Туберкулез и иммуносупрессивная терапия

Обновлено: 25.04.2024

В чем особенность течения туберкулеза на современном этапе? Почему в схеме комплексной терапии туберкулеза необходимо использовать иммуномодуляторы? Tуберкулез — это специфическое инфекционное заболевание, развивающееся в ответ на попадание в орган

В чем особенность течения туберкулеза на современном этапе?
Почему в схеме комплексной терапии туберкулеза необходимо использовать иммуномодуляторы?

Tуберкулез — это специфическое инфекционное заболевание, развивающееся в ответ на попадание в организм микобактерий туберкулеза (МБТ). Туберкулез может поражать все органы и системы организма человека, но наиболее часто — органы дыхания. В настоящее время туберкулез признан ВОЗ глобальной проблемой, наносящей колоссальный экономический и биологический ущерб. В России эпидемиологическая ситуация по туберкулезу характеризуется наличием у большинства больных обширных, запущенных форм туберкулеза, с деструкцией и бацилловыделением, эффективность лечения при этом снижена. В сложившихся неблагоприятных условиях основными противотуберкулезными мероприятиями следует считать выявление и лечение больных туберкулезом.

Различные авторы указывают на многообразие факторов, имеющих существенное значение в развитии туберкулезного воспаления. Среди них большая роль принадлежит иммунологическим процессам, в связи с чем туберкулез может быть признан классическим примером иммунного воспаления. Состояние иммунной системы организма является также одной из причин замедленной регрессии специфических изменений и сохранения морфологической активности туберкулезного процесса [9, 16]. Необходимо признать, что традиционная химиотерапия, даже проводимая правильно, вызывает в основном бактериостатический эффект и не в состоянии полностью устранить многообразие морфологических и функциональных изменений туберкулезного характера. Химиотерапия не стимулирует защитные силы организма и не может во всех случаях обусловить полное выздоровление. У большинства больных туберкулезом легких в процессе эффективного лечения достигается нормализация основных показателей иммунитета, но у части больных развивается вторичное иммунодефицитное состояние [10]. Клинически туберкулез у лиц с иммунодефицитом плохо поддается лечению.

Нарушение иммунорегуляции может корректироваться с помощью иммунотерапии. В связи с этим особое значение в современной комплексной терапии туберкулеза имеет использование иммунотропных препаратов с целью стимуляции защитных сил организма и нормализации измененного иммунологического статуса больных туберкулезом [7, 18]. Клинический опыт свидетельствует о благоприятном влиянии на лечение туберкулеза таких препаратов, как спленин, левамизол, диуцифон, препараты тимуса, туберкулин, вакцина БЦЖ. Включение в комплексную терапию больных туберкулезом иммуномодуляторов способствует ускорению нормализации показателей иммунитета и более быстрой регрессии туберкулезного процесса [1, 16]. Актуальной задачей является поиск новых отечественных иммунокорригирующих препаратов и изучение механизмов их действия [2, 4, 5, 6]. В работах Р. В. Петрова, Р. М. Хаитова и соавторов обоснован новый подход к поиску иммунокорректоров с избирательным воздействием на конкретное звено иммунитета, в основе которого заложен принцип создания иммуногенов путем структурного объединения антигена (АГ) и полимера-иммуностимулятора [17]. В качестве иммуностимуляторов предложено использовать водорастворимые полиэлектролиты. Экспериментально доказано, что иммунный ответ на комплексы АГ, конъюгированных с водорастворимыми полиэлектролитами, гораздо выше ответа на сами АГ. В Институте иммунологии МЗ РФ А. В. Некрасовым впервые в нашей стране создан принципиально новый синтетический высокомолекулярный иммуностимулятор — полиоксидоний (ПО; рег. № 96/302/9, патент РФ № 2073031) [14, 15].

ПО, обладающий в большом диапазоне доз широким спектром фармакологического действия и высокой иммуностимулирующей активностью, оказывает выраженное иммуностимулирующее действие на гуморальный иммунный ответ, усиливает кооперацию Т- и В-лимфоцитов. Установлено его преимущественное влияние на фагоцитарное звено иммунитета. ПО активирует функцию макрофагов и лимфоцитов. При этом препарат обладает неспецифическим защитным действием от широкого спектра патогенов, основанным не на прямом угнетении микроорганизмов, а на стимуляции иммунитета. Кроме того, в экспериментах была показана стимулирующая способность клеток ретикулоэндотелиальной системы захватывать и удалять из циркулирующей крови чужеродные микрочастицы [14, 15]. Известно, что ПО, стимулируя иммунные реакции, не нарушает естественных механизмов их торможения, не истощает резервных возможностей кроветворной системы [14, 15]. Показано, что введение ПО приводит к значительному повышению интенсивности антителообразования в ответ на чужеродные АГ различной природы [14, 17].

Установлено также, что токсичность ряда лекарственных препаратов снижается при совместном их введении в организм с ПО.

Отсутствие побочных эффектов и токсичности, четко показанное в эксперименте, указывает на возможность применения ПО в качестве лечебного и профилактического средства при различных заболеваниях, в том числе при хронических заболеваниях легких. ПО может применяться как иммуностимулятор широкого спектра действия, детоксикант, иммуностимулирующий и пролонгирующий носитель для АГ в структуре конъюгированных вакцин нового поколения. В настоящее время на основе ПО созданы гриппозная, бруцеллезная, брюшнотифозная вакцины и ряд аллерговакцин, разрабатываются и другие вакцины, в том числе форсифицированные.

Препарат обладает пролонгированным эффектом. Однократно введенный, он действует в течение одной-двух недель. Клинические испытания препарата на здоровых добровольцах показали хорошую переносимость ПО, отсутствие каких-либо побочных явлений или аллергических реакций [6].

В клинике ПО применялся у хирургических больных с послеоперационными инфекционными осложнениями, с трофическими нарушениями нижних конечностей при сахарном диабете, с острыми и хроническими инфекционно-воспалительными урогенитальными заболеваниями, с аллергией и бронхиальной астмой, с онкологическими заболеваниями [8, 11, 12, 13]. Проведено исследование клинической эффективности и переносимости ПО при лечении пациентов с хроническим бронхитом и хроническим рецидивирующим фурункулезом — заболеваниями, представляющими собой вторичные иммунодефициты с поражением различных звеньев иммунной системы [6].

В литературе имеются лишь единичные сведения об исследованиях эффективности использования ПО в клинике фтизиатрии [3].

Целью настоящей работы явилось исследование клинической эффективности ПО в комплесной иммунохимиотерапии больных туберкулезом органов дыхания.

Курс иммунотерапии ПО проводился по схеме: 6 мг в сутки внутримышечно два раза в неделю; 27 пациентам было сделано 10 инъекций, двум больным — 4 и 6 инъекций ПО соответственно.

Больным проводилось комплексное клинико-лабораторное, рентгенологическое, инструментальное и иммунологическое обследование. Эффективность ПО у больных туберкулезом легких оценивали в процессе комплексной иммунохимиотерапии, сразу после проведения курса лечения ПО и через месяц после его окончания. Пациенты контрольной группы обследовались в те же сроки. Схемы специфической химиотерапии у пациентов основной и контрольной группы были идентичными.

Анализ влияния иммунотерапии ПО на ликвидацию симптомов интоксикации у больных туберкулезом легких представлен на рис. 2. Необходимо отметить, что улучшение общего самочувствия, уменьшение или исчезновение жалоб со стороны органов дыхания отмечалось больными после первых инъекций ПО.

Наряду с оценкой дезинтоксикационного эффекта ПО поводилось изучение влияния препарата на состояние специфического процесса в легочной ткани у больных туберкулезом. Динамика рассасывания инфильтративных изменений в легочной ткани у больных основной и контрольной групп представлена на рис. 3. Анализ данных, представленных на рис. 3, позволяет сделать вывод о выраженном положительном влиянии ПО на процесс рассасывания специфического воспаления в легочной ткани у больных туберкулезом.

Важными являются результаты исследования прекращения бактериовыделения у пациентов через месяц после окончания курса иммунотерапии ПО. Анализ этих данных представлен на рис. 4.

Результаты изучения другого важного критерия эффективности лечения больных туберкулезом — инволюции полостей распада под влиянием иммунотерапии ПО — представлены на рис. 5. Проанализировав эти данные, можно сделать вывод о положительном влиянии ПО на процесс заживления деструкции легочной ткани у больных туберкулезом.

Ниже мы приводим клиническое наблюдение, подтверждающее сделанные нами выводы.

Больному начали проводить курс противотуберкулезной химиотерапии четырьмя препаратами (изониазид + рифампицин + стрептомицин + пиразинамид). Учитывая данные клинико-лабораторного исследования, свидетельствующие о наличии у больного резко выраженного интоксикационного синдрома, было решено начать лечение ПО. Курс иммунотерапии составил 10 инъекций ПО два раза в неделю по 0,006 г в течение 5 недель. На фоне проводимого лечения у больного уже в первые две недели отмечалось улучшение самочувствия, значительное уменьшение симптомов интоксикации. При рентгенологическом исследовании в динамике отмечалось значительное рассасывание инфильтративных изменений и уменьшение размеров деструкции в верхней доле правого легкого. Через месяц после окончания курса иммунотерапии ПО полость распада четко не определялась.

Заключение: у больного с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом верхней доли правого легкого в фазе распада и обсеменения МБТ(+) назначение иммунотерапии ПО позволило добиться полной ликвидации симптомов интоксикации, нормализации гемограммы, прекращения бактериовыделения, значительного рассасывания воспалительной инфильтрации и закрытия деструкции легочной ткани к третьему месяцу химиотерапии.

Поскольку иммунотерапия ПО проводилась в разные сроки от начала антибактериального лечения, представлялось целесообразным оценить ее эффективность при раннем (в течение первых одного-двух месяцев) назначении ПО совместно с антибактериальными препаратами (I подгруппа) и в более поздние сроки (II подгруппа). Первая подгруппа в основном была сформирована из больных инфильтративной формой туберкулеза легких (73,1%), тогда как во II подгруппе преобладали больные фиброзно-кавернозной формой туберкулеза легких (47,4%).

Мы изучали дезинтоксикационный эффект ПО у больных туберкулезом легких в различные сроки от начала антибактериального лечения, а также динамику рассасывания инфильтрата, прекращения бактериовыделения и инволюции деструктивных изменений в легочной ткани. Анализ полученных данных показал эффективность использования ПО с дезинтоксикационной целью на различных этапах антибактериального лечения больных туберкулезом легких. Симптомы интоксикации через месяц после окончания курса ПО ликвидированы у больных I и II подгрупп в 78,6 и 72,7% случаев соответственно. Значительное рассасывание специфических воспалительных изменений в легких у больных после курса ПО чаще отмечалось в I (68,7%), чем во II (30,8%) подгруппе. Абациллирование достигнуто через месяц после окончания курса ПО в I подгруппе у всех больных, а во II подгруппе — у 54,5% больных. Закрытие деструкции легочной ткани через месяц после курса иммунотерапии ПО у больных чаще происходило в I, чем во II подгруппе (46,7 и 18,2% соответственно).

Таким образом, анализ клинической эффективности ПО у больных туберкулезом легких показал преимущества комплексной иммунохимиотерапии, проводимой пациентам с наличием интоксикации, бактериовыделения, инфильтративными изменениями и деструкцией легочной ткани в первые один-два месяца от начала антибактериальной терапии.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Кафедра общей хирургии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова

Тюменский областной центр рассеянного склероза

Санкт-Петербургское ГБУЗ "Городская клиническая больница №31", Санкт-Петербургский городской Центр рассеянного склероза и аутоиммунных заболеваний, Санкт-Петербург

Кафедра нервных болезней и медицинской генетики с курсом нейрохирургии Ярославской государственной медицинской академии

Новые направления иммунокоррекции при рассеянном склерозе

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(2): 103‑109

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Рассеянный склероз (РС) — заболевание центральной нервной системы с аутоиммунным и нейродегенеративным механизмами развития, которое может привести к тяжелой инвалидности и неврологическому дефициту. Хотя этиология и патогенез РС остаются до сих пор неясными, результаты исследований демонстрируют, что РС является мультифакторным заболеванием, развитие которого зависит как от факторов окружающей среды, так и от генетической предрасположенности. Воздействие данных факторов способно вызывать каскад событий, приводящих в итоге к гибели нервных клеток, сопровождающейся демиелинизацией нервов и дисфункцией нейронов. Терапия РС основывается на применении противовоспалительных и иммуномодулирующих препаратов, однако у такого подхода имеются определенные недостатки, например, необходимость постоянного приема препаратов и возможное изменение дозировки с течением времени. В обзоре обсуждаются вопросы патогенеза РС и роль различных субпопуляций иммунных клеток в развитии заболевания, а также существующие подходы к терапии. Отмечается, что терапия иммунореконституции обладает определенными преимуществами по сравнению с поддерживающей терапией иммуномодуляции и иммуносупрессии для некоторых пациентов. Так, короткие курсы терапии позволяют обеспечить более высокую приверженность пациентов лечению и меньшие риски развития неблагоприятных событий, связанных с хронической иммуносупрессией. В обзоре также обсуждаются данные клинических исследований, посвященных препаратам терапии иммунореконституции: Алемтузумабу, Окрелизумабу и Кладрибину. Отмечается, что на данный момент точные механизмы, лежащие в основе терапии иммунореконституции, остаются невыясненными. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования, которые позволят объяснить терапевтические эффекты, наблюдаемые при применении препаратов. Предполагается, что оптимальной группой пациентов для раннего использования селективной терапии иммунореконституции могут стать пациенты с высоким риском прогрессирования РС, у которых невозможно проводить эскалацию из-за угрозы развития необратимых неврологических нарушений. Таким образом, терапия иммунореконституции может стать терапией выбора для многих пациентов с высокоактивным РС.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Кафедра общей хирургии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова

Тюменский областной центр рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с аутоиммунно-воспалительными и нейродегенеративным механизмами развития. Этиология Р.С. в настоящее время остается невыясненной, однако общепринятым является мнение о том, что РС — мультифакторное заболевание, в инициировании и развитии которого важную роль играют как генетические, так и экзогенные факторы (например инфекции).

За последние годы в терапии РС было достигнуто немало успехов как в мире, так и в России. С учетом современных представлений о патогенезе РС основу терапии составляют препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), использование которых позволяет подавить реактивность иммунной системы и замедлить прогрессирование РС, сохраняя качество жизни пациентов. При этом существует несколько подходов к терапии РС, среди них — иммуномодуляция и иммуносупрессия. Они подразумевают постоянный прием препаратов, поддерживающих соответствующую перестройку в иммунитете (поддерживающая терапия). При этом с течением времени дозы препаратов могут оставаться прежними или увеличиваться, приводя к изменениям иммунной функции только во время активного лечения. Также более слабый по действию препарат может заменяться на более сильный, если эффект недостаточный (поддержание и эскалация).

Однако существует и другой подход, который был назван терапией иммунореконституции (ТИР). Принцип, лежащий в его основе, заключается в том, что препараты истощают иммунную систему (этап повреждения — уничтожения) и позволяют ей восстановиться (этап восстановления — репопуляции). При этом после восстановления иммунная система адекватно реагирует на собственные клетки, а также может продолжать защищать организм от инфекционных агентов и опухолей [1]. ТИР проводят коротким курсом, при этом дополнительные курсы назначают только при восстановлении аутоиммунно-воспалительной активности (которая при РС обычно относится к клиническим обострениям и/или очаговой активности по данным МРТ).

В данном обзоре будут кратко рассмотрены существующие представления о патогенезе РС, направления в иммунокоррекции РС, а также результаты последних клинических исследований в области ТИР.

T- и B-лимфоциты как ключевые игроки в патогенезе РС

Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение о нарушении иммунологической толерантности и активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга аутореактивных иммунных клеток, сенсибилизированных к антигенам миелина. Показана патогенетическая роль T-клеточного ответа, а именно Т-хелперов 1 (Th1) и, в особенности, 17-го типа (Th17), вырабатывающих провоспалительные цитокины интерферон-гамма и интерлейкин-17 (ИЛ-17) соответственно, которые, с одной стороны, оказывают местное повреждающее действие, с другой — вызывают и поддерживают целый каскад воспалительных реакций.

Th17-клетки дифференцируется из наивных Т-клеток или Т-клеток памяти при участии цитокинов ИЛ-6, трансформирующего ростового фактора-бета, ИЛ-1β и ИЛ-23. Th17-клетки вырабатывают цитокины ИЛ-17, ИЛ-21, ИЛ-22, гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы.

В условиях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), индуцированного адоптивным переносом Т-клеток, Th17-клетки вызывают поражение ЦНС, наиболее близкое к Р.С. Установлено, что активный РС сопровождается повышением количества циркулирующих Th17-клеток в периферической крови и усилением их функциональной активности по сравнению с неактивным РС или группой здоровых доноров [3].

Проникнув в ЦНС, Th17-клетки привлекают туда другие субпопуляции, которые способствуют повреждению ЦНС. Также Th17-лимфоциты могут повреждать миелин и аксоны [4—6]. Исследования in vitro и in vivo показали, что благодаря действию ИЛ-17А и ИЛ-22 Th17-клетки могут разрушать ГЭБ, экспрессировать высокие уровни цитолитического фермента гранзима В и стимулировать привлечение других CD4 + -Т-лимфоцитов [7]. ИЛ-17А является ключевым фактором в разрушении ГЭБ за счет нарушения его целостности из-за образования активных форм кислорода в эндотелиальных клетках [8].

ИЛ-17 и Th17-клетки могут играть решающую роль в развитии ЭАЭ [8, 9]. Кроме того, предполагается, что эффекты Th-17-лимфоцитов более важны на начальных этапах ЭАЭ и РС, тогда как на более поздних стадиях воспаления в игру вступают Th1-лимфоциты [10]. Роль Th17-клеток в патогенезе РС также подтверждают данные клинических испытаний. Так, было показано ингибирующее влияние на Th17-клетки ПИТРС [11]. Таким образом, Th17-лимфоциты могут рассматриваться в качестве терапевтических мишеней.

ИЛ-23 является ключевым фактором дифференцировки Th17-лимфоцитов. Основным источником ИЛ-23 являются дендритные клетки (ДК). В очагах ЭАЭ ДК вырабатывают ИЛ-23 и стимулируют дифференцировку Т-хелперов по Th17-типу. Кроме того, существующие данные свидетельствуют о том, что у пациентов с РС ДК присутствуют в пораженных участках ЦНС в избыточном количестве, а их фенотип и/или функция изменены по сравнению с ДК здоровых людей [12]. Таким образом, ДК могут патологически влиять на эффекторную функцию аутореактивных клеток [13].

ИЛ-23 также способен стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов не только Т-клетками, но и естественными киллерами (NK-клетками). NK-клетки являются важными игроками в контроле активации Т-клеток при аутоиммунном поражении ЦНС [14], нарушение иммунной регуляции функции NK-клеток может рассматриваться как одна из движущих сил в патогенезе РС, а лучшее понимание механизмов регуляции и активации Th17-лимфоцитов может помочь улучшить стратегии терапии РС.

Важное значение в патогенезе РС отводят и другим субпопуляциям Т-хелперов, в частности, Т-регуляторным (Treg) клеткам (CD4 + CD25 + Foxp3 + ). Продуцируя противовоспалительный цитокин ИЛ-10, Treg-клетки подавляют воспаление и играют существенную роль в поддержании естественной иммунологической толерантности. Естественные регуляторные T-клетки развиваются преимущественно в тимусе. Особенность их дифференцировки заключается в приобретении ими супрессорных свойств, определяемых экспрессией гена Foxp3. Дефект Тreg выявлен при целом ряде аутоиммунных заболеваний, включая Р.С. Установлено, что у больных РС снижены как количественные характеристики Treg, так и их функциональная активность, заключающаяся в продукции противовоспалительных цитокинов [15].

Все больший интерес в последние годы вызывает изучение гуморального иммунного ответа, значение которого подтверждается клинической эффективностью анти-B-клеточной терапии как при ЭАЭ, так и при РС (включая первично-прогрессирующий тип течения заболевания) [16, 17]. Значение B-лимфоцитов при РС связано с продукцией антител к белкам миелина [5, 18, 19]. Кроме того, участие B-лимфоцитов в патогенезе РС может быть опосредовано выработкой цитокинов (как про-, так и противовоспалительных) и презентацией антигенов [18, 20, 21].

Обоснование. Длительная иммуносупрессивная терапия детей (в т.ч. генно-инженерными биологическими препаратами, ГИБП) ассоциирована с высоким риском развития локального туберкулеза.

Цель исследования — изучить эффективность превентивного противотуберкулезного лечения детей с высоким риском развития туберкулеза на фоне иммуносупрессивной терапии. Методы. В исследование включали детей в возрасте от 0 до 17 лет, получавших иммуносупрессивную терапию по поводу аутоиммунного заболевания и направленных на консультацию к фтизиатру. Оценивали частоту развития туберкулеза через 1 год в группах, получивших превентивную противотуберкулезную терапию (изониазид и пиразинамид в течение от 3 до 6 мес) в связи с высоким риском развития туберкулеза (контакт с больным туберкулезом и/или сомнительные или положительные результаты теста с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР)) или не получивших такой терапии (отсутствие показаний для превентивного лечения, отказ родителей). Источник данных об исходах исследования — медицинская документация.

Результаты. Из 279 детей, включенных в исследование, превентивное противотуберкулезное лечение было проведено в 167 (60%) случаях, 112 детей не получили такого лечения (5 пациентов из-за отказа родителей, 107 — из-за отсутствия показаний для получения профилактического лечения). В группе превентивного лечения заболевание туберкулезом через 1 год было выявлено у 1 (0,6%) ребенка, в группе без превентивного лечения — у 14 (12,5%) детей (р < 0,001). Из числа заболевших туберкулез внутригрудных лимфатических узлов был диагностирован у 4 (27%) пациентов, первичный туберкулезный комплекс — у 3 (20%), очаговый туберкулез — у 7 (46%), диссеминированный туберкулез — у 1 (7%).

Заключение. Превентивное противотуберкулезное лечение снижает риск развития туберкулеза у детей, получающих иммуносупрессивные препараты, в т. ч. ГИБП.

Ключевые слова

Об авторах

Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)
Россия

Аксёнова Валентина Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая детско-подростковым отделом НМИЦ фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4, корп. 2

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить

Московский научно-практический центр борьбы с туберкулезом; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Россия
Москва
Раскрытие интересов:

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить

Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний
Россия
Москва
Раскрытие интересов:

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить

Список литературы

1. Васильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Стерликов С.А. Заболеваемость, смертность и распространенность как показатели бремени туберкулеза в регионах ВОЗ, странах мира и в Рос сийской Федерации // Туберкулез и болезни легких. 2017. — Т. 95 — № 6. — C. 9–21. doi: 10.21292/2075-1230-2017-95-6-9-21.

4. Her M, Kavanaugh A. Alterations in immune function with biologic therapies for autoimmune disease. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137(1):19–27. doi: 10.1016/j.jaci.2015.10.023.

6. Санталова Г.В., Бородулина Е.А., Кудлай Д.А., Бадаева Д.С., Бородулин Б.Е., Гасилина Е.С. Ревматические заболевания и туберкулезная инфекция у детей и взрослых // Туберкулез и болезни легких. — 2019. — Т. 97. — № 2. — С. 50–55. doi: 10.21292/2075-1230-2019-97-2-50-55.

7. Борисов С.Е., Лукина Г.В., Слогоцкая Л.В. и др. Скрининг и мониторинг туберкулезной инфекции у ревматологических больных, получающих генно-инженерные биологические препараты // Туберкулез и болезни легких. — 2011. — Т. 88. — № 6. — С. 42–50.

8. Badley E., Tennant A. Impact of disablement due to rheumatic disordersin British population: estimate of severity and prevalencefrom the calderdale rheumatic disablement survey. Ann Rheum Dis.1993;52(1):6–13. doi: 10.1136/ard.52.1.6.

9. Singh J.A., Cameron C., Noorbaloochi S., et al. Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2015; 86(9990):258–265. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61704-9.

10. Keyser FD. Choice of biologic therapy for patients with rheumatoid arthritis: the infection perspective. Curr Rheumatol Rev. 2011;7(1):77–87. doi: 10.2174/157339711794474620.

11. Aksenova VA, Baryshnikova LA, Klevno NI, et al. Regular screening of children for TB in the Russian Federation. In: Best practices in child and adolescent tuberculosis care. World Health Organization; 2018. pp. 60–61.

12. Слогоцкая Л. В., Синицын М.В., Кудлай Д.А. Возможности иммунологического теста в диагностике латентной туберкулезной инфекции и туберкулеза. // Туберкулез и болезни легких. — 2019. — Т. 97. — № 11. — С. 46–59. doi: 10.21292/2075-1230-2019-97-11-46-58.

14. Slogotskaya LV, Litvinov V, Kudlay DA, et al. New skin test with recombinant protein CFP10-ESAT6 in patients (children and adults) with tuberculosis, non-tuberculosis disease and latent TB infection. European Respiratory Journal. 2012;40(S56):416.

15. Calzada-Hernández J, Anton-López J, Bou-Torrent R, et al. Tuberculosis in pediatric patients treated with anti-TNFα drugs: a cohort study. Pediatr Rheumatol Online J. 2015;13:54. doi: 10.1186/s12969-015-0054-4.

16. Kilic O, Kasapcopur O, Camcioglu Y, et al. Is it safe to use antiTNF-α agents for tuberculosis in children suffering with chronic rheumatic disease? Rheumatol Int. 2012;32(9):2675–2679. doi: 10.1007/s00296-011-2030-8.

18. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей. — М.; 2015. — 45 с.

20. Баранов А.А., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М. и др. Протокол ведения пациентов с ювенильным артритом // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12. — № 1. — С. 37–56.

Для цитирования: Новак А.А. Современные методы скрининга туберкулеза. Практика педиатра 2021;(3):14-7.
For citation: Novak A. A. Modern methods of tuberculosis screening. Pediatrician's Practice 2021;(3): 14-7. (In Russ.).

Туберкулез - это хроническое инфекционное заболевание, вызываемое комплексом микобактерий [1].

В 2019 г., по данным Всемирной организации здравоохранения, туберкулез являлся одной из 10 главных причин смертности в мире [2]. Ежегодно в мире туберкулезом заболевают до 10 млн человек, из них около 1 млн составляют дети до 15 лет. В разных странах на долю детей приходится от 3 до 25% от общего числа заболевших туберкулезом [3].

В настоящее время в Российской Федерации отмечается положительная динамика эпидемиологической ситуации по туберкулезной инфекции в детском возрасте, что проявляется в виде снижения заболеваемости туберкулезом, его распространенности и смертности детей от него. Туберкулез у детей в основном поражает органы дыхательной системы: туберкулез легких составляет 28,2%, туберкулез органов дыхания внелегочной локализации - 68%, а внереспираторный туберкулез - 3,9% (преобладает туберкулез периферических лимфатических узлов). С приходом современных скрининговых методов диагностики, а также с внедрением компьютерной томографии повысилась частота ранней диагностики туберкулеза, которая в сочетании с эффективной химиотерапией позволила существенно снизить смертность детей - в 8,5 раза с 2008 по 2017 г. [4].

Однако эпидемия COVID-19 негативно сказывается на ранней выявляемости туберкулеза. По предварительному отчету Всемирной организации здравоохранения за 2020 г., отмечается резкое сокращение числа новых случаев туберкулеза на 21% по сравнению с 2019 г., что актуализирует вопрос скрининга, особенно среди детского населения [5].

С целью ранней диагностики заболевания применяются различные методы, помогающие выявить лиц с зарождающимся инфекционным процессом.

Самым распространенным методом массовой диагностики туберкулеза, применяемым более 110 лет, является проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами 9.

Проба Манту представляет собой специфический кожный тест, основанный на внутрикожном введении туберкулина. Туберкулин является многокомпонентной смесью из инактивированных микобактерий туберкулеза и продуктов их жизнедеятельности (более 200 элементов) в сочетании с консервантами и стабилизаторами.

По механизму туберкулиновая проба представляет собой реакцию Т-лимфоцитов на частицы туберкулина. Если иммунная система никогда не контактировала с данными антигенами, то результат пробы будет отрицательным. Антигены, входящие в состав туберкулиновых единиц, характерны не только для M. tuberculosis, но и для M. bovis, на основе которой производят вакцину БЦЖ. Из-за этого поствакцинальный иммунитет может исказить результаты пробы Манту. Следует также упомянуть особенности проведения данной пробы: ее выполняет обученный медицинский персонал путем внутрикожной инъекции специальным шприцем. Через 72 ч после проведения пробы оценивается диаметр папулы.

По современным клиническим рекомендациям проба Манту показана всем вакцинированным против туберкулеза детям с 12-месячного до 7-летнего возраста включительно с частотой 1 раз в год. Не вакцинированным против туберкулеза детям проба Манту проводится 2 раза в год начиная с возраста 6 мес [1]. По данным разных авторов, проба Манту имеет специфичность 75-90% и чувствительность 54-65% [10, 11].

Недостатки данной пробы:

- вероятность аллергических реакций на поликом понентный состав туберкулина;
- возможность получения ложного результата в связи протеканием острых инфекционных заболеваний, обострением хронических заболеваний, иммуносупрессивными состояниями, а также приемом определенных лекарственных препаратов;
- вероятность ложноположительных результатов, обусловленных поствакцинальным иммунитетом;
- недостаточно высокая чувствительность и специфичность метода;
- субъективность оценки полученного результата;
- длительность получения результата: оценка только через 72 ч.

Однако данный метод тоже не лишен недостатков:

В связи с особенностями внутрикожных проб их проведение затруднительно в случаях:

- отягощенного аллергологического анамнеза,
- дерматологических заболеваний,
- наличия острых и обострения хронических заболеваний,
- эпилепсии,
- беременности,
- негативной эмоциональной окраски на проведение внутрикожных инъекций,
- наличия иммуносупрессивных состояний, обусловленных заболеванием или лекарственной терапией,
- скрининга туберкулеза у детей, имеющих свежий иммунитет после прививки БЦЖ.

Таким образом, при наличии противопоказаний к проведению внутрикожного теста на наличие туберкулеза или при необходимости уточнения результата ранее выполненных внутрикожных проб рекомендуется иммунологическое исследование методом T-SPOT.TB [1]. В основе данного метода исследования лежит оценка взаимодействия Т-лимфоцитов человека со специфическими для M. tuberculosis белками ESAT-6 и CFP-10. Технически данный метод представляет собой анализ крови (от 2 мл у детей младше 2 лет до 8 мл у взрослых), которую центрифугируют, выделяют мононуклеары периферической крови, добавляют антигены (ESAT-6 и CFP-10) и сорбируют на планшете с мышиными поликлональными антителами к интерферону гамма, который секретируют специфические Т-лимфоциты, после чего проводят инкубирование с последующим промыванием планшета и подсчетом окрашенных пятен (SPOT) в каждой лунке [13].

Данный метод обладает рядом преимуществ по сравнению с кожными пробами, а именно [14, 15]:

Помимо данных преимуществ, необходимо отметить,что T-SPOT.TB является рекомендуемым альтер нативным методом иммунодиагностики туберкулеза у детей, поступающих в образовательные организации и обучающихся в них. Он утвержден президентом Российского общества фтизиатров д-ром мед. наук проф. И.А. Васильевой [1].

Крайне важным достоинством является высокая чувствительность и специфичность этого вида диагностики туберкулезной инфекции: согласно данным исследователей, чувствительность T-SPOT.TB колеблется от 94,7 до 97,2%, а специфичность составляет от 84 до 99%, что сопоставимо со характеристиками всех скрининговых методов диагностики туберкулеза [9, 16, 17]. При этом чувствительность метода T-SPOT.TB максимальна у лиц моложе 49 лет, а в старших возрастных группах сопоставима с чувствительностью внутрикожных тестов [18, 19].

Подход к скринингу такого опасного заболевания, как туберкулез, может быть дифференцированным и персонифицированным, а именно к этому должна стремиться современная медицина. Скрининг туберкулеза в рамках эпидемии коронавирус ной инфекции ни в коем случае не должен быть отсрочен, однако данная тенденция наблюдается во всем мире. Если проведение кожных проб невозможно из-за наличия противопоказаний, а также страхов пациентов и их родителей, то необходимо проводить соответствующую разъяснительную работу и информировать пациентов о существующих альтернативных методах скрининговой диагностики туберкулеза.

Литература

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Читайте также: