Книги по токсическим гепатитам

Обновлено: 12.05.2024

Токсическое поражение печени. Острая печеночная недостаточность

Для обозначения токсических поражений печени используются различные термины: токсический гепатит, гепатоз, токсическая гепатопатия. Все токсические агенты в зависимости от вида их гепатотоксического действия могут быть разделены на две основные группы:
— вещества, вызывающие специфические поражения печени;
— вещества, вызывающие неспецифические поражения печени.

К первой группе относятся гепатотропные яды (хлорированные углеводороды, производные бензола, некоторые фенолы, спирты, альдегиды, амины, отдельные неорганические вещества (белый фосфор), растительные яды), а также гемолитические яды (уксусная эссенция, медный купорос, мышьяковистый водород, бихроматы, некоторые растительные яды), гликоли и близкие к ним соединения (этиленгликоль, его эфиры, щавелевая кислота и т. д.), соли тяжелых металлов.

Общим для всех соединений первой группы является их способность наряду с повреждением печеночной паренхимы вызывать глубокие поражения почек с развитием печеночно-почечной или почечно-печеночной недостаточности.

Ко второй группе относятся различные химические агенты, не обладающие гепатотропностью. Поражения печени при отравлениях указанными соединениями являются вторичными и определяются тяжестью экзотоксического шока, а также нарушениями трофического влияния центральной нервной системы вне зависимости от конкретной причины, вызвавшей указанные расстройства. Клинически эти формы гепатопатий чаще протекают в легкой, реже — умеренно выраженной форме, не являются ведущими в картине интоксикации и встречаются в основном при тяжелых формах отравлений.

В соответствии с тяжестью печеночной недостаточности принято выделять три степени токсической гепатопатий: легкую, средней тяжести и тяжелую. Клиника токсической гепатопатий не имеет патогномоничных признаков, которые позволяли бы отличить ее от других острых поражений печени. Как правило, наблюдаются диспепсические расстройства, боли и болезненность в правом подреберье, увеличение размеров и умеренное уплотнение органа, иктеричность кожи и слизистых оболочек (встречаются и безжелтушные формы гепатопатий), изменение цвета кала и мочи, проявления геморрагического диатеза и т. д.

Однако трактовка отдельных клинических проявлений в каждом конкретном случае отравления нередко вызывает затруднения, так как токсическая гепатопатия обычно сочетается с поражениями других органов и систем. Кроме того, на ранних стадиях процесс нередко протекает скрыто, клинические проявления гепатопатии отстают по времени от биохимических изменений, позволяющих уточнить не только характер, но и глубину клеточных повреждений.

Наиболее характерны для цитолиза изменения биохи: мических показателей и в первую очередь повышение сывороточной активности внутриклеточных (индикаторных) ферментов аланин- и аспартатаминотрансфераз (АЛТ и ACT), альдолазы, фруктозо-1-фосфатальдолазы (ф-1ФА), орнитин-карбамилтрансферазы (ОКТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ, особенно ее 4—5 изоферментов), а также нарастание концентрации в крови веществ, которые в нормальных условиях накапливаются в гепатоцитах железа, витамина В12 и др.

Степень гиперферментемии в известной мере отражает степень повреждения мембран гепатоцитов. Так, при токсической гепатопатии I степени уровень индикаторных энзимов в сыворотке возрастает в 2—5 раз; при среднетяжелых поражениях — в 5—10 раз, а при гепатопатии III степени — в десятки раз на высоте гиперферментемии.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Эпидемиология. Связь употребления алкоголя с развитием цирроза печени впервые установлена M. Baillie в 1793 г. Несмотря на открытие в последние десятилетия многообразных этиологических факторов поражения печени, по сегодняшний день одним из ведущих среди них остается алкоголь. По данным G.A. Zeldin и A.M. Diehl, в 1988 г. среди умерших от цирроза, в 44% случаев причиной заболевания печени явился алкоголь. Следует учитывать, что не у всех лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, развивается поражение печени: среди данной группы частота выявления цирроза на вскрытии не превышает 10-15%, в то время как у 30% изменения печени вообще отсутствуют.

Критическая доза алкоголя. Большинство исследователей сходится во мнении, что риск поражения печени значительно увеличивается при употреблении более 80 г чистого этанола в день на протяжении не менее 5 лет. В то же время данная доза может рассматриваться как критическая, преимущественно по отношению к мужчинам. Для женщин, несмотря на очевидно большую чувствительность к алкоголю, подобные данные обычно не приводятся, хотя некоторые авторы указывают в качестве безопасной дозы 20 г этанола в день.

Развитие алкогольной болезни печени (АБП) не зависит от типа спиртных напитков, следовательно, при расчете суточной дозы алкоголя у конкретного больного необходимо учитывать только общую концентрацию этанола.

Постоянное употребление алкоголя наиболее опасно, поэтому риск АБП ниже у лиц, употребляющих спиртные напитки с перерывами не менее двух дней в неделю.

Термины “АБП” и “алкоголизм” не являются синонимами, последний применяется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. Более того, по данным A.D. Wodak и соавторов (1983 г), у большинства больных АБП наблюдается слабо выраженная зависимость от алкоголя. У них редко возникает тяжелый похмельный синдром, что позволяет им употреблять спиртные напитки в больших количествах на протяжении многих лет.

Факторы, способствующие развитию АБП. Пол. Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы слизистой оболочки желудка, что обусловливает более активный печеночный метаболизм этанола.

Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов. (см. ниже).

Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также приводит к снижению аппетита за счет высокой собственной калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов.

Инфекция гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ведет к прогрессированию поражения печени.

Токсичность ксенобиотиков. (см. ниже)

Метаболизм алкоголя. Основным местом метаболизма этанола является печень. До 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) до ацетальдегида.

1. С₂Н₅ОН + НАД + СН₃СНО + НАД·Н + Н +
Этанол	Ацетальдегид

Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи митохондриального фермента альдегидегидрогеназы (АлДГ) подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил-СоА.

АлДГ
2. С₂Н₄О + НАД + СН₃СООН + НАД·Н + Н +
Ацетальдегид	Ацетат

В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который, присоединяя протон, восстанавливается до НАД·Н.

Различия в скорости элиминации алкоголя в значительной мере обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем. АДГ кодируется пятью различными локусами на хромосоме 4. Преобладание наиболее активного изофермента АДГ 2, чаще всего встречающееся у представителей монголоидной расы, обусловливает повышенную чувствительность к спиртным напиткам, проявляющуюся тахикардией, потливостью, гиперемией лица. В случае продолжения употребления алкоголя риск развития поражения печени у них выше вследствие усиленного образования ацетальдегида.

АлДГ кодируется четырьмя локусами на четырех различных хромосомах. У 50% китайцев и японцев основной изофермент АлДГ 2 находится в неактивном состоянии, что служит причиной накопления ацетальдегида и повышения риска поражения печени.

Роль каталазной системы, локализованной в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, в метаболизме этанола у человека незначительна.

Патогенез. Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием АлДГ и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. Основными из них являются:

усиление перекисного окисления липидов,
нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях,
подавление репарации ДНК,
нарушение функции микротрубочек,
образование комплексов с белками,
стимуляция продукции супероксида нейтрофилами,
активация комплемента,
стимуляция синтеза коллагена.

Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющегося в результате усиления перекисного окисления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функции основного структурного компонента клеточных мембран - фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, изменениям функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.

Образование ацетальдегид-белковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящим название алкогольного гиалина или телец Мэллори. Ввиду того, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функции ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов.

На экспериментальных моделях показано, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола ведет к усилению апоптоза - программированной смерти клеток.

Нарушение липидного обмена. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД + и увеличение соотношения НАД·Н/НАД. Это приводит к сдвигу вправо реакции:

Дегидроксиацетонфосфат + НАД·Н + Н + глицеро-3-фосфат + НАД +

Последствием повышенного синтеза глицеро-3-фосфата является усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим, нарастание концентрации НАД·Н сопровождается снижением скорости b -окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

Нарушение функции митохондрий. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли непосредственных “виновников” указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, представляющего собой одно из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

Повышение клеточного редокс-потенциала. Увеличение соотношения НАД·Н/НАД ведет к повышенному синтезу лактата из пирувата, что обусловливает развитие лактат-ацидоза, наиболее резко выраженного при тяжелых формах острого алкогольного гепатита.

Гипоксия и фиброз. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде обусловливает прогрессирующее уменьшение его концентрации в печеночной дольке от зоны 1 (окружение портальной венулы и печеночной артериолы) к зоне 3 (окружение центральной вены). Следовательно, гепатоциты, локализованные в зоне 3, наиболее подвержены последствиям гипоксии - некрозу. Более того, максимальное количество цитохрома Р450 2Е1, в составе МЭОС участвующего метаболизме этанола, обнаруживается именно в зоне 3.

Механизмы этанол-индуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важным звеном фиброгенеза является активация при гипоксии цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста бета (ТФР b ,TGF b ). Происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа. Другим стимулятором коллагенообразования являются продукты перекисного окисления липидов.

Иммунные механизмы. Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа не только играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, но и в значительной степени могут объяснить случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения употребления спиртных напитков. В то же время выраженные иммунологические сдвиги у больных АБП в большинстве случаев обусловлены иными причинами, нежели непосредственное действие этанола, в частности, инфекцией гепатотропными вирусами.

Участие гуморальных механизмов проявляется в первую очередь в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и в отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам).

Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4 и CD8 - лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных инфильтратах в ткани печени, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней в данном случае, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с показателями активности заболевания.

У больных АБП выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1(ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, тумор-некротизирующего фактора альфа (ТНФ- a ), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ТНФ- a и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите.

На стадии цирроза, в качестве мощного стимулятора перечисленных цитокинов, присоединяется бактериальный эндотоксин. Его проникновение в избыточных количествах в системную циркуляцию обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки.

Морфология. Жировая дистрофия (стеатоз печени). Жировые включения локализуются преимущественно в гепатоцитах 2 и 3 зон печеночного ацинуса, в более тяжелых случаях капли жира распределяются в ткани печени диффузно (рис. 6.1). В большинстве случаев включения имеют крупные размеры (крупнокапельное ожирение или макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз (мелкокапельное ожирение) ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах.

Рис. 6.1. Жировой гепатоз (биоптат печени, окраска г/э, х200). Диффузная крупнокапельная дистрофия гепатоцитов

Алкогольный гепатит. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии баллонной и жировой дистрофии; практически обязательное присутствие последней послужило поводом для введения термина “алкогольный стеатогепатит” (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Алкогольная болезнь печени (биоптат печени, окраска г/э, х200). Алкогольный гепатит на фоне диффузного крупнокапельного ожирения гепатоцитов. Фиброз

В цитоплазме гепатоцитов выявляется алкогольный гиалин (тельца Мэллори), который представляет собой эозинофильные включения, состоящие из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Тельца Мэллори характерны для алкогольного поражения печени, однако, также могут встречаться при ПБЦ, болезни Вильсона-Коновалова, раке печени и т.д.

Имеется в той или иной степени выраженный перивенулярный и перисинусоидальный фиброз преимущественно вокруг центральных вен, очаговая инфильтрация долек нейтрофилами с некрозом гепатоцитов в зоне инфильтрации. В различной степени выраженные фиброзные изменения и воспалительная клеточная инфильтрация наблюдаются также в портальных трактах.

Цирроз печени. В начальной стадии цирроз обычно микронодулярный. Формирование узлов происходит относительно медленно вследствие ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. В ряде случаев выраженного воспаления не наблюдается, что позволяет предположить возможность развития цирроза через стадию перицеллюлярного и септального фиброза (рис. 6.3).

Рис. 6.3. Алкогольный монолобулярный цирроз печени (секционный случай, окраска г/э, х200). Ложная долька, окруженная прослойкой фиброзной ткани

На поздних стадиях цирроз нередко приобретает черты макронодулярного, что ассоциировано с повышением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Для АБП характерно умеренное отложение гемосидерина в гепатоцитах и клетках Купфера, обусловленное повышенным всасыванием железа в кишечнике, высоким содержанием его в некоторых спиртных напитках, гемолизом, портокавальным шунтированием.

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2017;63(1): 46‑50

Заболевания печени у больных гипертиреозом могут выступать в трех ипостасях: лекарственные гепатиты, развивающиеся в ответ на прием тиреостатиков, сопутствующие аутоиммунные заболевания печени и, наконец, гепатопатии как непосредственное проявление тиреотоксикоза [4—6]. Гепатотоксичность тиреостатиков проявляется менее чем в 0,5% случаев [4] и чаще бывает связана с применением пропилтиоурацила, чем метимазола, в основном метаболизирующегося почками. Отмечены случаи токсического гепатита и на фоне лечения радиоактивным йодом [7]. Универсальная аутоиммунная природа патологического процесса объясняет случаи сочетания болезни Грейвса с аутоиммунным гепатитом [4, 5, 8] и первичным билиарным циррозом [6].

Из трех вариантов поражения печени при тиреотоксикозе лишь последний, очевидно, может рассматриваться в контексте патогенного влияния тиреоидных гормонов. В уже упомянутой статье D. Mazo и соавт. [4] из 8 описанных случаев 2 было представлено аутоиммунным гепатитом, еще 3 — лекарственным гепатитом, индуцированным пропилтиоурацилом, и лишь оставшиеся 3 случая — собственно отражением тиреотоксикоза. Механизм развития тиреотоксического гепатита объясняется диспропорцией между кровоснабжением и метаболическими затратами печени, развивающейся в условиях повышенного сердечного выброса [6, 9]. Правожелудочковая сердечная недостаточность, вызванная тиреогенной миокардиодистрофией, может усугубить повреждение печени [4, 9]. Концепция прямого токсического действия избытка гормонов щитовидной железы на печень убедительного подтверждения не нашла [9], хотя и продолжает обсуждаться [5].

Описание клинического случая

Больной М., 56 лет, поступил в городскую клиническую больницу с жалобами на желтуху, потемнение мочи, слабость, одышку при незначительной физической нагрузке, отеки ног, увеличение живота, похудание. Из анамнеза выяснилось, что последние 5 лет у больного наблюдается постоянная форма мерцательной аритмии (попытки восстановления синусового ритма не предпринимались), а 6 мес назад был установлен диагноз цирроза печени. Самочувствие больного ухудшилось в течение последних 2 мес, когда появились и усилились вышеуказанные жалобы.

При поступлении состояние расценено как тяжелое. Больной истощен (после устранения отеков: рост 176 см, масса тела 52 кг, индекс массы тела 16,8 кг/м 2 ), кожа и склеры интенсивно желтушны. Границы сердца расширены влево, тоны аритмичные 98 в минуту, на верхушке сердца и у основания мечевидного отростка систолический шум. Живот равномерно увеличен за счет асцита. Печень плотная, с гладкой поверхностью, чувствительная при пальпации, выступает из-под края реберной дуги на 5 см.

Общий анализ крови документировал легкую анемию (гемоглобин 108 г/л, эритроциты 3,5´10 12 /л), которая сопровождалась сниженным уровнем железа (8,6 мкмоль/л) и достаточно высоким уровнем ферритина (230 мкг/л). Отмечены гипербилирубинемия (общий билирубин 279,2 мкмоль/л, прямой билирубин 224,6 мкмоль/л, непрямой билирубин 54,6 мкмоль/л), повышение уровня трансаминаз (АСТ 101,4 Ед/л, АЛТ 58 Ед/л), низкие значения фибриногена (1,02 г/л) и общего холестерина (1,87 г/л), диспротеинемия (альбумины 40,7%, γ-глобулины 33,1%), уробилинурия. Маркеры вирусных гепатитов В и С оказались отрицательными.

УЗИ установило повышенную эхогенность печени и умеренную гепатомегалию — косовертикальный размер 167 мм (норма до 150 мм). Зафиксировано увеличение диаметра воротной вены — 13,5 мм (норма до 12 мм) и нижней полой вены — 21 мм (норма до 15—16 мм). Диаметры желчных протоков, размер селезенки в пределах нормы. Подтверждено значительное количество жидкости в брюшной полости.

Эзофагогастродуоденоскопия существенных изменений не выявила.

ЭКГ подтвердила наличие фибрилляции предсердий с частотой активации желудочков 78—136 в минуту, признаки гипертрофии левого желудочка.

Таким образом, заболевание было представлено желтухой, гепатомегалией, нарушением ритма по типу фибрилляции предсердий, сердечной недостаточностью, отечно-асцитическим синдромом. Отклонения лабораторных показателей укладывались в цитолитический, мезенхимально-воспалительный и гепатодепрессивный (гипоальбуминемия, гипофибриногенемия, гипохолестеринемия) синдромы. С учетом выявленного диффузного поражения печени и неизмененных желчных протоков наиболее вероятным признано предположение о печеночном характере желтухи. Стандартное лечение сердечной недостаточности (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, диуретики, β-адреноблокаторы, сердечные гликозиды) в сочетании с препаратом урсодезоксихолевой кислоты привели к быстрому устранению отеков и асцита, значительному уменьшению одышки; желтуха тем не менее сохранялась.

Выполненная для уточнения диагноза магнитно-резонансная томография констатировала отсутствие изменений формы, размеров, структуры и плотности печени и селезенки, просвета внутрипеченочных протоков, лимфоузлов брюшной полости и забрюшинного пространства; диаметры воротной и нижней полой вен на фоне проведенного лечения приобрели нормальные значения, свободной жидкости в брюшной полости не отмечалось.

Отрицательные маркеры вирусных гепатитов, отсутствие холедохоэктазии и структурных изменений печеночной ткани не давали оснований говорить о первичном поражении печени и желчевыводящей системы. Мерцательная аритмия, тотальная сердечная недостаточность, кардиомегалия в сочетании с систолическим шумом свидетельствовали о возможном пороке сердца. В подобных обстоятельствах желтуха и гепатомегалия могли рассматриваться как проявление кардиального фиброза печени, однако в эту версию не укладывался высокий и стойкий уровень билирубина и выраженные лабораторные признаки гепатодепрессии.

Проведенная эхокардиография выявила признаки легочной гипертензии и легочного сердца: дилатацию полостей предсердий (левое 4,3 см, правое 6,9×5,0 см) и правого желудочка (3,0 см), увеличение диаметра легочной артерии 2,8 см, трикуспидальную регургитацию II степени. Клапанные створки оказались интактны, нарушений локальной сократимости миокарда не отмечено, фракция выброса составила 65%.

В круг болезней с одновременным вовлечением сердца с развитием фибрилляции предсердий и печени входят поражения щитовидной железы, протекающие с явлениями гипертиреоза. При целенаправленном осмотре больного были выявлены положительные глазные симптомы Дельримпля и Штельвага, выраженный блеск глаз, тремор тела и конечностей, экзофтальм. Ультразвуковое исследование установило пониженную эхогенность и увеличение объема щитовидной железы до 26,2 см 3 . Признаки манифестного тиреотоксикоза были документированы уровнем гормонов: Т₄ свободный 45,0 пмоль/л (норма 10,0—23,2 пмоль/л), Т₄ общий 37,0 нмоль/л (норма 52—155 нмоль/л), Т₃ 0,4 нг/мл (норма 0,8—2,8 нг/мл), ТТГ 0 мкМЕ/мл (норма 0,23—3,4 мкМЕ/мл).

Лабораторные и клинические признаки тиреотоксикоза дали основание к назначению тиамазола, что привело к уменьшению желтухи и быстрой положительной динамике лабораторных показателей. При контрольном лабораторном исследовании отмечено значительное снижение гипербилирубинемии и нормализация уровня трансаминаз: общий билирубин 55,6 мкмоль/л, прямой билирубин 50,9 мкмоль/л, АСТ 35,4 Ед/л, АЛТ 35,1 Ед/л. Уровень тиреоидных гормонов составил: Т₄ свободный 19,6 пмоль/л; Т₄ общий 58,0 нмоль/л, Т₃ 0,99 нг/мл, ТТГ 0,1 мкМЕ/мл.

Окончательный диагноз: диффузный токсический зоб I степени (по ВОЗ), тиреотоксикоз тяжелой степени. Тиреогенная миокардиодистрофия, кардиомегалия, постоянная форма фибрилляции предсердий, СН IIБ стадии. Тиреотоксический гепатит тяжелого течения, гипербилирубинемический криз, отечно-асцитический синдром. Анемия хронических заболеваний легкой степени. Недостаточность питания II степени.

Заключение

Интенсивная желтуха при тяжелом течении тиреотоксикоза описывалась в публикациях, относящихся еще к 20—40-м годам прошлого века. Однако ошибочно считать, что в настоящее время при современном уровне диагностики и лечения проблема поражений печени при заболеваниях щитовидной железы перестала быть актуальной.

Комментируя приведенный случай, хотелось бы обратить внимание на изолированное повышение концентрации свободного Т₄ при исходно пониженных уровнях общего Т₄ и Т₃. Очевидно, выраженное снижение белково-синтетической функции (факт гепатодепрессии подтвержден лабораторно) привело к снижению синтеза белков-переносчиков тиреоидных гормонов, и только уровень свободного (не связанного с белками) Т₄ оказался информативным. Показательно, что на фоне лечения концентрации общего Т₄ и Т₃ возросли, что косвенно свидетельствовало о нормализации функции печени.

В завершение сошлемся на приведенный в работе D. Mazo и соавт. [4] алгоритм ведения пациента с поражением печени, связанным с гипертиреозом (см. рисунок).

Алгоритм ведения пациентов с поражением печени на фоне гипертиреоза [4].

Информация о финансировании и конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Проведенная поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена на личные средства членов авторского коллектива.

Медицинские сведения о пациенте публикуются с его письменного согласия.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Д.В. Пикулев, А.В. Клеменов; сбор и обработка материалов — Д.В. Пикулев, А.В. Клеменов; анализ полученных данных, написание текста — А.В. Клеменов, Д.В. Пикулев; редактирование текста — А.В. Клеменов.

ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России

ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва

Побочное действие лекарственных средств на печень

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2): 48‑54

Гуревич К.Г., Белоусов Ю.Б. Побочное действие лекарственных средств на печень. Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2):48‑54.
Gurevich KG, Belousov IuB. Side effects of pharmaceutical products in the liver. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2013;(2):48‑54. (In Russ.).

Проанализированы частые, имеющие существенное клиническое значение побочные эффекты лекарственных средств на печень. Предложен алгоритм врачебных действий при выявлении побочных эффектов.

Наиболее часто нежелательные реакции органов желудочно-кишечного тракта в ответ на лекарственную терапию развиваются со стороны печени. Это связано как с прямым повреждающим действием лекарственных веществ (ЛВ) или их метаболитов на печень (из-за того, что большинство ЛВ метаболизируются печенью), так и с опосредованным повреждением органа, например при развитии реакций гиперчувствительности [1].

При госпитализации пациентов старше 40 лет до 5% случаев желтухи (табл. 1) и 25% случаев печеночной недостаточности связаны с гепатотоксическим действием ЛВ. Различают гепатотоксические препараты прямого (алкоголь, парацетамол) и непрямого действия (антиметаболиты, тетрациклины, анаболики), которые влияют на гепатоциты через процессы регуляции, метаболизма и др. Также токсическое воздействие ЛВ на печень может быть связано с реакциями идиосинкразий, которые обусловлены длительностью терапии, превышением терапевтических доз, индивидуальной непереносимостью ЛВ [2].

Перечень препаратов, вызывающих поражение печени, в 2010 г. насчитывал около 1000 наименований. Чаще лекарственные поражения печени встречаются у женщин, во время беременности, у новорожденных и пожилых. Заболевания почек и некоторые системные заболевания повышают вероятность развития токсических поражений печени при лекарственной терапии [3, 4].

Диагностика лекарственного поражения печени (ЛПП) может представлять определенные трудности. Это связано с отсутствием специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкой зависимости доза-ответ (за исключением отдельных лекарственных средств, например, парацетамола). Кроме того, под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать разные клинические и морфологические варианты поражения печени. Лабораторно ЛПП подтверждается повышением аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем в 3 раза, щелочной фосфатазы (ЩФ) более чем в 2 раза или общего билирубина более чем в 2 раза в сочетании с повышением АлАТ или ЩФ [5].

ЛПП при применении традиционных ЛВ

Клинические и морфологические варианты лекарственного повреждения печени разнообразны - от незначительного повышения активности аминотрансфераз до фульминантного гепатита и цирроза [6].

Острый гепатоз и некроз гепатоцитов может развиться под влиянием амфотерицина, кетоконазола, многих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), галотана, изониазида, фенитоина. Хронический гепатоз могут вызывать изониазид, галотан, метилдопа, диклофенак. Холестаз иногда наблюдается при применении эстрогенов, ко-амоксиклава, пироксикама, анаболических стероидов, псевдохолетиаз - цефтриаксона, фиброз печени - метотрексата, передозировке витамина А.

При лечении НПВС могут развиться разные формы поражения печени (холангиолитический и паренхиматозный гепатит) разной степени тяжести: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до тяжелого летального токсического гепатита [7, 8].

Наиболее часто встречаются поражения печени при применении фенилбутазона (особенно в больших дозах), индометацина и ацетилсалициловой кислоты (в первую очередь у детей). Из новых средств большей гепатотоксичностью обладают фепразон (1 случай на 11 300 больных), сулиндак, беноксапрофен, фенклофенак (1 случай на 34 000-69 000 пациентов), флурбипрофен, диклофенак, азапропазон, дифлунисал (1 случай на 10 000-21 800 пациентов), пироксикам (1 случай на 760 000 больных). Для профилактики необратимых поражений печени рекомендуется при длительном лечении ревматоидного артрита исследовать в динамике уровень ЩФ и острофазовых белков 3.

Гепатотоксическим действием потенциально обладают фторхинолоны и макролиды.

Как и все другие лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут оказывать неблагоприятное воздействие на ее функцию, в частности, вызывать холестатические изменения или повышение активности аминотрансфераз. Критерием гепатотоксичности принято считать повышение активности аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с нормальным уровнем при двух измерениях подряд.

В большинстве случаев эти нарушения возникают в первые три месяца лечения [4].

Основные побочные действия ЛВ на печень представлены в табл. 2, наиболее значимые гепатотоксические препараты - в табл. 3.

Один препарат способен вызвать несколько видов ЛПП. Так, под влиянием допамина возможно развитие фульминантного гепатита и хронического активного гепатита.

Гепатотоксическое действие лекарственных средств растительного происхождения

Результаты экспериментов на животных, in vitro и нерепрезентативных клинических исследований показали, что зеленый чай может обладать гепатопротективными свойствами при отравлении гепатотропными ядами. Также зеленый чай усиливает фазу II метаболизма ксенобиотиков в печени, что может способствовать их более быстрому выведению из организма [12]. В предклинических исследованиях показано наличие у веществ, содержащихся в шалфее, гепатопротективной активности [13].

Гепатотоксическое воздействие фитопрепаратов не является частым осложнением. По данным мониторинга, проведенного в США, частота встречаемости данного осложнения составляет 1:10 000-1:100 000 случаев [14]. Обычно гепатотоксическое воздействие фитопрепаратов сопряжено с развитием воспалительных процессов в печени, в которые вовлекаются все типы клеток. Для данного процесса характерно длительное течение, сохраняющееся и после отмены соответствующих препаратов. Возможно, это связано с вовлечением иммунных механизмов.

Частота встречаемости гепатотоксических эффектов лекарственных растений различна. Растения, наиболее часто вызывающие поражения печени, представлены в табл. 5. Обычно в клинической практике наиболее ранним маркером гепатотоксического действия фитопрепаратов является повышение уровня печеночных ферментов в крови [15].

Сообщается, что ива имеет свойства гепатотоксичности [17].

Кава обладает гепатотоксическим действием. Ее длительное применение может приводить к развитию гепатита, а в дальнейшем - цирроза печени и печеночной недостаточности [18]. Не следует употреблять каву лицам, имеющим заболевания печени. В США описаны 11 случаев развития токсического гепатита при употреблении кавы [19].

На основании анализа клинического применения мать-и-мачехи было сделано заключение, что данное растение не является безопасным при пероральном приеме [20]. Ее алкалоиды обладают канцерогенным и гепатотоксическим действием. Употребление мать-и-мачехи может привести к развитию гепатитов и некрозов печени [21].

Магнолия может вызывать развитие гепатитов [22].

Окопник исключен из списка лекарственных растений, разрешенных для внутреннего применения в медицине ряда стран (Германии, Франции, Великобритании и др.), в связи с небезопасным влиянием на печень и потенциальной канцерогенностью. Его гепатотоксические эффекты достоверно подтверждены [23].

Описаны случаи гепатотоксического действия александрийского листа. При его длительном применении повышается уровень печеночных ферментов в крови. Александрийский лист противопоказан лицам с заболеваниями печени [24].

Ряд авторов [25] сомневаются в наличие гепатотоксичных эффектов у экстрактов эхинацеи. Однако рекомендуется не сочетать экстракты эхинацеи с лекарственными препаратами, оказывающими побочное действие на функции печени, например кетаконазолом, лефлуномидом, метотрексатом, изониазидом и др. [26].

Достаточно часто лекарственные растения воздействуют на печень, изменяя метаболизм других лекарственных средств. Подобные взаимодействия не всегда безопасны [27]. В табл. 6 представлены данные о влиянии препаратов растительного происхождения на печеночный метаболизм, из которых следует, что спектр лекарственных взаимодействий фитопрепаратов широк и приводит к снижению профиля терапевтической безопасности других лекарственных средств [28].

Отравление тринитротолуолом (ТНТ) и его побочные эффекты

Co времени Первой мировой войны сообщалось о токсическом воздействии тринитротолуола (ТНТ) на рабочих, занятых в производстве боеприпасов. За 7,5 мес во время Первой мировой войны в США произошло 17 000 случаев отравлений тринитротолуолом (ТНТ), 475 из которых были с летальным исходом.

И токсический гепатит, и гипопластическая анемия могут начаться без видимых симптомов. На предприятиях, производящих боеприпасы, где рабочие могут подвергнуться воздействию ТНТ, следует ввести жесткую профилактическую медицинскую программу, в соответствии с которой выявление продромальных симптомов и чутких лабораторных показателей может способствовать ранней диагностике заболеваний и их своевременному лечению.

а) Структура и классификация отравлений тринитротолуолом (ТНТ):
- Кристаллы: ТНТ существует в виде бесцветных ортотромбических кристаллов или в виде желтых моноклинных игл.
- Температура плавления: 80,65 °С.
- Температура воспламенения: 300 °С.
- Молекулярная масса: 227,15.
- Молекулярная формула: C7H5N3О6.
- Тринитротолуол (ТНТ) нерастворим в воде и растворим в маслах, жирах, эфире, ацетоне и спирте.

б) Токсичность тринитротолуола (ТНТ). Снижение уровня гемоглобина или числа красных кровяных телец отмечалось даже при такой незначительной экспозиции, как 0,2 мг/м3. Для тех случаев, когда возможно потребление загрязненной воды и рыбы, для защиты здоровья человека предлагается использовать критерии оценки качества воды в окружающей среде 135 мкг/л.
Только для питьевой воды предполагаемый критерий составляет 140 мкг/л. Для сохранения здоровья на протяжении жизни рекомендуемый критерий 2 мкг/л.

в) Синонимы тринитротолуола (ТНТ). ТНТ, тритон, тротил, тритоло, тротол, тринол, трилит, тринитротолуол, сим-тринитротолуол, 1-метил-2,4,6-тринитробензол.
ТНТ сравнительно нечувствителен к толчкам, трению, ударам и к электростатическому излучению. Для детонации 2 кг ТНТ требуется падение с высоты 1,3 м. Он может быть взорван детонаторами и подрывными капсюлями. Для полной эффективности следует использовать высокоскоростной инициатор, такой как тетрил. Можно считать, что ТНТ эквивалентен 40 % динамита и его можно применять под водой.

г) Применение. Тринитротолуол (ТНТ) применяют в качестве взрывчатого вещества. Его используют во всех типах разрывных зарядов, включая бронебойные. ТНТ применяют в производстве детонирующего запала, известного под названием Cordeau Detonant.

д) Препаративные формы. ТНТ может быть использован один или в сочетании с нитратом аммония (Amatol) или нитратом бария (Baratol).

е) Источники. Толуолнитрат со смесью серной и азотной кислот при 100 С образует тринитротолуол в виде темной желтой маслянистой жидкости, которая затем промывается горячей водой и высушивается. В результате образуются хлопья, кристаллический порошок, пластинки или плитки либо измельченные хлопья.

ж) Токсикокинетика. Тринитротолуол (ТНТ) всасывается через кожу, вдыхается и проглатывается. Метаболизм ТНТ происходит в печени двумя путями. Основной путь — восстановление нитрогруппы, ведущее к экскреции с мочой преобладающего метаболита 2,6-динитро-4-аминотолуола (ДНАТ), который может быть обнаружен в концентрации 0,1 нг/мл. ДНАТ обнаруживают в конце рабочей смены в концентрации около 10 мг/л.

ДНАТ выявляют даже после отсутствия на рабочем месте в течение 17 дней. Около 47 % метаболитов ТНТ экскретируется в виде глюкуронидов и 30 % в виде ароматических аминосоединений, таких как ДНАТ. Контроль экспозиции к ТНТ может быть эффективно осуществлен посредством анализов ДНАТ в моче. Менее значимы продукты окисления ТНТ (тринитробензиловый спирт, тринитробензойная кислота) и продукты одновременного окисления и восстановления (2,6-динитро-4-аминобензиловый спирт, 2,6-динитро-4-амино-m-крезол).
ДНАТ остается продуктом экскреции, наиболее клинически пригодным для мониторинга экспозиции к ТНТ.

з) Клиника отравления тринитротолуолом (ТНТ). Рабочих, отравившихся после экспозиции к ТНТ, необходимо госпитализировать. Для таких пациентов, вероятнее всего, потребуются продолжительное наблюдение и лечение.

- Общие симптомы. Возможны утомляемость, вялость и одышка при физическом напряжении, иногда отмечаются головокружение и одышка при физическом усилии.

- Волосы, руки. Экспозиция к ТНТ может вызвать окрашивание рук, лица и волос в оранжевый цвет.

- Кожа. Дерматит может развиться на участках кожи, подвергшихся прямому воздействию взрывчатого вещества (руки, предплечья, шея, запястья, лодыжки). На руках он начинается в виде зернистых высыпаний с эритемой. Затем появляется шелушение, которое может привести к полному отслоению эпидермиса на руках и ногах.

- Цианоз. Губы, язык и слизистые оболочки становятся серовато-лиловыми (метгемоглобинемия); другие симптомы могут отсутствовать.

- Желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые симптомы. Центральные эпигастральные коликообразные боли, тошнота со рвотой или без нее, анорексия, запор, стеснение в груди. У пациента часто бывают беспокойное выражение, бледность лица и щек. Может отмечаться некоторая болезненность при надавливании в эпигастральной области. Возможны аритмии.

- Гематологические показатели. Примерно у 15 % развивается анемия с понижением уровня гемоглобина, структурными изменениями красных кровяных телец. После экспозиции рабочих с Г-6-ФД к ТНТ отмечалось снижение уровня гемоглобина до 4 г/дл и гематокритного числа до 17 с повышением концентрации ретикулоцитов до 26 %.

- Желтуха. Это редкое осложнение (после экспозиции к ТНТ, длившейся в среднем 63 дня), выявляемое сначала на конъюнктиве, затем на коже. Желтуха свидетельствует о тяжелом поражении печени. Она может появиться через 2—3 нед после прекращения контакта с ТНТ. Часто наблюдаются тошнота, рвота; иногда до появления желтухи не бывает никаких других симптомов.

- Апластическая анемия. Редкое осложнение (наблюдаемое после экспозиции, продолжающейся в среднем 216 дней), почти всегда с летальным исходом, иногда развивается вслед за желтухой. Ранние симптомы включают слабость, потерю аппетита и снижение массы тела, легкий кашель, кровотечение из носа. Иногда не обнаруживается никаких симптомов, за исключением пурпурных пятен.

- Неврологические признаки. Наблюдался периферический нефрит.

- Глаза. Катаракты. В большинстве случаев симптомы развивались после экспозиции к дозам ТНТ не ниже 2—3 мг/м3, хотя гепатит и гематологические аномалии выявлялись при концентрациях ТНТ ниже 1,5 мг/м3. Снижение гематокритного числа и уровня гемоглобина наблюдалось при экспозиции к таким незначительным уровням ТНТ, как 0,2 мг/м3.
Смертные случаи после экспозиции к ТНТ обычно обусловлены тяжелым токсическим гепатитом или апластической анемией.

и) Лабораторные данные отравления тринитротолуолом (ТНТ):

- Аналитические методы. Метод газовой хроматографии с электронной детекцией позволяет осуществить количественный анализ метаболита ТНТ 2,6-динитро-4-аминотолуола (ДНАТ) в моче, уровень чувствительности метода составляет 1 нг/л. Тонкослойная хроматография, газовая хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС) с ионизацией электронным ударом применялись для анализа следующих метаболитов: 4,4'-азокситолуола (4-4' А2); 4,4', 6,6'-тетранитро-2,2 азокситолуола (2,2 Az); 4-амино-2,6-динитротолуола (4-А) и 2-амино-4,6-динитротолуола (2А).

С помощью жидкостной хроматографии в сочетании с массспектрометрией можно определить концентрацию в моче метаболитов (2-А), (4-А) и 2,4-диамино-6-нитротолуола (2,4-А). Метод микрожидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией позволяет обнаруживать в моче метаболиты в концентрациях около 0,1 нг/мл. С помощью твердофазного иммуноферментного анализа можно определять остаточные количества ТНТ на руках, чувствительность метода — 50 пг ТНТ.

- Уровни. В пробах мочи рабочих предприятий, на которых производятся боеприпасы, ДНАТ обнаруживали в концентрациях от 1 мкг/л до 1 мг/л (104— 103 г/л. Очень низкие концентрации (5 нг/л) обнаруживали в человеческой моче. После контакта с ТНТ на руках рабочих обнаруживали от 53 до 1500 нг ТНТ.

- Аномалии. Токсическая экспозиция к ТНТ может вызвать снижение гематокритного числа, концентрации гемоглобина и количества красных кровяных телец, повышение или понижение числа белых кровяных телец и лимфоцитов, повышение числа ретикулоцитов, ядросодержащих красных кровяных телец и эозинофилов, а также повышение концентраций мочевинного азота, глюкозы, билирубина и аминотрансфераз в сыворотке крови. В красных кровяных тельцах могут наблюдаться анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия и фрагментация.

Свободный гемоглобин обычно не обнаруживается ни в моче, ни в крови. Концентрации метгемоглобина могут быть повышенными. Кровь бывает шоколадно-коричневого цвета. Симптомам отравления может предшествовать повышение числа моноцитов, через 2—3 мес после прекращения контакта с ТНТ их число снижается до нормального уровня.

- Вспомогательные исследования при отравлении тринитротолуолом (ТНТ):

Тест Вебстера (Webster). Моча, подкисленная 20 % серной кислотой, экстрагируется эфиром, к которому добавляют спиртовой раствор гидроксида. Пурпурно-красное окрашивание может свидетельствовать о присутствии метаболита ТНТ (2,6-динитро-4-гидроксиламинотолуола).

Нет никакой связи между тестом и тяжестью интоксикации. Тест может быть отрицательным при наличии выраженного цианоза и нарушении координации и положительным вскоре после интоксикации и может стать отрицательным в то время, когда экспозиция к ТНТ продолжается. При наличии тяжелого поражения печени тест бывает отрицательным. Окрашивание неустойчиво. Тест Вебстера служит только для того, чтобы установить факт экскреции метаболитов ТНТ, и не является показателем отравления пациента.

Тестом проверяли кожу рабочих для того, чтобы дать оценку адекватности мытья после экспозиции к ТНТ. Последующие анализы (ВЭЖХ, ЖХ-МС) более точны, а исследование крови может стать более специфическим показателем отравления.

- Реакция Камминга (Cumming). Реакция Камминга является модификацией теста Вебстера. В таблице ниже приведены результаты некоторых цветовых реакций.

- Мутагенность. В биотесте Эймса на мутагенность положительные результаты были получены с ТНТ, но не с его метаболитом ДНАТ.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Читайте также: