатогенный эпифеномен. В подобном сценарии можно предположить, что нарушенные иммунологические реакции в отношении ЭБВ являются результатом действия других факторов, предопределяющих развитие аутоиммунного заболевания, и они могут непосредственно не участвовать в патогенезе PC. К примеру, повышенная стимуляция В-клеток аутоантигенами стимулирует усиленную репликацию вируса, вследствие чего увеличиваются нагрузка вирусными антигенами и противирусные иммунные реакции. Альтернативно аутоиммунитет, развивающийся в результате дисрегуляции регуляторных Т-клеток, может также вести к усиленным ЭБВ-специфичным иммунным реакциям, и без которых ответственен за патогенез PC [66].

Относительно недавно на основании нескольких работ была высказана очередная гипотеза, согласно которой вирус-инфицированных клеток может быть совсем мало, однако эти клетки могут продуцировать достаточное количество провоспалительных цитокинов, что может вести к развитию болезни. Подобное предположение основано, во-первых, на данных, свидетельствующих о первичной ЭБВ-инфекции эндотелиальных клеток микрососудов мозга человека in vitro, во-вторых, на эффективности препаратов β-интерферона в предотвращении развития обострений PC посредством подавления репликации вируса и последующего выброса цитокинов [71].

Присутствие ЭБВ в ткани ЦНС у больных РС

К настоящему времени доказательства присутствия ЭБВ-инфицированных клеток в мозге больных PC остаются противоречивыми. Некоторыми группами авторов [1, 69, 70, 72-77] отмечено, что В-лимфоциты и плазматические клетки являются неотъемлемой частью воспалительных инфильтратов в белом веществе и оболочках головного мозга при РС, особенно у пациентов с прогрессирующим течением заболевания при достаточно тяжелом воспалительном и нейродегенеративном процессах [70, 74, 75, 78, 79]. Другими авторами 81 в последующих исследованиях с использованием аналогичных технологий лишь в единичных случаях были описаны подобные изменения и доказательства присутствия ЭБВ в мозговой ткани больных РС.

Для обоснования столь противоречивых результатов в июле 2010 г. в Вене состоялось 2-дневное заседание рабочей группы исследователей, изучающих роль ЭБВ в патогенезе PC. После разностороннего и углубленного изучения всех опубликованных результатов участники рабочей группы не смогли дать независимого подтверждения наличия ЭБВ-ассоциированной инфекции в ЦНС при PC. По мнению членов рабочей группы, для подтверждения присутствия вируса в мозговой ткани больных PC, по всей видимости, следует не только проводить исследования с использованием всех трех существующих технологий (гибридизация in situ, иммуногистохимия и ПЦР), но и отправлять исследуемые образцы в независимые лаборатории [84]. Также не стоит забывать, что при применении одинаковых технологий возможны методологические различия, ведущие к разной чувствительности используемых тестов. Кроме того, существует богатый спектр патологических признаков очагов PC в зависимости от типа и тяжести течения заболевания, равно как и от стадии бляшки [2, 85], влияющих на полученные результаты.

Несмотря на достаточно пристальное внимание к этиологии PC, в настоящее время остается недостаточно изученной связь между персистирующей ЭБВ-инфекцией и типом манифестации и течения РС. Дальнейшее более глубокое изучение тонких механизмов воздействия ЭБВ-инфекции на генетически предрасположенный к несостоятельности иммунного ответа организм с учетом имеющихся современных знаний о патогенезе PC поможет приблизиться к пониманию возможных механизмов различных типов манифестации и прогрессирования РС, что, в свою очередь, будет способствовать разработке адекватной профилактики возникновения и прогрессирования данного заболевания.

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГОУ ВПО "Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России;
Отделение неврологии Городской клинической и больницы Владикавказа, Республика Северная Осетия - Алания, Владикавказ

Тюменский областной центр рассеянного склероза

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, Москва

Анализ влияния некоторых внешних факторов на риск развития рассеянного склероза в популяции Республики Северная Осетия - Алания

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(10‑2): 12‑17

Смирнова1 Н.Ф., Ходова М.А., Сиверцева С.А., Бойко А.Н., Гусев Е.И. Анализ влияния некоторых внешних факторов на риск развития рассеянного склероза в популяции Республики Северная Осетия - Алания. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(10‑2):12‑17.
Smirnova1 NF, Khodova MA, Sivertseva SA, Boĭko AN, Gusev EI. An analysis of an effect of infectious diseases and diet factors on the risk of multiple sclerosis in the population of the Republic North Ossetia - Alania. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(10‑2):12‑17. ().

Цель исследования - проведение первого в Республике Северная Осетия-Алания клинико-эпидемиологического исследования влияния экзогенных факторов перенесенных инфекций и особенностей питания на риск развития рассеянного склероза (РС) среди коренного населения. Материал и методы. Проведен анализ результатов анкетирования 110 больных РС и 110 лиц контрольной группы. Результаты. Выявлены статистически достоверные различия в показателях типа питания больных РС и лиц контрольной группы в разные возрастные периоды, а также наиболее значимые для риска развития РС инфекционные факторы. Заключение. РС - хроническое аутоиммунное заболевание, развитие которого обусловлено сочетанным влиянием факторов генетической предрасположенности и экзогенных факторов. Среди экзогенных факторов большую роль играют инфекционные заболевания и тип питания.

Тюменский областной центр рассеянного склероза

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, Москва

Рассеянный склероз (РС) - одна из наиболее тяжелых форм органической патологии нервной системы. РС болеют преимущественно лица молодого возраста. Заболевание встречается сейчас практически во всех популяциях мира, лечение более 2,5 млн пациентов обходится в миллиарды долларов. Это обусловливает не только медицинскую, но и социально-экономическую значимость проблемы РС [1].

Вопрос о роли типа питания и инфекционных заболеваний в развитии демиелинизирующего процесса обсуждается достаточно давно. В последнее время этот вопрос остается актуальным и ему уделяется особенно много внимания в связи с улучшением методологии аналитических и экологических исследований и развитием современных биохимических и иммунологических методов исследования. При этом исследователями получены в ряде случаев взаимоисключающие данные, что требует дальнейшего изучения данного вопроса 3.

Тип питания во многом зависит от обычаев выработки (или выращивания), хранения и приготовления пищи, принятых в той или иной местности, вид используемых продуктов тоже характеризуется географическими и этническими особенностями. Поэтому диета может являться фактором, обусловливающим своеобразие распространения РС в мире, и может меняться при смене места проживания [4, 6]. Алиментарные факторы хронически воздействуют на всех представителей популяции, поэтому эпидемиологические исследования распространенности и заболеваемости РС в популяциях с разными особенностями питания имеют большую ценность [3, 5].

Большую роль в повышении риска развития РС играют возбудители хронических инфекций верхних дыхательных путей, а также перенесенная дифтерия [1, 7-12]. Из вирусных агентов наиболее часто в литературе встречаются указания на роль в развитии РС кори и краснухи [13], коклюша и скарлатины [1, 7-12, 14], эпидемического паротита.

В данной статье приведены результаты впервые проведенного исследования, целью которого было изучение влияния перенесенных инфекций и типа питания на риск развития РС среди коренного населения Республики Северная Осетия-Алания (РСОА).

Материал и методы

Для статистической обработки данных применялись общепринятые методы статистической обработки данных с использованием программ SPSS и EpiInfo.

Результаты

Респондентами были предоставлены характеристики типа питания, перечни продуктов растительного и животного происхождения, а также частота их употребления в разные возрастные периоды.

На основании указанных сведений были получены следующие результаты: 1) у больных РС достоверно чаще до 15-летнего возраста преобладал мясной тип питания (табл. 1), тогда как после 15-летнего возраста статистически значимых различий в образе питания не выявлено; 2) частота употребления растительного или животного жиров для приготовления пищи соответственно до и после 15-летнего возраста у больных РС и лиц контрольной группы оказалась без статистически значимых различий (табл. 2); 3) при анализе частоты употребления копченых продуктов в пищу выявлено, что в возрасте до 15 лет больные РС достоверно чаще употребляли в пищу копченое мясо (табл. 3), тогда как в возрасте после 15 лет подобных различий не выявлено; 4) результаты опроса по частоте употребления в пищу яиц, молока и молочных продуктов до и после 15-летнего возраста не показали статистически достоверных отличий в группах больных и контрольной.

Что касается перенесенных респондентами инфекционных заболеваний, то было выявлено, что больные РС достоверно чаще переносили инфекции, вызванные вирусами герпетической группы и бактериальных инфекций верхних дыхательных путей. Например, ветряная оспа достоверно чаще наблюдалась в возрасте от 0 до 7 лет у больных РС по сравнению с контрольной группой (табл. 4).

Подобная закономерность наблюдалась и в отношении инфекционного мононуклеоза и мононуклеозоподобных заболеваний, которые выявлялись в возрасте от 7 до 15 лет достоверно чаще среди больных РС по сравнению с лицами из группы контроля. Кроме того, в целом достоверно чаще по сравнению с больными РС последние давали отрицательный ответ на вопрос о перенесении этих заболеваний (см. табл. 4).

Из инфекций верхних дыхательных путей наиболее часто больные РС переносили тонзиллиты и синуситы, особенно в возрасте от 7 до 15 лет. Переход острых тонзиллитов в хронические также чаще встречался среди больных РС (табл. 5).

По другим инфекциям достоверных различий между больными РС и лцами из контрольной группы в популяции РСОА не выявлено.

При объединении обследованных по дошкольному и школьному периодам и перерасчете данных получается высокодостоверная сильная связь РС и бактериальных инфекций (87 из 110 больных РС болели синуситами и тонзиллитами в возрасте до 15 лет, как и 58 из 110 представителей контрольной группы), ПС - показатель соотношения при этом равен 3,39, 95% ДИ=1,80-6,42, &khgr; 2 =15,86, p=0,0000682.

Полученные данные о воздействии типа питания на риск развития РС у коренного населения РСОА в целом не противоречат результатам ранее проведенных в других популяциях эпидемиологических исследований [12, 24-29], хотя некоторые авторы показали, что в возрасте после 15 лет пациенты контрольной группы достоверно чаще, чем больные РС, готовили пищу на растительном жире [12, 29].

Большое значение может иметь соотношение в питании насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот. Описано, что у животных на фоне диеты с преобладанием насыщенных жирных кислот раньше, чем у животных на сбалансированном питании, развивались клинические проявления экспериментального аллергического энцефаломиелита [31]. По данным литературы, избыток насыщенных жирных кислот неблагоприятно влияет на микроциркуляцию, усиливая агрегацию и адгезию клеток к сосудистой стенке и миграцию, что может приводить к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера [32].

Не исключается возможность, что с мясными продуктами и особенно с молоком происходит передача человеку латентной вирусной инфекции, которая может играть определенную роль в активации иммунопатологических реакций [33].

В проведенном нами исследовании на примере популяции РСОА показано, что преобладание мясного типа питания в возрасте до 15 лет и употребление копченых продуктов повышает риск развития РС. Однако другие продукты и/или особенности питания не влияли на риск развития РС в данной популяции.

Не противоречат результатам ранее проведенных эпидемиологических исследований и результаты нашего исследования по воздействию на риск развития РС перенесенных инфекционных заболеваний [1, 7-13, 15-19, 34].

Связь риска развития РС с инфекционными заболеваниями может быть обусловлена как непосредственным поражением вирусными или бактериальными клетками нервной ткани и/или нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера под токсическим воздействием инфекционного агента, так и повреждающим действием на нервную ткань антител к инфекционным агентам [8].

Предполагается, что в результате контакта в детстве с инфекционным агентом формируется определенное состояние иммунной системы, которое позже, после латентного периода, проявляется аутоагрессией против различных тканей человеческого организма, в частности нервной ткани и, соответственно, клиникой РС в более позднем возрасте. Доказано, что некоторые вирусные агенты способны асимптомно персистировать в организме человека, при этом увеличивая степень сенсибилизации иммунной системы [14].

Таким образом, в данном исследовании была подтверждена роль ряда инфекционных заболеваний и алиментарных факторов в повышении риска развития РС в популяции РСОА. Выявлено статистически достоверное различие в частоте перенесенных вирусной инфекции Эпштейна-Барр, ветряной оспы, хронических тонзиллитов и синуситов в возрасте до 15 лет, а также преобладания в этом возрасте мясного типа питания и употребления копченых продуктов.

Рассеянный склероз (РС) – заболевание во многом загадочное. Ученые знают, что при этом расстройстве клетки иммунной системы человека атакуют вещество миелин, защитный слой которого покрывает нервные волокна головного и спинного мозга, а его разрушение приводит в итоге к серьезному расстройству нервной системы. Но что именно является триггером процесса, почему иммунная система начинает атаковать мозг, долгие годы оставалось неизвестным

Ученые работали с факторами риска рассеянного склероза. Среди них – низкий уровень витамина D в организме, курение, избыточный вес, женский пол (женщины заболевают РС в три раза чаще мужчин).

Также были исследования, которые демонстрировали корреляцию между рассеянным склерозом и вирусом Эпштейна – Барр (ЭБ), однако гипотеза, согласно которой РС есть последствие этой инфекции, до недавнего времени вызывало скепсис у большей части научного сообщества.

Долго не верил в нее и Билл Робинсон, ученый-иммунолог, профессор Стэнфордского университета (США). Дело в том, что вирус Эпштейна – Барр – одна из распространенных детских инфекций. Инфекционный мононуклеоз, вызываемый вирусом, протекает относительно нетяжело, ребенок поправляется, но ЭБ остается в организме в латентном (спящем) состоянии до конца жизни.

О его находках мы еще поговорим, но прежде всего следует обратить внимание на поистине прорывное исследование, выполненное научной группой Гарвардского университета под руководством профессора Альберта Ашерио. Результат изысканий его научной группы был опубликован в апреле 2022 года в журнале Science.

Что обнаружил профессор Ашерио?

Гарвардский проект длился более 20 лет. За это время были проанализированы медицинские данные 10 миллионов американских военнослужащих, включая 62 миллиона результатов анализов сданных ими образцов крови.

995 участников исследования на том или ином этапе своей жизни получили диагноз рассеянный склероз. Среди них оказался лишь один военнослужащий, не имевший вируса ЭБ в крови.

По подсчетам авторов исследования, после того как в образцах крови участника появляется этот вирус – а тех, кто получил его не в детстве, а непосредственно в период воинской службы было 34, – риск рассеянного склероза повышается в 32 раза.

Группа профессора Ашерио проверила соотношение РС с другими распространенными вирусами, в норме присутствующими в организме человека в латентном состоянии, например с цитомегаловирусом. Ни один из них не коррелировал с риском возникновения РС.

Исследователи наблюдали такую картину: сначала у военнослужащего появлялся в образце крови ЭБ, то есть происходило заражение, через какое-то время в крови появлялись нейрофибриллы, своеобразные обломки поврежденных клеток мозга, а через некоторое время – примерно через пять лет после инфицирования – такой военнослужащий получал диагноз РС.

Это исследование можно считать прорывным, так как на большой выборке участников связь вируса и РС оказалась, по словам Ашерио, кристально ясной.

Каков же биологический механизм, обеспечивающий причинно-следственную связь между вирусом ЭБ и рассеянным склерозом? Пока неясно, однако гипотеза имеется.

Нейрон. Фото: Biozentrum/University of Basel

Нейрон (клетка головного мозга) и его отростки покрыты защитным слоем миелина, как электрические провода покрыты изоляцией. Это позволяет проводить сигналы между нейронами со скоростью 100 метров в секунду. Когда миелин разрушается, передача электрического сигнала также нарушается, а постепенно гибнет и сам источник сигнала – нейрон.

В зависимости от того, в какой части головного или спинного мозга нарушено прохождение сигнала, больной может страдать от разнообразных симптомов: онемение, затуманенное зрение, нарушение двигательных функций, невнятная речь, а также когнитивные и эмоциональные нарушения.

Особенностью РС является одновременное поражение нескольких различных отделов нервной системы, что приводит к появлению у больных разнообразных неврологических симптомов, которые проявляются на продвинутой стадии болезни. Это включает нарушения зрения, неприятные ощущения в глазах (или в одном глазу), двигательные нарушения, частичные параличи и судороги мышц, нарушения чувствительности, сложности с мочеиспусканием и дефекацией, слабость и сонливость. В некоторых случаях возможны также когнитивные и эмоциональные нарушения. На ранних стадиях болезни объективные и субъективные неврологические симптомы могут не выявляться. Это связано с тем, что при поражении небольшого количества нервных волокон функция полностью компенсируется здоровыми нервными волокнами, и, лишь когда процент пораженных волокон приближается к 40–50%, появляются выраженные неврологические симптомы.

Робинсон и его коллеги в ходе лабораторного эксперимента рассмотрели, как функционируют клетки В-иммунной системы, которые отвечают за производство антител к инфекционным агентам. Они обнаружили, что антитела, атакующие один из белков вируса Эпштейна – Барр (а именно EBNA1) могут также атаковать один из близких к нему по структуре белков, входящих в состав миелина – GlialCAM. Такой эффект называется кросс-реактивностью и нередко встречается в мире живых организмов.

Например, при аллергии на пыльцу березы может возникать аллергическая реакция на яблоко и другие косточковые фрукты. Главный белок-аллерген березы сходен с определенными белками яблока, сельдерея, моркови, арахиса, фундука, сои, груши, клубники.

По словам профессора Робинсона, такая кросс-реактивность приводит к тому, что белок, входящий в состав миелиновой оболочки, разрушается.

Разумеется, такое случается далеко не с каждым из тех, кто болел инфекционным мононуклеозом: риск повышается у людей, перенесших в детстве психологические травмы, а также у тех, кто страдает недостатком витамина D в организме, так что у нас остаются шансы несколько снизить риски для себя и для своих детей.

Хотелось бы, однако, для профилактики и лечения РС иметь эффективные терапии.

Вакцина или лекарство?

Фото: MART PRODUCTION/Pexels

Казалось бы, есть очевидный выход: сделать вакцину против вируса Эпштейна – Барр и всех привить. Это, однако, не так легко осуществить.

Если большинство заражается инфекционным мононуклеозом в детстве, прививать от него нужно в очень раннем возрасте. При этом вакцина должна работать долгие годы и обеспечивать стерилизующий иммунитет, так чтобы попавший в организм вирус был уничтожен полностью и не осел в В-клетках.

Все это очень трудно проверить в реальной жизни, и, как говорит одна из авторов Гарвардского исследования доктор Марианна Кортезе, убедиться в том, что вакцина достигает цели, которой является предотвращение рассеянного склероза, мы сможем только через 30–40 лет после вакцинации. Это было бы чрезвычайно сложным и дорогим клиническим испытанием.

В свете новых изысканий логичным кажется создание противовирусного препарата, который воздействовал бы непосредственно на латентный вирус ЭБ.

Результаты первого этапа еще не опубликованы, однако руководство компании заявляет, что из 24 добровольцев, участвовавших в испытаниях, 20 продемонстрировали признаки улучшения или по крайней мере замедления регресса. Важно и то, что препарат не давал серьезных побочных эффектов.

Исследователи использовали донорские белые кровяные тельца, нацеленные на вирус ЭБ. До них подобная технология была опробована в 2018 году австралийскими учеными, которые использовали и перепрограммировали собственные Т-клетки пациентов с РС.

Использование не собственных, а донорских клеток позволяет сократить время производства препарата и удешевляет его.

Ученые надеются, что их препарат, пока что называемый АТА188, позволит контролировать симптомы, а донорский принцип его производства сделает его доступным для максимального числа пациентов с разнообразными формами РС.

Из 18 пациентов, которые согласились продолжать участие в испытаниях препарата, 9 сообщают о своем стабильном состоянии на протяжении года или более того, но, пожалуй, самым значительным достижением стало то, что у некоторых пациентов наблюдается восстановление миелинового защитного слоя нервных волокон.

Такие результаты с учетом маленькой выборки рано объявлять победой над рассеянным склерозом, однако основания для оптимизма определенно имеются.

Источники:

Читайте также: