Лечение гепатита с в 2016г
Обновлено: 10.05.2024
Диагностическим тестом при гепатите С служит определение антител к вирусу методом ИФА (анти-HCV). Если антитела к HCV обнаружены, необходимо определять РНК HCV чувствительным методом молекулярной диагностики.
В случае положительного результата на антитела и отрицательного результата определения РНК-HCV необходимо выполнять повторные исследования для подтверждения выздоровления.
Цель лечения вирусного гепатита С
Цель лечения – полное удаление вируса и предупреждение заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-дегенеративные поражения, фиброз, цирроз, рак печени и тяжелые внепеченочные проявления.
Контрольный показатель эффективности лечения
Устойчивый вирусологический ответ (УВО) – отсутствие вируса (определяемой РНК-HCV) через 12 и 24 недели после окончания лечения. Исследование необходимо проводить чувствительным методом молекулярной диагностики с нижним порогом определения 15 МЕ/мл и менее.
Результаты исследований с долгосрочным наблюдением показали, что УВО соответствует окончательному излечению от гепатита в 99% случаев.
У пациентов с циррозом и выраженным фиброзом исследования РНК-HCV следует продолжать и после получения УВО.
Обследование перед началом терапии (подробнее. )
Исключение других причин поражения печени
Прежде всего необходимо исключить другие факторы, влияющие на течение заболевания: наличие гепатотропных вирусов – гепатита В, ВИЧ, алкоголизма, аутоиммунного заболевания печени, поражение печени генетическими и метаболическими заболеваниями: гемахроматоз, сахарный диабет или ожирение, токсическое поражение печени и другие.
Оценка степени поражения печени.
Поскольку от стадии фиброза зависит вероятность выздоровления, прежде всего, необходимо выявление цирроза или выраженного фиброза. В настоящее время убедительно показана возможность оценки степени фиброза не инвазивными методами:
эластометрия / эластография (на аппарате фиброскан),
фибромакс и фибротест (по показателям крови)
Наиболее информативным является совместное определение степени фиброза (по крови и на аппарате фиброскан), что полностью заменяет биопсию.
Пациентам с циррозом необходимо исключать гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени), а также осложнение цирроза – выраженную портальную гипертензию с расширением вен пищевода и желудка. С этой целью важно до начала терапии провести ЭГДС (гастроскопию).
Для оценки состояния печени проводится биохимическое обследование крови с определением структурных (АЛТ, АСТ, ГГТ) и функциональных показателей (альбумин, общий белок, белковые фракции, фракции липидов), а также общий клинический анализ крови.
Определение характеристик вируса.
Для назначения противовирусной терапии необходимо определить вирусную нагрузку и генотип вируса.
Количественное определение вируса должно проводиться чувствительным методом.
Генотипы устанавливаются методами, позволяющими достоверно определить подтип вируса (например, 1а и 1в), так как они влияют на выбор терапии.
Определение генетических характеристик пациента.
Определение генотипа интерлейкина 28В не потеряло своего прогностического значения.
Противопоказания для применения препаратов прямого противовирусного действия.
Абсолютных противопоказаний к применению препаратов прямого противовирусного действия нет.
Следует соблюдать меры предосторожности при лечении препаратом софосбувир пациентов с заболеваниями почек и сердца.
Пациентам с декомпенсированным циррозом класса В и С противопоказана комбинация препаратов Викейра Пак.
Продолжается исследование безопасности препарата симепревир для пациентов с декомпенсированным циррозом.
Показания к лечению: кого следует лечить?
Все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим гепатитом С являются кандидатами на лечение, если они не имеют противопоказаний.
Не имеет значения, получали они ранее терапию или нет.
Приоритет в лечении определяется стадией фиброза. В первую очередь следует назначать терапию пациентам с фиброзом F3-F4 по шкале METAVIR.
Пациентам с декомпенсированным циррозом (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) лечение должно быть назначено незамедлительно. Желательно проводить его в условиях отделения трансплантологии.
К группе высокого приоритета относятся также пациенты, коинфецированные ВИЧ и гепатитом В, а также с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, такими как васкулит, сопровождающийся криоглобулинемией.
Пациентам с умеренным фиброзом F2 назначение лечения оправдано, однако при необходимости оно может быть отложено (например, по материальным соображениям).
Время начала терапии у пациентов без проявлений или с легким течением заболевания (F0-1) и без внепеченочных симптомов определяется индивидуально.
Препараты прямого противовирусного действия, доступные в Европе.
СОФОСБУВИР – следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) один раз в сутки.
Софосбувир выводится в основном (80%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.
Возможны межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться к сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.
ЛЕДИПАСВИР – доступен в комбинации с софосбувиром (400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.
Так как ледипасвир может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности, с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентом статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии.
СИМЕПРЕВИР – следует принимать 1 капсулу 150 мг 1 раз в сутки. Пациентам, принимающим симепревир, противопоказаны некоторые препараты, в том числе антиретровирусные.
ДАКЛАТАСВИР – 1 таблетка 60 мг 1 раз в сутки. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответственно контроля при его применении.
ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир).
Рекомендуемая дозировка 1 раз в сутки во время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия и класс цирроза.
Варианты лечения различных групп пациентов.
Для лечения хронического гепатита С противовирусными препаратами прямого действия существует несколько различных схем, эффективность и безопасность которых проверена во многих клинических испытаниях.
Выбор комбинаций лекарственных средств осуществляется врачом и зависит от генотипа и подтипа вируса, тяжести заболевания печени, результатов предшествующей терапии.
Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс терапии – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.
Возможно назначение дополнительно к схеме лечения препарата рибавирин у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение, например, при содержании тромбоцитов менее 75х10^3/мкл.
Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:
Для лечения пациентов с генотипом 2 существует только одна безинтерфероновая схема: софосбувир+даклатасвир в течение 12 недель.
Пациентов с циррозом, ранее уже получавших или не получавших терапию, следует лечить также 12 недель.
Для лечение пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, пока существует только одна схема безинтерфероновой терапии: софосбувир +даклатасвир. Ледипасвир в отношении HCV генотипа 3 значительно менее эффективен, чем даклатасвир, поэтому схемы с применением ледипасвира для этого генотипа не рекомендованы.
Пациентам с HCV генотипа 3 с циррозом, получавшим или не получавшим ранее терапию, следует назначать эту схему лечения с добавлением рибавирина и длительностью курса 24 недели.
Контроль лечения
В процессе лечения необходимо контролировать эффективность и безопасность (побочные нежелательные эффекты).
Контроль эффективности лечения основан на регулярном определении уровня РНК HCV с использованием чувствительных количественных методов.
РНК HCV следует определять до начала терапии, через 2 недели, а затем через 4, 8 и 12 недель, а также через 12 и 24 недели после окончания курса лечения.
Прекращение терапии вследствие ее бесперспективности при лечении препаратами прямого противовирусного действия правилами НЕ предусмотрено.
Контроль безопасности лечения
Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хорошо переносятся. Случаи выраженных нежелательных явлений, требующих отмены препаратов, отмечены редко.
Однако, во время терапии необходимо контролировать проявления токсичности других препаратов, применяемых для лечения сопутствующих заболеваний, а также проявления лекарственных взаимодействий. При лечении схемами, содержащими софосбувир, необходимо контролировать состояние почек.
Наиболее часто отмечаются утомляемость и головная боль.
Лечение следует безотлагательно прекратить при обострении гепатита (АЛТ выше нормы в 10 раз).
Тактика лечения пациентов с ожирением и метаболическим синдромом
При выявлении у пациентов с HCV сопутствующего поражения печени в результате метаболического синдрома (неалкогольная жировая болезнь печени - стеатоз) необходимо провести дополнительное обследование на показатели обменных и гормональных нарушений, характерных для этого заболевания.
Рекомендуется для оценки степени поражения печени использовать исследование крови – Фибромакс, которое дает возможность оценить отдельно степень поражения печени вирусом и отдельно метаболическим синдромом.
Тактика лечения зависит от степени поражения печени в целом, и отдельно каждым повреждающим фактором. Лечение противовирусными препаратами может быть назначено сразу, а дальнейшее лечение метаболического синдрома после получения УВО.
Если степень поражения печени вирусом значительно меньше, чем метаболическим синдромом, возможно начинать противовирусную терапию после лечения метаболического синдрома.
В случаях наличия сопутствующих заболеваний печени необходимо ставить целью лечения не только получение УВО, но и сохранение и восстановление печени, пострадавшей от других патологических факторов.
В статье представлены рекомендации по лечению хронического гепатита С при инфицировании генотипом 2 ВГС и рекомбинантным вариантом вируса RF2k/1b, который при использовании коммерческих тест-систем типируется как генотип 2 в связи с особенностями организа
Diagnostic tactics and guidelines on treatment of patients with chronic hepatitis C infected with 2 genotype HCV
The paper presents the guidelines on treatment of chronic hepatitis c, in infecting with genotype 2 VHS and with recombinant variant of RF2k/1b virus which, in use of commercial test-systems, is classified as genotype 2B in connection with characteristics of its genome structure. The algorithm for diagnostic and therapeutic strategy in this category of patients was suggested.
Главной целью лечения хронического гепатита С (ХГС) является полное излечение от заболевания, что возможно только при условии эрадикации вируса из организма. Инфекция вирусом гепатита С (ВГС) излечивается у 99% пациентов после завершения курса противовирусной терапии (ПВТ) при наличии устойчивого вирусологического ответа (УВО) [1], который считается достигнутым, если РНК ВГС в организме пациента отсутствует через 12 (УВО12) или 24 (УВО24) недели после завершения курса лечения (Европейская ассоциация по изучению болезней печени, European Association for the Study of the Liver, EASL, 2015) [2].
До 2011 г. в Европе, США и России для лечения ХГС была утверждена комбинация пегилированного интерферона (ПЕГ ИФН) и рибавирина (РИБ) с продолжительностью курса 24 или 48 недель в зависимости от генотипа ВГС. У пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, частота достижения УВО в результате лечения данной комбинацией в течение 48 недель достигала приблизительно 50% у пациентов-европеоидов (не афроамериканцев и не азиатов). Более высокая частота УВО регистрировалась у пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3 ВГС (до 80%, и в большей степени это относилось к пациентам с генотипом 2 ВГС) [3].
С внедрением в клиническую практику ПППД для лечения ХГС, вызванного ВГС 2-го генотипа, в Европе начиная с 2014 г. широкое применение получили схемы лечения, не содержащие ИФН. Для лечения пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС, одобрены для применения следующие ПППД: Софосбувир (SOF) — пангенотипный нуклеотидный аналог, ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B ВГС (одобрен в январе 2014 г.), Даклатасвир (DAC) — пангенотипный ингибитор белка NS5A ВГС — (одобрен в августе 2014 г.). Применение комбинации SOF и РИБ рекомендовано больным ХГС при наличии инфицирования генотипом 2 ВГС (12 недель) или генотипом 3 ВГС (24 недели). Данная комбинация обеспечивает частоту УВО порядка 80–95% даже в случае предшествующей неудачи лечения ПЕГ ИФН + РИБ.
В то же время в рекомендациях EASL 2015 г. [2] указано, что, несмотря на то, что эта комбинация является оптимальным вариантом для пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС, можно использовать и другие схемы терапии (SOF + DAC ± РИБ), особенно для пациентов, не достигших УВО в результате лечения сочетанием препаратов SOF + РИБ. Например, для пациентов, не ответивших в прошлом на двойную терапию ПЕГ ИФН + РИБ, применять 12-недельный курс терапии комбинацией препаратов ПЕГ ИФН + РИБ + SOF, которая рекомендована для всех генотипов ВГС. А если нет возможности применения SOF и DAC, можно назначать сочетание ПЕГ ИФН + РИБ в соответствии с предыдущими рекомендациями Европейской ассоциации по изучению болезней печени [3] и Всемирной организации здравоохранения 2015 г. [4]. В табл. 1 представлены рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени 2015 г. по лечению больных ХГС, инфицированных генотипами 1, 2 и 3 ВГС.
Для пациентов с циррозом печени изменения в рекомендуемых Европейской ассоциации по изучению болезней печени (2015 г.) схемах лечения касаются в основном длительности курса и наличия/отсутствия в применяемой схеме рибавирина (табл. 2).
Для российских пациентов с ХГС, инфицированных генотипом 2 ВГС, в соответствии с российскими рекомендациями по лечению взрослых больных гепатитом С 2014 г. [5] и в связи с тем, что SOF начинает применяться в России в 2016 г., пока в основном доступно лечение ПЕГ ИФН + РИБ. Необходимо отметить, что эффективность лечения данной группы пациентов двойной терапией ПЕГ ИФН + РИБ в течение 24 недель превышает 80%, как показали регистрационные исследования этой терапии у больных ХГС, инфицированных данным генотипом [6, 7]. По данным исследований последних лет, эффективность остается очень высокой (87–97%) и при сокращении курса терапии до 12–16 недель по данным исследований NORDynamIC, CLEO и других исследований, опубликованных в период с 2007 г. по 2016 г., особенно при условии достижения быстрого вирусологического ответа (БВО) к 4-й неделе лечения [8–13]. Кроме того, на фоне высокой стоимости безинтерфероновых схем лечения (более миллиона рублей) двойная терапия ПЕГ ИФН + РИБ в течение 24 недель у пациентов без цирроза печени имеет значительное преимущество с фармакоэкономической точки зрения, поскольку затраты на ее проведение могут составлять не более 200 тысяч рублей, а эффективность лечения сопоставима с таковой при лечении безинтерфероновыми схемами (SOF + РИБ по данным исследований FISSION, POSITRON и VALENCE (97%, 93% и 97% соответственно)) [14–16]. Однако, принимая во внимание существенно меньшую эффективность лечения пациентов с циррозом печени (независимый от генотипа предиктор ответа на ПВТ), безусловно, безинтерфероновые схемы лечения являются предпочтительными для данной категории пациентов (по данным исследования VALENCE 92% достижения УВО после 24 недель лечения у пациентов с циррозом, не получавших ранее лечение).
К 2015 г. опубликованы данные по эффективности лечения ПЕГ ИФН + РИБ в целом только у 23 пациентов, инфицированных рекомбинантным вариантом RF2k/1b ВГС. Эффективность лечения в небольших группах пациентов описана в работах как российских авторов, так и исследователями из Грузии, где рекомбинатный вариант составляет 76% в структуре популяции генотипа 2 ВГС, а также исследователями из США, которые представили данные об эффективности лечения этого варианта не только ПЕГ ИФН + РИБ, но и SOF + РИБ. Эффективность лечения ПЕГ ИФН + РИБ варьировала от 20% до 48%, и только в 30% случаев достигнут успех в результате лечения SOF + РИБ по схеме лечения для генотипа 2–12 недель [23–25].
В исследовании, посвященном клиническому значению предикторов успеха терапии, в том числе генетически детерминированных (как со стороны ВГС, так и человека), выполняемом авторами статьи в течение двух лет, получены данные о том, что из 19 обследованных больных московской популяции больных ХГС, инфицированных генотипом 2 ВГС по данным коммерческих тест-систем, у 7 (37%) пациентов выявлен межгенотипный рекомбинант RF2k/1b по результатам генотипирования на основе анализа фрагментов NS5B области генома ВГС. При этом у пяти из них был опыт терапии ПЕГ ИФН + РИБ в течение 24–32 недель, и у всех (100%) не был достигнут УВО.
Принимая во внимание, что генотип ВГС определяет схемы назначаемой терапии, а имеющиеся данные результатов ПВТ указывают на то, что комбинации противовирусных препаратов, используемых для генотипа 2 ВГС, не позволяют достичь УВО большинству пациентов, инфицированных рекомбинантным вариантом RF2k/1b, существует потребность включения в клиническую лабораторную практику субтипирования всех изолятов генотипа 2 на основе анализа фрагмента NS5B области генома. Такие мероприятия позволят успешно выявлять рекомбинантные формы ВГС и повысят эффективность ПВТ.
На рисунке приведен предлагаемый нами алгоритм по диагностике и лечению больных ХГС, у которых по данным коммерческих тест-систем выявлен генотип 2 ВГС.
Литература
О. О. Знойко* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
К. Р. Дудина*, доктор медицинских наук
А. Н. Козина*
С. А. Шутько*, кандидат медицинских наук
В. В. Огарев*
О. В. Калинина**
Н. Д. Ющук*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
* ГБОУ ВПО МГМУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
** ФБУН СПбНИИЭМ им. Пастера, Санкт-Петербург
Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса. Проведена оценк
This article contains analysis of current combination treatment regimens for chronic hepatitis C. Combination of agents with direct antiviral effect considerably reduces risk of resistance, increasing probability of virus eradication. A critical estimation of interferon-free modes of antiviral therapy of chronic hepatitis C according to the analysis of clinical studies. Interferon-free variants of treatment have certain advantages over modes of interferon-? based treatment.
Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].
ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].
Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.
Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).
Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].
Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].
Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].
С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).
Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].
Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.
Литература
Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наук
И. В. Семенова 1 , доктор медицинских наук
ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, Москва
Вирусный гепатит С остается важнейшей проблемой мирового здравоохранения. Он является основной причиной цирроза печени и первичного рака печени, от которых ежегодно умирает больше 700 000 человек.
Сложность проблемы лечения гепатита С связана с тем, что клинически вирусный гепатит никак себя не проявляет, и пациенты очень часто узнают о нем при случайном или плановом обследовании в связи с другими заболеваниями (например, при подготовке к операции или планировании беременности).
Поэтому пациент попадает к специалисту в разных стадиях прогрессирования заболевания от незначительного поражения печени до цирроза, часто при этом не имея никаких жалоб.
В связи с этим, одни из первых вопросов, которые возникают у врача – кого надо лечить, когда начинать терапию, в каких случаях можно терапию отложить.
Согласно новым рекомендациям EASL
- обязательное назначение терапии по медицинским показаниям требуется пациентам с фиброзом F3 и выше, с компенсированным и декомпенсированным циррозом, коинфецированным ВИЧ, а также пациентам с внепеченочными проявлениями вирусного гепатита С;
- желательно назначение терапии с фиброзом F2;
- лечение может быть отложено пациентам с легкой формой фиброза F0-1 и отсутствием внепеченочных проявлений.
Цель лечения гепатита С противовирусными препаратами – выздоровление, полное удаление вируса не только из крови, но и из печени. Пациенты с продвинутым фиброзом в случае излечения имеют такую же продолжительность жизни, как в среднем в популяции.
Препараты, рекомендованные EASL для лечения гепатита С, действуют напрямую на отдельные участки вируса и в зависимости от этого представлены следующими группами:
- ингибиторы белка NS5А - …асвиры (даклатасвир, ледипасвир, омнибитасвир, элбасвир, ветапасвир);
- ингибиторы NS5B протеазы - …бувиры (софосбувир, дазабувир);
- ингибыторы NS3/NS4A протеазы - превиры (симепревир, паритапревир, гразопревир).
Из этих препаратов составлены различные схемы лечения в зависимости от генотипа вируса. Рекомендованы схемы лечения из 2 или 3 препаратов. Их эффективность зависит от тяжести заболевания, наличия цирроза в стадии компенсации или декомпенсации, имеющегося опыта лечения противовирусными препаратами.
Крайне важно при выборе схемы лечения учитывать наличие сопутствующих заболеваний и уже принимаемых лекарственных препаратов, с которыми у некоторых противовирусных схем лечения могут возникнуть нежелательные взаимодействия.
Схема лечения назначается врачом с учетом всех этих обстоятельств
Все схемы лечения характеризуются высокой эффективностью (90-99 %) и безопасностью (комфортны для применения, не ухудшают качество жизни).
Однако, существует ряд трудностей в лечении, которые могут быть преодолены при правильном подходе к лечению. К ним относятся: генотип 3, почечная недостаточность, резистентность вируса к препаратам ингибиторам NS5A.
Пациенты с генотипом 1 и не ответившие ранее на терапию больше не являются трудными пациентами!
У пациентов с циррозом, как показали результаты практического применения новых препаратов, можно получить очень высокую вероятность излечения от HCV-инфекции (95-99 %).
Для нашей страны актуальными проблемами лечения гепатита С являются большие затраты на лечение и доступность некоторых препаратов на внутреннем фармацевтическом рынке.
Читайте также: