Тяжелые грибковые инфекции вызванные scedosporium spp и fusarium spp
Обновлено: 12.05.2024
Диагностика микозов - методы исследования, критерии
Прецизионная диагностика инвазивных микозов нелегка. Это объясняется не только трудностями в получении культуры грибов, но и в интерпретации результатов исследований, поскольку грибами, как дрожжевыми, так и мицелиальными, возможны колонизация слизистых оболочек, контаминация исследуемых образцов. В связи с этим диагностика инвазивных микозов базируется на комплексном подходе, включающем не только результаты микологических (культуральных) и серологических (определение антигена грибов) исследований, но и клинические симптомы грибковой инфекции, данные вспомогательных методов исследований (компьютерная или магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование).
Европейско-американской кооперированной группой по изучению инвазивных микозов у иммунокомпрометированных больных разработаны критерии диагностики инвазивных микозов. Они представлены в 2001 г. на Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC, Chicago), а в 2002 г. в печати. Определены критерии доказанного, вероятного и возможного инвазивного микоза, которые рекомендуется использовать при клинических и эпидемиологических исследованиях
Доказанный инвазивный микоз, вызванный мицелиальными грибами: обнаружение мицелия грибов в биоптатах либо аспиратах при гистологическом или цитологическом исследовании или выделение культуры из образцов, полученных в асептических условиях из стерильного в норме очага, который по результатам клинического и радиологического исследований связан с инфекцией, за исключением исследований мочи и со слизистых оболочек.
Доказанный инвазивный микоз, вызванный дрожжевыми грибами: обнаружение дрожжевых клеток (грибы рода Candida могут формировать псевдомицелий или истинный мицелий) в биоптатах или аспиратах, за исключением образцов со слизистых оболочек, или выделение культуры из образцов, полученных в асептических условиях из стерильного в норме очага, который по результатам клинического и радиологического исследований связан с инфекцией, за исключением исследований мочи, образцов из пазух носа и со слизистых оболочек, или обнаружение при микроскопии и специфическом окрашивании (в капле туши, окраска муцикармином) дрожжевых клеток либо положительного антигена Cryptococcus spp. в цереброспинальной жидкости.
Фунгемия, обусловленная мицелиальными грибами: выделение гемокультуры грибов, за исключением Aspergillus spp. и Penicillium spp., включая Penicillium marneffei, в сочетании с клиническими симптомами инфекционного процесса, совместимыми с выделенным возбудителем.
Фунгемия, обусловленная дрожжевыми грибами: выделение гемокультуры грибов рода Candida или иных дрожжевых грибов у пациентов с клиническими признаками инфекции, связанными с данным возбудителем.
Комплекс диагностических исследований при инвазивных микозах
При микологическом исследовании стерильных аспиратов или биоптатов принимают во внимание выделение не только культуры грибов, но и обнаружение при микроскопии мицелия или псевдомицелия. В гистологических препаратах аспергиллы трудно дифференцировать от Fusarium spp., Sceclosporium apiospermum и некоторых других мицелиальных грибов. Для дифференциальной диагностики следует проводить иммуногистохимическое исследование с антителами к аспергиллам.
Иная интерпретация результатов в случае обнаружения мицелиальных грибов в крови. Высокая частота выделения мицелиальных грибов характерна для Fusarium spp. и составляет 40—60 %. Aspergillus обнаруживают крайне редко, в большинстве случаев это рассматривается как контаминация, за исключением Aspergillus terreus.
Выделение Aspergillus terreus из крови больных с гемобластозами может свидетельствовать об истинной аспергиллемии, а при наличии клинических симптомов инфекции является основанием для назначения антимикотиков.
Критерии инвазивного микоза
При выявлении в крови или иных стерильных биосубстратов дрожжевых грибов обязательно следует проводить идентификацию до вида и определять чувствительность к противогрибковым препаратам, при выделении мицелиальных (плесневых) грибов — только идентификацию до вида, чувствительность не определяют.
В клинической практике чувствительность мицелиальных грибов не исследуют по причине несовершенства стандартов по определению чувствительности таких грибов к антимикотикам. Более того, только в одном исследовании продемонстрирована корреляция между чувствительностью Aspergillus spp. и результатами лечения инвазивного аспергиллеза у больных с гемобластозами. Ни в одном из исследований, проведенных в последующем, не получено подобных результатов.
Идентификация грибов до вида, особенно полученных из стерильных локусов, необходима прежде всего для выбора антимикотика и проведения адекватной противогрибковой терапии. Так, Candida krusei устойчивы к флуконазолу и менее чувствительны, чем дрожжевые грибы другого вида, к амфотерицину В; Aspergillus terreus, Scedosporium apiospermum (Pseudallescheria boydii), Trichosporon beigelii, Scopulariopsis spp. резистентны к амфотерицину В; Mucorales резистентны к итраконазолу, вориконазолу, Candida glabrata проявляет дозозависимую чувствительность к флуконазолу, и при выделении этого вида гриба, даже чувствительных штаммов, дозу флуконазола следует увеличить (взрослым назначают 800 мг вместо 400 мг); Candida lusitaniae устойчивы к амфотерицину В.
Идентификация грибов до вида также важна для проведения эпидемиологического анализа в стационаре — определения возбудителей вспышек инфекции и по возможности источника инфекции. Описаны вспышки инфекции, вызванные такими редкими грибами, как С. lusitaniae, С. krusei, С. lipolytica.
На основании видовой идентификации грибов можно предположить инвазивный микоз или колонизацию грибами слизистых оболочек. Например, Aspergillus niger существенно реже, чем Aspergillus fumigatus, являются причиной инвазивного аспергиллеза у больных острыми лейкозами. Выделение из жидкости бронхоальвеолярного лаважа Aspergillus niger чаще всего расценивается как колонизация дыхательных путей, а из мокроты — как контаминация из воздуха и требует дополнительных исследований при подтверждении диагноза инвазивного аспергиллеза.
Выделение Cryptococcus neoformans у иммунокомпрометированных больных из респираторного тракта (смывы, лаваж) является диагностически значимым. Если идентификация дрожжевых грибов из жидкостей, полученных из дыхательных путей (смывы из трахеи, бронхов, бронхоальвеолярный лаваж) иммунокомпрометированных больных, не относится к обязательным исследованиям, то проведение скрининга по выявлению Cryptococcus neoformans из этих образцов является необходимым.
Обнаружение кандид в моче у больных с нейтропенией и лихорадкой, как правило, считается проявлением диссеминированной кандидозной инфекции.
В своевременной диагностике инвазивного аспергиллеза успешно пользуются коммерческим тестом по выявлению циркуляции специфического антигена грибов Aspergillus spp. галактоманна (полисахаридный водорастворимый компонент клеточной стенки гриба).
Галактоманн может быть определен двумя методами: методом латекс-агглютинации (Pastorex Aspergillus, фирмы BioRAD) и методом иммуноферментного анализа (Platelia Aspergillus, фирмы BioRAD).
Преимуществом иммуноферментного метода является более низкий порог чувствительности определения уровня галактоманна в крови — 1 нг/мл и менее, а с помощью латекс-агглютинации — 15 нг/мл. Диагностическое значение имеет определение галактоманна в крови (не менее чем в 2 образцах), цереброспинальной жидкости, бронхоальвеолярном лаваже. Чувствительность метода иммуноферментного анализа составляет около 90 %, специфичность 90—99 %, у реципиентов аллогенного костного мозга данные показатели ниже и равны соответственно 60—70 % и 80—90 % вследствие профилактического применения противогрибковых препаратов (антимикотики снижают пороговый уровень галактоманна).
В 40 % случаев выявление галактоманна в крови опережает проявления инвазивного аспергиллеза, определяемые при компьютерном исследовании легких, а в 70 % опережает клинические симптомы инфекции.
Диагностическую значимость тест по выявлению антигена Aspergillus имеет в том случае, если исследование проводят неоднократно. Определение антигена Aspergillus в крови следует проводить при лихорадке на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия у больных с нейтропенией 2 раза в неделю; при пневмониях, которые возникают или сохраняются на фоне антибактериальной терапии; при обнаружении очагов в легочной ткани (компьютерная томография).
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Фузариоз - диагностика, лечение
Эпидемиология фузариоза. Грибы рода Fusarium spp. широко распространены в природе: в почве, растительном мусоре. Инфицирование макроорганизма происходит при попадании спор грибов через верхние дыхательные пути или при непосредственном (контактном) поражении кожи, особенно когда нарушена ее целостность.
Fusarium spp. вызывают повреждение ногтевых пластинок (онихомикозы), которые впоследствии могут стать входными воротами диссеминированной инфекции у иммунокомпрометированных больных.
Инвазивный фузариоз чаще возникает у больных с нейтропенией, при трансплантации костного мозга.
Клиническая картина фузариоза. У 60—70 % больных фузариозом имеются множественные очаги на коже на фоне упорной лихорадки. Фузариоз кожи проявляется в виде гранулем, язв, пустул, некроза, очаговых инфильтратов; инвазия грибами может быть подобна ecthyma gangrenosum. Во всех случаях показаны биопсия этих образований, микологическое и гистологическое исследование.
Изолированное поражение легочной ткани Fusarium spp. наблюдается значительно реже, чем при аспергиллезе. В отличие от аспергиллеза и других плесневых микозов для грибов Fusarium spp. характерна высокая частота выделения их из крови (фунгемия), достигающая 50—60 %. Полиорганная диссеминация возникает часто, возможно поражение любого органа. Летальность при инвазивном фузариозе высокая, составляет более 70 %. Своевременно установить диагноз удается крайне редко, излечение возможно только при повышении (восстановлении) содержания лейкоцитов.
Диагностика фузариоза. Диагноз устанавливают на основании выделения и идентификации грибов в культуре из очага поражения или крови. Fusarium spp. — единственные оппортунистические плесневые грибы, которые могут быть легко выделены из крови. При гистологическом исследовании биоптатов Fusarium spp. нельзя дифференцировать от иных мицелиальных грибов, таких как Aspergillus или Scedosporium spp. Серологических тестов не существует.
Лечение фузариоза. Препаратом выбора является вориконазол (вифенд). Активность препарата доказана в исследованиях in vitro и in vivo. Положительные результаты при терапии вориконазолом, включая диссеминированные формы фузариоза, отмечаются у 40— 50 % больных.
Вориконазол вводят внутривенно по 6 мг/кг каждые 12 ч в 1-й день, в последующие дни — по 4 мг/кг каждые 12 ч; пероральное применение при массе тела больного более 40 кг — 400 мг каждые 12 ч в 1-е сутки, далее по 200 мг каждые 12 ч. При массе тела менее 40 кг дозу пероральной формы уменьшают в 2 раза.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Диагностика микозов - методы исследования, критерии
Прецизионная диагностика инвазивных микозов нелегка. Это объясняется не только трудностями в получении культуры грибов, но и в интерпретации результатов исследований, поскольку грибами, как дрожжевыми, так и мицелиальными, возможны колонизация слизистых оболочек, контаминация исследуемых образцов. В связи с этим диагностика инвазивных микозов базируется на комплексном подходе, включающем не только результаты микологических (культуральных) и серологических (определение антигена грибов) исследований, но и клинические симптомы грибковой инфекции, данные вспомогательных методов исследований (компьютерная или магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование).
Европейско-американской кооперированной группой по изучению инвазивных микозов у иммунокомпрометированных больных разработаны критерии диагностики инвазивных микозов. Они представлены в 2001 г. на Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC, Chicago), а в 2002 г. в печати. Определены критерии доказанного, вероятного и возможного инвазивного микоза, которые рекомендуется использовать при клинических и эпидемиологических исследованиях
Доказанный инвазивный микоз, вызванный мицелиальными грибами: обнаружение мицелия грибов в биоптатах либо аспиратах при гистологическом или цитологическом исследовании или выделение культуры из образцов, полученных в асептических условиях из стерильного в норме очага, который по результатам клинического и радиологического исследований связан с инфекцией, за исключением исследований мочи и со слизистых оболочек.
Доказанный инвазивный микоз, вызванный дрожжевыми грибами: обнаружение дрожжевых клеток (грибы рода Candida могут формировать псевдомицелий или истинный мицелий) в биоптатах или аспиратах, за исключением образцов со слизистых оболочек, или выделение культуры из образцов, полученных в асептических условиях из стерильного в норме очага, который по результатам клинического и радиологического исследований связан с инфекцией, за исключением исследований мочи, образцов из пазух носа и со слизистых оболочек, или обнаружение при микроскопии и специфическом окрашивании (в капле туши, окраска муцикармином) дрожжевых клеток либо положительного антигена Cryptococcus spp. в цереброспинальной жидкости.
Фунгемия, обусловленная мицелиальными грибами: выделение гемокультуры грибов, за исключением Aspergillus spp. и Penicillium spp., включая Penicillium marneffei, в сочетании с клиническими симптомами инфекционного процесса, совместимыми с выделенным возбудителем.
Фунгемия, обусловленная дрожжевыми грибами: выделение гемокультуры грибов рода Candida или иных дрожжевых грибов у пациентов с клиническими признаками инфекции, связанными с данным возбудителем.
Комплекс диагностических исследований при инвазивных микозах
При микологическом исследовании стерильных аспиратов или биоптатов принимают во внимание выделение не только культуры грибов, но и обнаружение при микроскопии мицелия или псевдомицелия. В гистологических препаратах аспергиллы трудно дифференцировать от Fusarium spp., Sceclosporium apiospermum и некоторых других мицелиальных грибов. Для дифференциальной диагностики следует проводить иммуногистохимическое исследование с антителами к аспергиллам.
Иная интерпретация результатов в случае обнаружения мицелиальных грибов в крови. Высокая частота выделения мицелиальных грибов характерна для Fusarium spp. и составляет 40—60 %. Aspergillus обнаруживают крайне редко, в большинстве случаев это рассматривается как контаминация, за исключением Aspergillus terreus.
Выделение Aspergillus terreus из крови больных с гемобластозами может свидетельствовать об истинной аспергиллемии, а при наличии клинических симптомов инфекции является основанием для назначения антимикотиков.
Критерии инвазивного микоза
При выявлении в крови или иных стерильных биосубстратов дрожжевых грибов обязательно следует проводить идентификацию до вида и определять чувствительность к противогрибковым препаратам, при выделении мицелиальных (плесневых) грибов — только идентификацию до вида, чувствительность не определяют.
В клинической практике чувствительность мицелиальных грибов не исследуют по причине несовершенства стандартов по определению чувствительности таких грибов к антимикотикам. Более того, только в одном исследовании продемонстрирована корреляция между чувствительностью Aspergillus spp. и результатами лечения инвазивного аспергиллеза у больных с гемобластозами. Ни в одном из исследований, проведенных в последующем, не получено подобных результатов.
Идентификация грибов до вида, особенно полученных из стерильных локусов, необходима прежде всего для выбора антимикотика и проведения адекватной противогрибковой терапии. Так, Candida krusei устойчивы к флуконазолу и менее чувствительны, чем дрожжевые грибы другого вида, к амфотерицину В; Aspergillus terreus, Scedosporium apiospermum (Pseudallescheria boydii), Trichosporon beigelii, Scopulariopsis spp. резистентны к амфотерицину В; Mucorales резистентны к итраконазолу, вориконазолу, Candida glabrata проявляет дозозависимую чувствительность к флуконазолу, и при выделении этого вида гриба, даже чувствительных штаммов, дозу флуконазола следует увеличить (взрослым назначают 800 мг вместо 400 мг); Candida lusitaniae устойчивы к амфотерицину В.
Идентификация грибов до вида также важна для проведения эпидемиологического анализа в стационаре — определения возбудителей вспышек инфекции и по возможности источника инфекции. Описаны вспышки инфекции, вызванные такими редкими грибами, как С. lusitaniae, С. krusei, С. lipolytica.
На основании видовой идентификации грибов можно предположить инвазивный микоз или колонизацию грибами слизистых оболочек. Например, Aspergillus niger существенно реже, чем Aspergillus fumigatus, являются причиной инвазивного аспергиллеза у больных острыми лейкозами. Выделение из жидкости бронхоальвеолярного лаважа Aspergillus niger чаще всего расценивается как колонизация дыхательных путей, а из мокроты — как контаминация из воздуха и требует дополнительных исследований при подтверждении диагноза инвазивного аспергиллеза.
Выделение Cryptococcus neoformans у иммунокомпрометированных больных из респираторного тракта (смывы, лаваж) является диагностически значимым. Если идентификация дрожжевых грибов из жидкостей, полученных из дыхательных путей (смывы из трахеи, бронхов, бронхоальвеолярный лаваж) иммунокомпрометированных больных, не относится к обязательным исследованиям, то проведение скрининга по выявлению Cryptococcus neoformans из этих образцов является необходимым.
Обнаружение кандид в моче у больных с нейтропенией и лихорадкой, как правило, считается проявлением диссеминированной кандидозной инфекции.
В своевременной диагностике инвазивного аспергиллеза успешно пользуются коммерческим тестом по выявлению циркуляции специфического антигена грибов Aspergillus spp. галактоманна (полисахаридный водорастворимый компонент клеточной стенки гриба).
Галактоманн может быть определен двумя методами: методом латекс-агглютинации (Pastorex Aspergillus, фирмы BioRAD) и методом иммуноферментного анализа (Platelia Aspergillus, фирмы BioRAD).
Преимуществом иммуноферментного метода является более низкий порог чувствительности определения уровня галактоманна в крови — 1 нг/мл и менее, а с помощью латекс-агглютинации — 15 нг/мл. Диагностическое значение имеет определение галактоманна в крови (не менее чем в 2 образцах), цереброспинальной жидкости, бронхоальвеолярном лаваже. Чувствительность метода иммуноферментного анализа составляет около 90 %, специфичность 90—99 %, у реципиентов аллогенного костного мозга данные показатели ниже и равны соответственно 60—70 % и 80—90 % вследствие профилактического применения противогрибковых препаратов (антимикотики снижают пороговый уровень галактоманна).
В 40 % случаев выявление галактоманна в крови опережает проявления инвазивного аспергиллеза, определяемые при компьютерном исследовании легких, а в 70 % опережает клинические симптомы инфекции.
Диагностическую значимость тест по выявлению антигена Aspergillus имеет в том случае, если исследование проводят неоднократно. Определение антигена Aspergillus в крови следует проводить при лихорадке на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия у больных с нейтропенией 2 раза в неделю; при пневмониях, которые возникают или сохраняются на фоне антибактериальной терапии; при обнаружении очагов в легочной ткани (компьютерная томография).
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Состав
В 1 флаконе содержится:
Действующее вещество : вориконазол - 211,3 мг*;
Вспомогательное вещество : бетадекса сульфобутилат натрия - 3380,8 мг*.
* с учетом заложенного избытка 5,65 % в целях компенсации неизвлекаемого объема для гарантии заявленного количества вориконазола (200 мг) и бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг).
Описание
Лиофилизат: порошок от белого до почти белого цвета;
Восстановленный раствор: прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа:
Код ATX: J02AC03.
Фармакологические свойства
Вориконазол - противогрибковое средство широкого спектра действия из группы триазолов.
Механизм действия препарата связан с ингибированием грибкового цитохрома Р450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14?-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, в профилактических исследованиях эта взаимосвязь не изучалась. Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении некоторых штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum и S. prolificans, и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madureila mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.
Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.
Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.
Фармакокинетика
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров Сmах и AUCt снижаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.
Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связь с белками плазмы крови составляет 58 %. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.
Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, имеющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с замедленным метаболизмом вориконазола его AUCT в среднем в 4 раза больше. чем у гомозиготных пациентов с быстрым метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с быстрым метаболизмом вориконазола его AUCT в среднем в 2 раза больше, чем у гомозиготных.
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой.
Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.
Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата.
После внутривенного введения вориконазола в моче обнаруживается около 80 % введенной дозы препарата. Большая часть (>94 %) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь или внутривенного введения. Период полувыведения (T1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Особые группы пациентов
Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.
У детей отмечается большая межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUCT у детей после введения насыщающей дозы вориконазола 9 мг/кг была сопоставима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сопоставима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки.
Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела, в этом случае может быть показано внутривенное введение.
Полученные данные свидетельствуют о более быстрой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.
У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.
Нарушение функции почек
Выраженность почечной недостаточности не влияет на связь препарата с белками плазмы крови. У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (концентрация креатинина в сыворотке крови >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.
Нарушение функции печени
Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.
Значимых различий Сmax и AUCT у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) выявлено не было. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % и 91 % выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии соответственно. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от пола не требуется. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.
Показания к применению
Вориконазол показан для применения у взрослых и детей старше 2 лет по следующим показаниям:
Противопоказания
С осторожностью
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.
Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.
Способ применения и дозы
Препарат Вориконазол Сандоз® следует вводить внутривенно капельно. Препарат не предназначен для болюсного введения. Рекомендуемая скорость инфузии вориконазола составляет 3 мг/кг в час в течение 1-3 часов.
Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, следует контролировать и корректировать, при необходимости, до начала и во время лечения вориконазолом.
В таблице приведена подробная информация по режиму дозирования вориконазола.
Пациенты с массой тела 40 кг и более
Пациенты с массой тела менее 40 кг*
Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч)
6 мг/кг каждые 12 ч
400 мг каждые 12ч
200 мг каждые 12 ч
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)
3-4 мг/кг каждые 12 ч
100 м г каждые 12 ч
Инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusahum spp.;
Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции
4 мг/кг каждые 12 ч
200 мг каждые 12 ч
Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении
3-4 мг/кг каждые 12 ч
200 мг каждые 12 ч
100 мг каждые 12ч
200 мг каждые 12ч
100 мг каждые 12 ч
* относится к пациентам от 15 лет и старше
Подбор дозы для внутривенного введения
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в дозе 4 мг/кг, ее следует снизить до 3 мг/кг каждые 12 ч.
Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.
Профилактика грибковых инфекции у взрослых и детей
Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и в случае лечения в соответствующих возрастных группах.
Нарушение функции почек
Вориконазол выводится при проведении гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
Нарушение функции печени
Отсутствуют достаточные клинические данные по безопасности применения вориконазола у пациентов с повышенными биохимическими показателями функции печени (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза, общий билирубин >5 верхних границ нормы).
Применение препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось, таким пациентам вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.
Коррекция дозы вориконазола у пожилых людей не требуется.
Применение у детей
Внутривенно
Внутрь
Насыщающая доза (первые 24 ч)
9 мг/кг каждые 12 ч
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)
8 мг/кг 2 раза в сутки
9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки)
Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения с учетом возможности пациента принимать пероральные лекарственные препараты.
Необходимо учитывать, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
Коррекция дозы у детей
При неадекватном клиническом ответе пациента доза препарата может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг).
Если ребенок не переносит лечение, возможно снижение дозы вориконазола с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг).
Правила приготовления раствора
Вориконазол в лекарственной форме лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный порошок без консерванта, предназначенный для однократного применения. Лиофилизат восстанавливается при помощи введения во флакон 19 мл стерильной воды для инъекций или 19 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В результате восстановления получается раствор объемом 20 мл с концентрацией вориконазола 10 мг/мл. Для восстановления рекомендуется использовать стандартный неавтоматический 20 мл шприц, чтобы удостовериться в объеме извлеченного раствора. Не следует использовать раствор, если растворитель не попадает во флакон под действием вакуума.
Флакон следует встряхнуть до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора, в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать.
Масса тела (кг)
Объем концентрата вориконазола (10 мг/мл), требуемый для:
Фузариоз - диагностика, лечение
Эпидемиология фузариоза. Грибы рода Fusarium spp. широко распространены в природе: в почве, растительном мусоре. Инфицирование макроорганизма происходит при попадании спор грибов через верхние дыхательные пути или при непосредственном (контактном) поражении кожи, особенно когда нарушена ее целостность.
Fusarium spp. вызывают повреждение ногтевых пластинок (онихомикозы), которые впоследствии могут стать входными воротами диссеминированной инфекции у иммунокомпрометированных больных.
Инвазивный фузариоз чаще возникает у больных с нейтропенией, при трансплантации костного мозга.
Клиническая картина фузариоза. У 60—70 % больных фузариозом имеются множественные очаги на коже на фоне упорной лихорадки. Фузариоз кожи проявляется в виде гранулем, язв, пустул, некроза, очаговых инфильтратов; инвазия грибами может быть подобна ecthyma gangrenosum. Во всех случаях показаны биопсия этих образований, микологическое и гистологическое исследование.
Изолированное поражение легочной ткани Fusarium spp. наблюдается значительно реже, чем при аспергиллезе. В отличие от аспергиллеза и других плесневых микозов для грибов Fusarium spp. характерна высокая частота выделения их из крови (фунгемия), достигающая 50—60 %. Полиорганная диссеминация возникает часто, возможно поражение любого органа. Летальность при инвазивном фузариозе высокая, составляет более 70 %. Своевременно установить диагноз удается крайне редко, излечение возможно только при повышении (восстановлении) содержания лейкоцитов.
Диагностика фузариоза. Диагноз устанавливают на основании выделения и идентификации грибов в культуре из очага поражения или крови. Fusarium spp. — единственные оппортунистические плесневые грибы, которые могут быть легко выделены из крови. При гистологическом исследовании биоптатов Fusarium spp. нельзя дифференцировать от иных мицелиальных грибов, таких как Aspergillus или Scedosporium spp. Серологических тестов не существует.
Лечение фузариоза. Препаратом выбора является вориконазол (вифенд). Активность препарата доказана в исследованиях in vitro и in vivo. Положительные результаты при терапии вориконазолом, включая диссеминированные формы фузариоза, отмечаются у 40— 50 % больных.
Вориконазол вводят внутривенно по 6 мг/кг каждые 12 ч в 1-й день, в последующие дни — по 4 мг/кг каждые 12 ч; пероральное применение при массе тела больного более 40 кг — 400 мг каждые 12 ч в 1-е сутки, далее по 200 мг каждые 12 ч. При массе тела менее 40 кг дозу пероральной формы уменьшают в 2 раза.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Читайте также: