Что такое вирус сендай
Обновлено: 25.04.2024
Ежедневно в разных странах регистрируются новые случаи заболевания коронавирусом. Медики ищут эффективные методы лечения COVID-19 и профилактики, значительно преуспели в этом. Но остановить пандемию может только разработка вакцины против бета-коронавирусов, к группе которых относится COVID-19. В данный момент зарубежные и российские ученые активно работают над созданием вакцины на основе вируса Сендай, которая позволит остановить распространение опасной инфекции.
Проблемы в создании вакцины
Лечение больных коронавирусом – сложная задача. Именно поэтому акцент делается на профилактике заболевания. Вакцина должна быть не только эффективной, но и безопасной, поэтому ее создание занимает много времени и ресурсов. На первом этапе новые разработки тестируются на животных, а затем проходят минимум три фазы клинических испытаний на людях.
В первой фазе испытаний вакцина исследуется на небольшой группе людей. Во второй проводятся рандомизированные исследования, в ходе которых оценивают эффективность и безопасность. Третья фаза проводится на большом количестве добровольцев. Это позволяет собрать достоверную статистику и определить, действительно ли вакцина эффективна. Таким образом исследуются методы лечения коронавируса у людей. После успешных исследований они добавляются в рекомендации по лечению больных с COVID-19.
Как создаются вакцины
Вакцина может содержать ослабленный, убитый вирус, либо его отдельные части. Это позволяет активировать иммунный ответ, но при этом не вызвать заболевание.
- Над вакциной от COVID-19, содержащей ослабленный вирус, работают в Индии. Предполагается, что она может обладать высокой эффективностью, но вызывает сомнения генетическая стабильность вакцинных штаммов вируса.
- В Китае пытаются создать инактивированную вакцину. Она прошла первые испытания на животных, но высок риск развития антителозависимого усиления инфекции.
- Также рассматривается создание рекомбинантных вакцин на основе молекул ДНК, матричной РНК.
- Еще один подход к разработке средств профилактики – векторные вакцины. Они создаются на основе непатогенного вируса и белковых антигенов возбудителя заболевания. В качестве основы векторной вакцины предлагают использовать вирус Сендай. Его применение рассматривается в качестве метода лечения и неспецифической профилактики коронавируса в России.
Почему вирус Сендай может использоваться в качестве векторной основы вакцин
Этот вирус не вызывает заболеваний у человека, но является антагонистом других вирусов, в том числе и коронавирусов. Он известен уже более 70 лет, хорошо изучен и безопасен. Его успешно используют в виде капель в нос для иммунизации от парагриппа у детей и взрослых. Кроме того, вирус Сендай проходит репликацию в клетках эпителия бронхов, поэтому может доставлять в легкие антигены коронавируса. Также он отличается генетической стабильностью и простой структурой генома. В Шанхае ученые работают над созданием вакцины от коронавируса на основе вируса Сендай. Исследования показали, что более эффективным является использование варианта вируса, способного к репликации.
Поиск новых способов лечения коронавируса и разработки методов профилактики COVID-19 активно идет в разных странах, в том числе и в России. Для создания эффективной и безопасной вакцины ученым нужно предотвратить возможность развития антителозависимого усиления инфекции и выбрать оптимальный участок генома вируса SARS-CoV-2. В качестве векторной платформы с большой вероятностью будет использован именно вирус Сендай, который отличается стабильностью, безопасностью и открывает широкие возможности генетического конструирования.
Актуальность:В современном мирезлокачественные опухоли одна из главных причин смертности в развитых странах. С каждым годом этот показатель продолжает расти, несмотря на совершенствование методов диагностики и молекулярных процессов зарождения и развития опухолей. Хирургическое лечение и радиотерапия эффективны исключительно при локализованном процессе, при наличии на момент диагностики метастазов иммуно, химио-, эндокрино- и лучевая терапия не приводят к увеличению выживаемости больных. К тому же, в связи с высокой токсичностью противоопухолевых средств, а также устойчивостью опухолей к большому количеству лекарств, резко ограничивается возможность их применения в клинической практике. В настоящее время ученые и врачи ведут поиски лекарственных средств, вызывающих избирательную гибель опухолевых клеток, преодоление устойчивости к лекарствам без ухудшения при этом качества жизни больных. Перспективным классом противоопухолевых средств являются онкотропные экзогенные вирусы.
Цель: По литературным данным изучить онколитические свойства вирусов и их применение в клинической терапии злокачественных новообразований.
Чуть позже был раскрыт механизм действия онколитических вирусов: доставляя в клетку закодированную в их геноме информацию, вирусы избирательно инфицируют опухолевые клетки, затем, лизируя их, приводят опухолевые клетки к апоптозу, некрозу и аутофагии, при этом оказывая минимальное влияние на здоровые клетки.
По типу лечения онколитичческие вирусы классифицируют на 3 группы: дикие (природные) не инфицирующие нормальные, но являющиеся цитотоксичными для опухолевых клеток (вирусы болезни Ньюкасла, Сендай, миксомы кроликов, вирус везикулярного стоматита); аттенуированные (вакцинные) штаммы вирусов, специфически нацеленные на раковые клетки (вирусы кори, аденовирусы и поксвирусы, иногда – с делециями некоторых генов); комбинированные с белками, со значительным по размеру геномом, в который встроены гены цитотоксических или усиливающих противоопухолевый иммунитет белков (герпесвирусы, поксвирусы, аденовирусы, вирусы кори) [2].
Рассмотрим более подробно ряд перспективных онколитических вирусов.
Герпесвирусы (семейство Herpesviridae), к ним относят вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус Эпштейна–Барр, вирус ветряной оспы, цитомегаловирус, ассоциированный с саркомой Капоши герпесвирус, герпесвирусы человека типов 6 и 7 (розеоловирусы). Перечисленные герпесвирусы вызывают у человека разные по тяжести заболевания, чаще всего кожи, слизистых оболочек, наружных половых органов, нервной системы, способны длительное время находиться в организме хозяина в латентном состоянии. В качестве онколитических используются вирусы, модифицированные методами генной инженерии простого герпеса (ВПГ). Различают два вида вирусов простого герпеса: ВПГ 1 и ВПГ 2. Наиболее успешным онколитическим препаратом на основе ВПГ является OncoVexGMCSF (II/III стадии клинических испытаний), который эффективен для лечения меланом, рака молочной железы, солидных опухолей головы и шеи [4].
Поксвирусы (семейство Poxviridae) включает вирус осповакцины, вирус натуральной оспы и вирусы оспы позвоночных (обезьян, верблюдов, мышей, крупного рогатого скота, кур и др.), а также вирус Орф, вирус папулезного стоматита крупного рогатого скота. Для онколиза используются аттенуированные штаммы вируса осповакцины. Вирус JX929 (I фазу клинических испытаний) для лечения рака яичников на стадии метастазов [5]; штамм JX‑594 (I и II стадии клинических испытаний) для лечения первичного рака печени, меланом [6].
Реовирусы (семейство Reoviridae) выделяют более 10 родов, которые вызывают желудочно-кишечные и респираторные инфекции у растений, рыб, птиц, диких и домашних животных, человека (особенно у детей). В настоящее время проводятся клинические испытания препарата REOLYSIN, выпускаемого компанией Oncolytic Biotech. Inc. (Канада) Этот препарат получен на основе штамма T3D ортореовируса человека, принадлежащего к 3 му серотипу. Во всех случаях была показана низкая токсичность и высокая противоопухолевая активность препарата в лечении рака толстой кишки, яичников, головного мозга, молочной железы, мочевого пузыря, поджелудочной железы, простаты гематологических образований [7].
Пикорнавирусы (семейство Picornaviridae) насчитывает 31 род, из которых наибольшее значение имеют роды Enterovirus, Cardiovirus, Aphthovirus и Hepatovirus, вызывающие инфекции у позвоночных и человека, поражающие нервную систему вирус полиомиелита, вирус Коксаки, риновирусы, а также различные типы энтеровирусов, вызывающие кишечные инфекции. Рекомбинантный штамм PV-RIPO, являющийся производным исходного штамма вакцинного полиовируса 1 го типа Сэбина, содержит внутренний сайт посадки рибосомы (IRES) от человеческого риновируса 2 го типа, также относящегося к семейству Picornaviridae. В настоящее время штамм PVRIPO находится в завершающей стадии доклинических испытаний, доказана его высокая онколитическая активность для опухолей нервной системы и церебральных метастазов рака молочной железы [8].
Рабдовирусы (семейство Rhabdoviridae) включает 13 родов. Вызывают инфекционные заболевания у растений, беспозвоночных и позвоночных животных, а также у человека в форме высыпаний на слизистых оболочках и коже. Обнаружены онколитические свойства этого вируса, который реплицируется в опухолевых клетках различного тканевого происхождения: глиома, рак легкого, рак толстой кишки, рак желудка и др., подавляя их пролиферацию и индуцируя апоптоз [1].
Парамиксовирусы (семейство Paramyxoviridae) относятся такие патогенные для человека и животных вирусы, как вирус болезни Ньюкасла (NDV) (птицы), вирус эпидемического паротита (человек), вирус Сендай (человек, мыши), вирусы парагриппа серотипов 1–4 (человек, млекопитающие, птицы), вирус кори (человек, обезьяны). Вызывают заболевания дыхательных путей, энцефалит, множественные точечные геморрагические поражения внутренних органов, конъюнктивит, пятнисто-папулезную сыпь кожных покровов, общую интоксикацию. Некоторые парамиксовирусы обладают онколитической активностью. К ним относятся аттенуированные штаммы вируса кори, NDV, вируса Сендай, которые разрушают опухолевые клетки и могут использоваться в составе противоопухолевых композиций [1].
Yu W.; Fang H. Clinical trials with oncolytic adenovirus in China//Current Cancer Drug Targets — 2007 — V. 7 — P. 141–148.
Manservigi R. et al. HSV Recombinant Vectors for Gene Therapy.//The Open Virology Journal — 2010 — V. 4 — Р.123–156
Chalikonda S. et al. Oncolytic virotherapy for ovarian carcinomatosis using a replication-selective vaccinia virus armed with a yeast cytosine deaminase gene.//Cancer Gene Ther.— 2008 — Vol. 15 — P. 5–25
Kirn D. Oncolytic Vaccinia Virus Cancer Therapy//U. S. Patent — 2010 — N 2010/0303714 A1
Thirukkumaran C. et al. Oncolytic viral therapy for prostate cancer: efficacy of reovirus as a biological therapeutic//Cancer Res.— 2010 — V. 70 (6) — P. 2435–2444.
Goetz C. and Gromeier M. Preparing an oncolytic poliovirus recombinant for clinical application against glioblastoma multiforme//Cytokine Growth Factor Rev. — 2010 — V. 21 — P. 197–203.
Механизм действия лечебных вирусов
Коронавирус не только поражает органы дыхания, но и угнетает синтез защитного интерферона в организме. Вирус Сендай, наоборот, активирует систему интерферона, что позволяет иммунитету активно противоборствовать развитию коронавирусной пневмонии.
Интерференция (конкуренция) коронавируса и вируса Сендай препятствует развитию патологии в организме чешуйчатых муравьедов, природного очага коронавируса, позволяет животным не болеть, защищает их здоровье.
Где применяют вирус Сендай
Этот вирус хорошо изучен и в последние годы успешно используется онкологами для лечения метастатического рака. Вирус Сендай внедряется в опухолевые клетки и вызывает их гибель. Он активирует иммунитет, заблокированный злокачественным новообразованием, что позволяет организму самостоятельно находить и уничтожать злокачественные клетки.
В многочисленных исследованиях доказана высокая активность вируса и его безопасность для организма человека.
Что такое лазерные адъюванты вакцин
Ученные пытаются сделать защиту от коронавируса максимально быстрой и эффективной, поэтому ищут способы активации вируса Сендай в организме. Один из методов, отлично зарекомендовавших себя в лечении вирусами злокачественных опухолей, – лазерные адъюванты вакцин.
При локальном облучении лазером места введения вакцины высвобождаются белки теплового шока (БТШ70), активируются дендритные клетки, доставляющие вирус Сендай в органы-мишени. Доказано, что лазерные адъюванты значительно повышают эффективность вакцин он рака, гриппа, герпеса, гепатита В.
Масштабные исследования лазерных адъювантов проводилось на базе Главного Клинического Госпиталя в штате Массачусетс. Результаты этих исследований доказывают, что кратковременное воздействие импульсно-периодическим лазером действительно повышает эффективность многих вакцин.
Перспективы защиты от коронавируса
Предлагаем вашему вниманию статью двух отечественных ученых, на основе которой написан данный краткий обзор:
АВТОРЫ:
В.А.Черешнев, академик РАН, д.м.н, профессор, президент Российского Научного Общества Иммунологов, научный руководитель НИИ Иммунологии и Физиологии Уро РАН, Екатеринбург;
С.Б.Оникиенко, д.м.н., вице-президент Центра Передовых Радиационных Медицинских и Биологических технологий, Санкт-Петербург
Онколитический вирус Сендай – высокоэффективое средство для осуществления виротерапии распространенного метастатического рака.
Вирус Сендай вызывает селективную гибель раковых клеток пациента как путем прямого поражения этих клеток, так и активации иммунных механизмов гибели раковых клеток.
Вирус Сендай может вызывать слияние опухолевых клеток в большие многоядерные конгломераты (симпласты), которые прекращают делиться и погибают, а также запускать массивную вакуолизацию цитоплазмы раковых клеток с их последующей гибелью.
Также Вирус Сендай может сливать дендритные и опухолевы клетки с образованием на их основе гибридных клеток – дендритом, которые активируют противоопухолевый иммунный ответ.
Вирус Сендай также активирует клетки-эффекторы противоопухолевого иммунитета — цитотоксические Т-лимфоциты, дендритные клетки и натуральные киллеры.
На поверхности опухолевых клеток есть рецепторы для вируса Сендай, которые способствуют проникновению вируса в эти клетки. В раковых клетках создаются благоприятные условия для репликации вируса Сендай в связи с тем, что в них нарушены механизмы интерфероновой защиты.
В период 1986-1995 гг. проводили онколитическую виротерапию путем введения пациенту вакцинной композиции на основе зараженных вирусом Сендай собственных опухолевых клеток больного или путем введения вируса непосредственно в опухоль. Эффективность этого способа при метастатическом раке на превышала 10%. Для ее повышения применили аутовакцину, обогащенной эндогенными белками теплового шока (БТШ70), полученными из опухолевых клеток пациента. Но в этом случае часто не удавалось получить количество эндогенных БТШ70 и целевых опухолевых антигенов, которое было бы достаточным для получения противоопухолевого иммунного ответа.
Мобилизацию эндогенных белков теплового шока можно осуществить путём воздействия на клетки лазерного излучения.
Нами установлены параметры лазерного излучения, необходимые для мобилизации эндогенного БТШ70 из клеток кожи человека. Они должны быть высокоинтенсивными, чтобы вызвать универсальную защитную реакцию клеточного стресса, но кратковременными (импульсными), чтобы не вызывать летальных повреждений клеток. Этим требованиям соответствует импульсно-периодическое излучение лазера с пиковой мощностью 1-10 кВт, излучающее в видимом и инфракрасном диапазоне.
Импульсно-периодические лазеры, излучающие в видимом и инфракрасном спектре вызывают выход эндогенных БТШ70 из клеток кожи (кератиноцитов и фибробластов) в зоне облучения. БТШ70 активируют дендритные клетки кожи, которые мигрируют в зону облучения, захватывают введенные в нее биоматериалы и доставляют их в опухоль
Вирус Сендай стимулирует выход эндогенных БТШ70 из раковых клеток. Это повышает иммуногенность опухоли и активирует противоопухолевый иммунный ответ. БТШ70, в свою очередь, способствуют репликации вируса Сендай в опухолевой клетке.
Нами был разработан способ лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака, который включает введение в облученные лазером участки кожи аутовакцины на основе опухолевых клеток больного.
(патент РФ №2519763).
Разработана технология получения адъювантов вакцин с помощью высокоинтенсивных электрических воздействий (Европатент ЕР-2431932)
Нами была разработана стратегия повышения эффективности виротерапии рака на основе сочетания внутрикожного применения вируса Сендай в облученные лазером участки кожи с системным введением рекомбинантного БТШ70 или его производных пролонгированного действия.
Эта стратегия значительно повышает эффективность виротерапии распространенного метастатического рака.
Экзогенный БТШ70 блокирует PD-1 и TIM-3 рецепторы цитотоксических Т-лимфоцитов, которые подавляют противоопухолевый иммунный ответ. Блокада ингибиторных PD-1 и Tim-3 рецепторов экзогенным рекомбинантным БТШ70 повышает эффективность онколитической виротерапии с использованием вируса Сендай.
Экзогенный БТШ70 и ионизирующее излучение вызывают мобилизацию эндогенного БТШ70 из раковых клеток, который затем активирует противоопухолевый иммунный ответ..
Блокада PD-1 и Tim-3 рецепторов экзогенными БТШ70 и их сочетание с лучевой терапией повышают эффективность виротерапии рака.
Этот эффект был наиболее выражен при многократном воздействии на опухоль малых доз (менее 2 Гр) ионизирующего излучения.
Локальное облучении отдельных метастатических очагов редко вызывает активацию системного противоопухолевого иммунитета.
Перспективным путем решения этой задачи является системное введении радиофармпрепаратов, которые в настоящее время в основном применяют для лечения костных метастазов и рака щитовидной железы.
В соответствии с электронной теорией рака (Сzent-Gyorgyi A., 1977) поверхность раковых клеток заряжена отрицательно в сравнении с нормальными клетками. Метастатический потенциал раковой клетки зависит от величины отрицательного поверхностного заряда (избытка электронов) на поверхности этой клетки.
Аннигиляция электронов и позитронов также вызывает повреждение мембран раковых клеток, что способствует выходу из них эндогенных БТШ70 с последующей активацией иммунных механизмов гибели опухолевых клеток.
Предложен способ лечения метаболически активных форм метастатического рака с использованием позитрон-излучающего радиофармпрепарата на основе 18F-фтордезоксиглюкозы – ФДГ. Недостатком этого способа является его низкая специфичность. Физиологическое накопление ФДГ в тканях головного мозга, миокарде, а также в органах выделения может вызвать лучевое повреждение этих органов и тканей.
Для предотвращения неспецифич еского повреждения здоровых органов и тканей нами была разработана технология позитронной терапии местаста-тического рака с использованием других туморспецифичные радиофарм-препаратов, например, холина и метионина, конъюгированных с маложивущим позитрон-излучающими радионуклидом, например, 11 С.
Показана высокая эффективность комбинированного применения лазерных, биологических (рекомбинантные БТШ70) и ядерных (позитронная терапия) в лечении резистентных к онколитичской виротерапии форм метастатического распространенного рака.
Применение онколитических вирусов в сочетании с бактериальными липополисахаридами (ЛПС) повышает эффективность виротерапии рака в эксперименте.
Нами разработана технология получения нетоксичных производные бактериальных ЛПС путем обработки исходных биоматериалов широкоапертурным пучком электронов.
Установлено, что нетоксичные производные Продигиозана, полученные путем его облучения широкоапертурным пучком электронов, обладают свойствами ингибиторов Tim-3 рецепторов, которые подавляют функцию цитотоксических T-лимфоцитов (CD3+CD8+клеток).
Блокада Tim-3 рецепторов нетоксичными производными продигиозана способствует активации противоопухолевого иммунитета и повышению эффективности вирусной терапии рака.
Читайте также: