Лечение гепатита в энтекавиром

Обновлено: 25.04.2024

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Энтекавир в лечении хронического гепатита В: многоцентровые рандомизированные исследования и реальная клиническая практика

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(11): 100‑104

Абдурахманов Д.Т., Отрашевская A.В. Энтекавир в лечении хронического гепатита В: многоцентровые рандомизированные исследования и реальная клиническая практика. Терапевтический архив. 2014;86(11):100‑104.
Abdurakhmanov DT, Otrashevskaia AV. Entecavir in the treatment of chronic hepatitis B: multicenter randomized trials and real clinical practice. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(11):100‑104. (In Russ.).

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Аннотация. В настоящее время целью лечения хронического гепатита В (ХГВ) являются улучшение качества жизни пациента и предотвращение неблагоприятных исходов заболевания, а не элиминация вируса из организма. Достижение этой цели возможно при длительном поддержании авиремии. Согласно международным и отечественным клиническим рекомендациям, энтекавир является препаратом первого ряда для лечения больных ХГВ. За почти 10 лет в мировой клинической практике доказаны высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности энтекавира в ряде рандомизированных клинических исследований и в реальной врачебной практике в том числе в России. Так, в исследовании БРАВО (Бараклюд: Российский Анализ Вирусологического Ответа) с участием 147 больных ХГВ из 10 городов России частота авиремии составила 85,8% (n=147), 89,9% (n=138), 89,4% (n=97) и 93,5% (n=81) через 1, 2, 3 и 4 года соответственно. Помимо вирусологической, иммунологической и биохимической эффективности также доказана эффективность энтекавира в достижении обратного развития гистологических изменений, профилактике декомпенсации цирроза и развития гепатоцеллюлярной карциномы. Представленные данные позволяют уверенно использовать энтекавир для длительной терапии ХГВ.

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Хронический гепатит В (ХГВ) остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины вследствие его значительной распространенности (почти 350-400 млн инфицированных в мире) и большого риска (в 25-35% случаев) развития тяжелых осложнений - цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1]. В России, по оценкам экспертов, число больных ХГВ составляет от 300 до 600 тыс. Заболеваемость ХГВ в России в 2012 г. составила 12,6 на 100 000 населения, а некоторых регионах, в частности в Северо-Западном федеральном округе, достигала 31,5 на 100 000 населения [2].

Изменились подходы к ведению и лечению больных ХГВ. Представляется, что полная элиминация вируса из организма практически невозможна из-за внедрения вирусной ДНК в ядро гепатоцита. В этой связи терапия направлена на улучшение качества жизни пациента и предотвращение неблагоприятных исходов ХГВ (прежде всего, ЦП и ГЦК), а не элиминацию вируса из организма. Таким образом, мы можем говорить о переходе от краткосрочной терапии к длительному управлению заболеванием [3].

Длительная терапия энтекавиром не только подавляет репликацию вируса и останавливает прогрессирование гепатита у большинства пациентов, но и приводит к обратному развитию фиброза. Это установлено при анализе гистологических изменений в сравнительно большой когорте больных ХГВ (n=57), получавших энтекавир в течение 3-7 лет. Пункционная биопсия печени проводилась больным 3 раза (исходно, затем через 1 год и 3-7 лет после начала лечения) [10]. Изучение динамики фиброза печени показало, что уменьшение воспалительной активности наблюдалось у 96% больных, а уменьшение стадии фиброза - у 88%. У 10 из 57 больных с исходно тяжелым фиброзом или ЦП (4-6 баллов по Ishak) также наблюдался регресс фиброза. В целом индекс фиброза при длительном лечении энтекавиром снизился на 1,53 балла по шкале Ishak. В другом аналогичном по структуре японском исследовании (также у всех пациентов выполнялось 3 пункционные биопсии печени) уменьшение выраженности фиброза печени наблюдалось у 63% пациентов, получавших энтекавир в течение 3 лет [11].

Пациенты, рефрактерные к ламивудину. Энтекавир, ламивудин и телбивудин относятся к одной группе препаратов - аналогов нуклеозидов - и обладают перекрестной резистентностью. Соответственно, при последовательном применении препаратов данной группы эффективность терапии может значительно снижаться. Результаты исследований позволили авторам заключить, что применение энтекавира в дозе 1 мг/сут пациентами, рефрактерными к ламивудину, приводит к улучшению клинических и вирусологических показателей [12, 13]. Тем не менее следует отметить, что согласно международным и отечественным рекомендациям препаратом выбора у пациентов с подтвержденной резистентностью к ламивудину или телбивудину является тенофовир [3].

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию. Хорошо известно, что у позитивных по HBsAg пациентов, получающих химио- или иммуносупрессивную терапию, достаточно высок риск реактивации вируса и развития тяжелого, в том числе фульминантного, поражения печени, что обусловливает необходимость превентивной терапии. Существуют данные, подтверждающие эффективность энтекавира в профилактике и лечении реактивации HBV-инфекции у такой категории пациентов. В исследовании с участием 80 больных с неходжкинской лимфомой, имевших маркеры перенесенной HBV-инфекции, которым проводили химиотерапию ритуксимабом, реактивация HBV наблюдалась в 2,4% случаев (у 1 из 41 пациента) в группе энтекавира и в 17,9% случаев (у 7 из 39 пациентов) в контрольной группе (p=0,027) [14].

Пациенты с сочетанной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Согласно последним рекомендациям по терапии ВИЧ-инфекции, пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ХГВ должны получать лечение обеих инфекций одновременно. Оптимальным считается назначение тенофовира в комбинации с эмтрицитабином или ламивудином в сочетании с третьим препаратом, активным в отношении ВИЧ-инфекции. Если невозможно назначить тенофовир, например из-за патологии почек, четвертым препаратом в дополнение к трехкомпонентной схеме АРВТ может использоваться энтекавир [16].

Данные по безопасности и резистентности. В многочисленных исследованиях установлены хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности энтекавира. В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным поражением печени наиболее часто отмечались головная боль (9%), слабость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Достоверных различий по частоте регистрации НЯ у пациентов, принимавших энтекавир в суточной дозе 0,5 и 1 мг, не установлено [17]. Данные 5-летнего наблюдения подтверждают регистрационные исследования и свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности энтекавира, в том числе в долгосрочной перспективе [11]. Энтекавир обладает высоким генетическим барьером к резистентности.

У ранее не леченных больных за 6-летний период наблюдения резистентность отмечена только в 1,2% случаев [18].

Энтекавир в исследованиях реальной клинической практики. Все эти данные получены в регистрационных рандомизированных исследованиях, которые дают важную информацию об эффективности и безопасности препарата, но имеют ограничения, обусловленные достаточно строгим отбором пациентов. В этой связи большое значение имеет анализ результатов применения препарата в повседневной клинической практике. К настоящему времени за почти 10-летний период после регистрации энтекавира для лечения больных ХГВ накоплен большой опыт его использования в реальной клинической практике в мире, в том числе в России. Одно из наиболее крупных в Европе (418 пациентов, не получавших ранее аналоги нуклеоз(т)идов, из 19 центров) исследований по оценке эффективности и безопасности энтекавира в реальной клинической практике проходит в Италии. К настоящему времени подведены итоги ретро- и проспективного анализа вплоть до 5 лет терапии (у 97 пациентов). Средний возраст больных составил 58 лет, у 49% исходно имелся ЦП, в том числе у 10% - ГЦК. К 5-му году терапии авиремия (ДНК HBV

В другом крупном европейском исследовании (VIRGIL), включавшем 243 пациента, которые не получали ранее аналоги нуклеоз(т)идов, прием энтекавира привел к авиремии на 3-м году лечения у 90 и 99% позитивных и негативных по HBeAg больных гепатитом В соответственно. У 34% пациентов отмечено выведение из крови HBeAg [20].

В крупном китайском исследовании (1768 пациентов, не получавших ранее аналоги нуклеоз(т)идов, из 50 центров), проведен анализ 3-летнего лечения энтекавиром [21]. Авиремия (ДНК HBV

В исследовании в Гонконге 222 пациента, не получавших ранее аналоги нуклеозидов, принимали энтекавир в дозе 0,5 мг/сут на протяжении 4 лет [22]. Кумулятивная частота авиремии и сероконверсии HBeAg к 4-му году составила 90 и 53% соответственно.

В ретроспективном анализе терапии энтекавиром 474 больных ХГВ, проведенном в Японии, кумулятивная частота авиремии к 4-му году лечения составила 96%, сероконверсия HBeAg отмечена в 42% случаев [23]. У 5 пациентов отмечен вирусологический рецидив в ходе лечения, в том числе у 2 - развитие резистентности к энтекавиру.

В другом китайском исследовании с участием 234 ранее не леченных пациентов, к 5-му году лечения энтекавиром авиремия достигнута в 100% случаев, а частота сероконверсии HBeAg (у позитивных по HBeAg больных) составила 15% [24]. Лишь у 1 пациента отмечено развитие резистентных штаммов вируса к энтекавиру.

В исследовании на Тайване лечение энтекавиром (0,5 мг/сут) проводилось на протяжении 3 лет у 248 больных ХГВ, позитивным по HBeAg [25]. Кумулятивная частота авиремии составила 52% (111 из 213), 79% (101 из 128) и 82% (33 из 40) на 1, 2 и 3-м годах лечения соответственно. Частота сероконверсии HBeAg составила 28% (64 из 231).

В Австралийском исследовании 163 не леченных ранее пациента с ХГВ получали энтекавир на протяжении 3 лет. Частота авиремии (ДНК HBV

Большой обзор исследований по оценке эффективности и безопасности энтекавира в реальной клинической практике в различных регионах мира (всего 13 исследований с участием 4434 больных) продемонстрировал, что после 3-летней терапии у первичных больных в среднем частота авиремии составляет более 90% и сероконверсии HBeAg около 30-40% (10-15% ежегодно) [27]. Риск развития резистентности к энтекавиру составил менее 1%.

Несколько одно- и многоцентровых исследований по оценке эффективности энтекавира в повседневной клинической практике проходят в Российской Федерации. В клинике им. Е.М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова подведены промежуточные результаты 5-летнего приема энтекавира в дозе 0,5 мг/сут у 35 первичных больных ХГВ. Кумулятивная частота авиремии (ДНК HBV

Наблюдательный анализ эффективности и безопасности энтекавира в реальной практике в России - исследование БРАВО (Бараклюд: Российский Анализ Вирусологического Ответа) - с участием 147 больных ХГВ из 10 клинических центров в различных городах России (Москва, Ставрополь, Челябинск, Иркутск, Якутск, Казань, Самара) продемонстрировал сравнимые с аналогичными исследованиями за рубежом результаты. Кумулятивная частота авиремии (ДНК HBV n=147), 89,9% (n=138), 89,4% (n=97) и 93,5% (n=81) через 1, 2, 3 и 4 года соответственно. При анализе гистологических изменений отмечена положительная динамика (уменьшение выраженности воспаления и фиброза по шкале МETAVIR). Случаев прекращения лечения или развития серьезных НЯ, которые, по мнению исследователей, связаны с приемом препарата, не отмечено.

Профилактика декомпенсации и ГЦК. Наиболее неблагоприятными исходами ХГВ являются декомпенсация заболевания печени и развитие ГЦК. К сожалению, система регистрации больных ХГВ в России делает затруднительным понимание реальной ситуации по распространенности рака печени в исходе вирусного гепатита. Вследствие этого проблема зачастую остается недооцененной. В Италии в условиях реальной клинической практики проведено исследование, в котором оценивалась 5-летняя выживаемость без осложнений у больных ЦП в исходе ХГВ, ранее не получавших противовирусное лечение. Авторы показали, что выживаемость без декомпенсации в течение 5 лет терапии энтекавиром составила 100%. Частота развития ГЦК в этой же группе составила 2,8% в год [19].

Отдельный анализ по эффективности энтекавира как профилактики ГЦК проведен в Японии. В данном исследовании группа пациентов, получавших энтекавир (n=316), сравнивалась с группой исторического контроля, подобранной в соответствии с клиническими и демографическими показателями. Исследователи показали, что заболеваемость ГЦК в группе, получавшей энтекавир, достоверно ниже, чем в контрольной группе, не получавшей лечение. Наиболее выраженная разница отмечена при отдельном анализе больных ЦП. В этой подгруппе совокупная частота развития ГЦК за 5 лет составила 38,9% в контрольной группе и только 7% в группе, получавшей энтекавир [28].

Накопленный за почти 10-летний период опыт применения энтекавира позволяет с уверенностью констатировать, что его эффективность и безопасность в рандомизированных многоцентровых исследованиях подтверждается данными реальной клинической практики, полученными в том числе в России.

Таким образом, длительное подавление репликации вируса энтекавиром приводит к нормализации или значительному улучшению гистологической картины печени (в том числе регрессу фиброза), снижению риска развития ЦП и ГЦК и соответственно увеличению качества и продолжительности жизни пациентов.

дозировка 0,5 мг
действующее вещество: энтекавир – 0,5 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 65,0 мг; лактозы моногидрат (сахар молочный) – 120,5 мг; кросповидон (Коллидон CL) – 8,0 мг; повидон К-30 (поливинилпирролидон) – 5,0 мг; магния стеарат – 1,0 мг;
вспомогательные вещества (оболочка):
Опадрай II 85G34069 розовый – 6,0 мг (поливиниловый спирт, частично гидролизованный – 2,64 мг; титана диоксид Е 171 – 1,2054 мг; тальк – 1,2 мг; макрогол (полиэтиленгликоль) 3350 – 0,741 мг; лецитин соевый Е 322 – 0,21 мг; краситель железа оксид (II) желтый Е 172 – 0,0006 мг; краситель железа оксид (II) красный Е 172 – 0,0030 мг).

дозировка 1 мг
действующее вещество: энтекавир – 1,0 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 130,0 мг; лактозы моногидрат (сахар молочный) – 241,0 мг; кросповидон (Коллидон CL) – 16,0 мг; повидон К-30 (поливинилпирролидон) – 10,0 мг; магния стеарат – 2,0 мг;
вспомогательные вещества (оболочка):
Опадрай II 85G34278 розовый – 12,0 мг (поливиниловый спирт, частично гидролизованный – 5,28 мг; титана диоксид Е 171 – 2,4012 мг; тальк – 2,4 мг; макрогол (полиэтиленгликоль) 3350 – 1,482 мг; лецитин соевый Е 322 – 0,42 мг; алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R] – 0,0156 мг; алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый – 0,0012 мг).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета (дозировка 0,5 мг).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета (дозировка 1 мг).

Фармакотерапевтическая группа:

Код ATX:

Фармакологические свойства

Показания к применению

Хронический гепатит В у взрослых с:

компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза, АЛТ; или аспартатаминотрансфераза, ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза,
декомпенсированным поражением печени.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Период грудного вскармливания.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. При исследовании на животных, показано наличие репродуктивной токсичности при использовании энтекавира в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Энтекавир может приниматься во время беременности, только если потенциальная польза от применения превышает потенциальный риск для плода. Данные по влиянию энтекавира на передачу HBV от матери к новорожденному отсутствуют. Таким образом, следует проводить соответствующие мероприятия для предупреждения неонатального заражения HBV.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли энтекавир в грудное молоко кормящих женщин. При исследовании на животных отмечена экскреция энтекавира в грудное молоко. Риск для ребенка не может быть исключен. Во время лечения энтекавиром следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность
Исследования на животных не выявили влияния энтекавира на фертильную функцию.

Способ применения и дозы

Препарат Энтекавир-СЗ следует принимать внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи).
Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мг один раз в день.
Резистентным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Пациенты с почечной недостаточностью.
Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина

Таблица 1: Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина (мл/мин)	Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные препараты	Резистентные к ламивудину пациенты и пациенты с декомпенсированным поражением печени
≥50	0,5 мг один раз в день	1 мг один раз в день
30 -	0,5 мг каждые 48 часов	1 мг каждые 48 часов
10 -	0,5 мг каждые 72 часа	1 мг каждые 72 часа
Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ	0,5 мг каждые 5-7 дней	1 мг каждые 5-7 дней

* Энтекавир-СЗ следует принимать после сеанса гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.
У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.

Побочное действие

Описание отдельных нежелательных реакций
Лабораторные отклонения: в клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 5% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у < 1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина >2 ВГН (верхняя граница нормы) и более чем в 2 раза от исходного значения. Концентрация альбумина В клинических исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов у 4% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у 2 ВГН и более чем в 2 раза от исходного значения. Повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения отмечалось у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения – у 18% пациентов и количество тромбоцитов 50000/мм³ – у Обострения в процессе лечения: в исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение ламивудином. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение ламивудином, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 11% пациентов, получавших лечение ламивудином. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до повышения активности АЛТ во время лечения составила 4-5 недель. В целом, активность АЛТ снижалась при продолжении лечения и в большинстве случаев была связана со снижением вирусной нагрузки на ≥2 log₁₀/мл, что предшествовало повышению активности АЛТ или совпадало с ним. В ходе лечения рекомендуется проводить периодический мониторинг функции печени.
Обострения после прекращения лечения: обострение гепатита описано у пациентов, прекративших лечение вирусного гепатита В, включая терапию энтекавиром. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 6% пациентов, получавших энтекавир, и у 10% пациентов, получавших ламивудин, отмечалось повышение активности АЛТ >10 ВГН и в >2 раза от референтного значения (минимального исходного или последнего измеренного после окончания лечения) во время наблюдения после лечения. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, ранее не получавших нуклеозиды, медиана времени до повышения активности АЛТ составила 23-24 недели, в 86% случаев (24 из 28) повышение активности АЛТ возникало у HBeAg-негативных пациентов. В исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов (с последующим наблюдением только ограниченного количества пациентов) у 11% пациентов, получавших лечение энтекавиром (и ни у одного пациента, получавшего лечение ламивудином) наблюдалось повышение активности АЛТ во время дальнейшего наблюдения после лечения.
В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращалось, если пациенты достигали предварительно заданного ответа. Если терапия прекращалась без учета ответа на лечение, частота случаев повышения активности АЛТ после лечения могла быть выше.

Передозировка

Имеются ограниченные данные о случаях передозировки препарата у пациентов. У здоровых добровольцев, получавших до 20 мг препарата в день в течение до 14 дней или однократные дозы до 40 мг, не было никаких неожиданных побочных явлений. В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости стандартная поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.
Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами.

Особые указания

Обострение гепатита
Спонтанные обострения хронического гепатита В возникают сравнительно часто и характеризуются преходящим повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начальной противовирусной терапии у некоторых пациентов может повыситься активность АЛТ в сыворотке крови, в то время как показатели ДНК HBV снижаются. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до возникновения обострения в ходе лечения составила 4-5 недель. У пациентов с компенсированным поражением печени данное повышение активности АЛТ в целом не сопровождалось повышением концентрации билирубина или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь более высокий риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита и, таким образом, во время лечения за ними следует вести тщательное медицинское наблюдение.
Обострение гепатита также описано у пациентов, которые прекратили терапию гепатита В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них разрешаются самостоятельно. Однако описаны тяжелые обострения, в том числе с летальным исходом.
Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром и ранее не получавших терапию нуклеозидами, медиана времени до возникновения обострения после лечения составила 23-24 недели, и большинство обострений были описаны у HBeAg-негативных пациентов. Следует контролировать функцию печени, клинические симптомы и лабораторные показатели через определенные интервалы времени по меньшей мере в течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. Может потребоваться возобновление терапии.
Пациенты с декомпенсированным поражением печени
У пациентов с декомпенсированным поражением печени (независимо от причины), в особенности класса С по классификации Чайлд-Пью, наблюдалась более высокая частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с пациентами с компенсированной функцией печени. Кроме того, у пациентов с декомпенсированным поражением печени возможен более высокий риск развития лактоацидоза и отдельных нежелательных явлений со стороны почек, таких как гепаторенальный синдром. Таким образом, у таких пациентов следует тщательно контролировать клинические и лабораторные параметры.
Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом
При применении аналогов нуклеозидов описано возникновение лактоацидоза (без гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно ассоциированного с выраженной гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку энтекавир является аналогом нуклеозидов, такой риск не исключен. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при резком повышении активности аминотрансфераз, развитии прогрессирующей гепатомегалии или метаболического ацидоза/лактоацидоза неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, ассоциировались с панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и повышением концентрации лактата в сыворотке крови.
Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любым пациентам (в особенности, женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска при заболеваниях печени. Необходимо проводить тщательное наблюдение за такими пациентами.
Чтобы дифференцировать повышение активности аминотрансфераз вследствие ответа на лечение и повышение, вероятно связанное с лактоацидозом, врач должен убедиться в том, что изменения АЛТ ассоциированы с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В.
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени
Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек до и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.
Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ-инфекцией
Энтекавир не оценивался у пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, не получающих одновременно эффективное лечение ВИЧ-инфекции. Возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ, если энтекавир применяется для лечения хронического вирусного гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Таким образом, терапию энтекавиром не следует применять у пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, не получающих терапию ВААРТ. Энтекавир не изучался как препарат для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендован для применения по данному показанию.
Энтекавир изучался у 68 взрослых пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, получающих схему ВААРТ, содержащую ламивудин. Отсутствуют данные по эффективности энтекавира у HBeAg-негативных пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией. Существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией, у которых снижено количество CD4-лимфоцитов (< 200 клеток/мм³).
Пациенты с сочетанными гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией
Данные об эффективности энтекавира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С или D отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется коррекция режима дозирования. Предлагаемая коррекция дозы основана на эстраполяции ограниченных данных, безопасность и эффективность которых не были установлены клинически. Поэтому во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусологического ответа.
Ламивудин-резистентные пациенты
Мутации в полимеразе HBV, обуславливающие замены нуклеотидов, связанных с резистентностью к ламивудину, могут привести к последующему вторичному замещению, включая замещение, ассоциированное с резистентностью к энтекавиру (ETVr). У небольшой доли резистентных к ламивудину пациентов замены ETVr в остатках rtT184, rtS202 или rtM250 имелись исходно. Пациенты с резистентным к ламивудину HBV имеют больший риск развития последующей устойчивости к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. Совокупная вероятность новой генотипической резистентности к энтекавиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях резистентности к ламивудину составила 6%, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно. Следует часто отслеживать вирусологический ответ у резистентных к ламивудину пациентов и проводить соответствующие тесты на выявление резистентности.
У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом через 24 недели лечения энтекавиром следует рассмотреть изменение схемы лечения. В начале терапии у пациентов с документированной резистентностью к ламивудину в анамнезе следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного препарата (к которому нет резистентности, перекрестной с ламивудином или энтекавиром) как более предпочтительный вариант в сравнении с монотерапией энтекавиром.
Уже имеющийся резистентный к ламивудину HBV ассоциируется с повышенным риском последующей резистентности к энтекавиру независимо от выраженности заболевания печени; у пациентов с декомпенсированным поражением печени вирусологический прорыв может ассоциироваться с серьезными клиническими осложнениями имеющегося заболевания печени.
Общая информация для пациентов
Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В, поэтому должны быть предприняты соответствующие меры предосторожности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований влияния энтекавира на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Головокружение, усталость и сонливость частые побочные эффекты, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 1,0 мг
По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке.
По 30 таблеток в банке полимерной типа БП из полиэтилена низкого давления с крышкой из полиэтилена высокого давления или во флаконе полимерном из полиэтилена низкого давления с крышкой из полиэтилена высокого давления.
Каждую банку, флакон, 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель:

Наименование и адрес организации, уполномоченной на принятие претензий от потребителя

Энтекавир-СЗ - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Энтекавир-СЗ в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

оболочка: пленочное покрытие 3,00 мг, в состав которого входят: поливиниловый спирт (40,00%), титана диоксид (Е 171) (25,00%), макрогол (20,20%), тальк (14,80%).

Энтекавир 1,0 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: энтекавира моногидрат в пересчете на энтекавир 1,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 139,94 мг, целлюлоза микрокристаллическая 49,00 мг, кросповидон тип В 4,00 мг, повидон К-30 5,00 мг, магния стеарат 1,00 мг;

оболочка: пленочное покрытие 6,00 мг, в состав которого входят: поливиниловый спирт (40,00%), титана диоксид (Е 171) (24,24%), макрогол (20,20%), тальк (14,80%), краситель железа оксид желтый (Е 172) (0,37%), краситель железа оксид красный (Е 172) (0,36%), краситель железа оксид черный (Е 172) (0,03%).

Описание

0,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.

1,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Механизм действия

Противовирусная активность

Противовирусная активность энтекавира относительно синтеза ДНК HBV оценивалась на клетках HepG2 трансфицированных диким типом HBV. ЕС₅₀ (ЕС₅₀ - концентрация препарата необходимая для подавления 50% вирусов) составила 0004 мкМ. Медиана ЕС₅₀ энтекавира относительно ламивудин-резистентных штаммов HBV (rtL180M и rtM204V) составила 0026 мкМ (в диапазоне от 0010 до 0059 мкМ).

Анализ противовирусной активности энтекавира на панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 выявил диапазон ЕС₅₀ от 0026 до >10 мкМ.

В исследованиях на клеточных культурах комбинаций энтекавира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир ламивудин ставудин зидовудин диданозин) и нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (тенофовир) антагонистический эффект в отношении противовирусной активности препарата к НBV выявлен не был. При исследовании противовирусной активности энтекавира в отношении ВИЧ с этими же шестью НИОТ антагонистический эффект также не обнаружен.

Резистентность

В сравнении с диким типом HBV у ламивудин-резистентных штаммов с мутацией rtM204V и rtL180M в обратной транскриптазе чувствительность к энтекавиру снижена в 8 раз. Мутации rtT 184 rtS202 и rtM250 ответственные за резистентность к энтекавиру существенно не влияют на чувствительность к энтекавиру в отсутствие мутаций обусловливающих резистентность к ламивудину.

Фармакокинетика:

Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro.

Метаболизм и выведение

Энтекавир не является субстратом ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения меченного 14 С-энтекавира окисленные или ацетилированные метаболиты не определялись а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.

Энтекавир выделяется главным образом почками причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Показания:

Хронический гепатит В у взрослых с:

- компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза АЛТ; или аспартатаминотрансфераза ACТ) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;

- декомпенсированным поражением печени.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;

- детский возраст до 18 лег (эффективность и безопасность не изучены);

- редкая наследственная непереносимость лактозы дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция

Беременность и лактация:

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. При исследовании на животных энтекавир показал наличие токсического эффекта на репродуктивную функцию при его применении в высоких дозах. Энтекавир может приниматься во время беременности если потенциальная польза от применения превышает потенциальный риск для плода.

Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. При исследовании на животных отмечена экскреция энтекавира в грудное молоко. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется в том числе с целью предупреждения риска постнатальной передачи HBV.

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время приема энтекавира.

Исследования на животных не показали влияния энтекавира на фертильную функцию.

Способ применения и дозы:

Энтекавир следует принимать внутрь натощак (то есть не менее чем через 2 часа после еды и не позднее чем за 2 часа до следующего приема пищи).

Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 05 мг один раз в день.

Резистентным к ламивудину пациентам (то есть пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В сохраняющейся на фоне терапии ламивудином или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Пациентам с некомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина

Таблица 1. Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина (мл/мнн)

Пациенты ранее не получавшие нуклеозидные препараты

Резистентные к ламивудину пациенты и пациенты с декомпенсированным поражением печени

05 мг один раз в день

10 мг один раз в день

05 мг каждые 48 часов

10 мг каждые 48 часов

05 мг каждые 72 часа

10 мг каждые 72 часа

Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ

05 мг каждые 5-7 дней

10 мг каждые 5-7 дней

*Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.

У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.

Побочные эффекты:

Нежелательные явления представленные ниже перечислены в зависимости от анатомофизиологической классификации и частоты встречаемости. В рамках каждой группы по частоте встречаемости нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Нежелательные реакции по частоте встречаемости определяются как: очень часто (≥ 1/10) часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Со стороны пищеварительной системы:

Часто: рвота диарея тошнота диспепсия.

Со стороны центральной нервной системы:

Часто: головная боль головокружение сонливость.

Со стороны печени:

Часто: повышение активности трансаминаз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Нечасто: сыпь алопеция.

Со стороны иммунной системы:

Редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны обмена веществ:

Кроме этого у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты:

Часто: снижение концентрации бикарбоната в крови повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы концентрация альбумина менее 25 г/дл возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм 3 ;

Редко: почечная недостаточность.

При увеличении продолжительности применения энтекавира до 96 недель изменений в профиле безопасности не отмечено.

Передозировка:

В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости - стандартная поддерживающая терапия.

Взаимодействие:

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками при одновременном приеме энтекавира и лекарств снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств.

При одновременном назначении энтекавира с ламивудином адефовиром или тенофовиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.

Взаимодействия энтекавира с другими препаратами выводящимися почками или влияющими на функцию почек не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами.

Особые указания:

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

При лечении аналогами нуклеозидов в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактоацидоза ассоциированного с выраженной гепатомегалией и стеатозом иногда приводившие к смерти пациента. Так как энтекавир является аналогом нуклеозидов не исключается риск развития данных осложнений.

Симптомы которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость тошнота рвота боль в брюшной полости внезапное снижение массы тела одышка учащенное дыхание мышечная слабость. Тяжелые случаи лактоацидоза могут сопровождаться панкреатитом печеночной недостаточностью/стеатозом печени почечной недостаточностью и высокими уровнями сывороточного лактата.

Факторами риска являются женский пол ожирение длительное использование нуклеозидных аналогов гепатомегалия.

Лечение энтекавиром следует прекратить при быстром нарастании уровня аминотрансфераз при прогрессирующей гепатомегалии или при симптомах метаболического или лактоацидоза описанных выше.

При дифференциальной диагностике повышения уровня аминотрансфераз обусловленного ответом на терапию и повышением уровня потенциально связанным с лактоацидозом врачам необходимо убедиться что повышение АЛТ сопровождается улучшением других лабораторных показателей активности хронического вирусного гепатита В.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гепатомегалией гепатитом и другими известными факторами риска развития заболеваний печени. Необходим тщательный мониторинг состояния таких пациентов.

Обострение гепатита

Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии в т.ч. энтекавира. Большинство таких случаев проходили без лечения. Однако могут развиваться тяжелые обострения в том числе фатальные. Причинная связь этих обострений с отменой терапии неизвестна.

У пациентов с компенсированным заболеванием печени возможно увеличение активности АЛТ.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени имеется высокий риск развития обострения гепатита.

Необходимо контролировать функцию печени с повторяющимися интервалами в течение как минимум 6 месяцев после прекращения терапии. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена (см. раздел "Применение у особых групп пациентов").

Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ инфекцией

Следует учитывать что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ не получающим антиретровирусную терапию возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Энтекавир не был изучен для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для подобного использования.

Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией

Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями нет.

Пациенты с декомпенсированным поражением печени

Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектор состороны печени независимо от наличия причинно-следственной связи с терапией у пациентов с декомпенсированным поражением печени в частности класса С по классификации Чайлд-Пью.

Также эти пациенты в большей степени подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность печеночных ферментов концентрация молочной кислоты в крови концентрация креатинина в сыворотке крови).

Ламивудин-резистентные пациенты

Наличие мутаций устойчивости у вируса гепатита В к ламивудину повышает риск развития резистентности к энтекавиру. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и при необходимости соответствующее обследование на выявление мутаций устойчивости. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель терапии энтекавиром возможно изменение лечения.

В начале терапии пациентов с установленной ранее резистентностью к ламивудину использование энтекавира в комбинации с другим противовирусным препаратом к которому отсутствует перекрестная резистентность является предпочтительным.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования (см. раздел "Применение у особых групп пациентов"). Во время терапии необходим мониторинг вирусологического ответа.

Пациенты перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов перенесших трансплантацию печени неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов перенесших трансплантацию печени и получающих иммунодепрессанты которые могут влиять на функцию почек такие как циклоспорин и такролимус.

Общая информация для пациентов

Следует информировать пациентов что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В и поэтому соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты.

Лактоза

Каждая таблетка препарата содержит 6997 мг (таблетка 05 мг) или 13994 мг (таблетка 10 мг) лактозы моногидрата. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией прием препарата противопоказан.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследований о влиянии применения энтекавира на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами не проводилось.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 05 мг и 10 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Закрытое акционерное общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД"), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Энтекавир - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Энтекавир в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Отделение вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН;
ФГБУ "Поликлиника №1" Управления делами Президента РФ

Применение аналогов нуклеотидов для лечения больных с хроническим гепатитом В

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2): 26‑30

Громова Н.И. Применение аналогов нуклеотидов для лечения больных с хроническим гепатитом В. Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2):26‑30.
Gromova NI. The application of nucleotides for the treatment of the patients presenting with chronic hepatitis B. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2013;(2):26‑30. (In Russ.).

По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире более 2 млрд человек контактировали с вирусом гепатита В (HBV). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что из них почти у 400 млн человек развивается

хроническая HBV-инфекция [1]. У пациентов, инфицированных HBV, повышен риск развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Хроническая HBV-инфекция характеризуется двумя вариантами течения - HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным. В России более 80% пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) имеют HBeAg-негативный вариант заболевания. Важным критерием прогноза при HBV-инфекции, а также эффективности противовирусной терапии (ПВТ) является уровень вирусной нагрузки. Высокая вирусная нагрузка (более 20 000 МЕ/мл) служит фактором риска развития ЦП и ГЦК, а также в сочетании с повышением уровня трансаминаз является показанием к проведению ПВТ. Эффективность применяемых в настоящее время методов лечения ХГВ, к сожалению, остается низкой. В отличие от хронического гепатита С (ХГС) при лечении хронической HBV-инфекции отсутствуют критерии стойкого вирусологического ответа (ВО) ПВТ. Эффективным считается лечение, позволяющее достичь нормализации уровня трансаминаз и подавления репликации вируса в течение длительного времени, поскольку это ведет к уменьшению выраженности гистологических изменений в ткани печени и замедлению прогрессирования болезни. Идеальная цель ПВТ - элиминация HBsAg, свидетельствующая о стойкой ремиссии заболевания и повышении показателей выживаемости. Однако проблемой лечения больных ХГВ является высокая частота рецидивов заболевания после прекращения ПВТ [2, 3].

Для лечения больных с ХГВ применяются как препараты интерферона (ИФН), обладающие иммуномодулирующей и противовирусной активностью, так и аналоги нуклеот(з)идов (АНК), оказывающие противовирусное действие.

Так, T. Chang и соавт. [8] провели сравнительный анализ эффективности лечения 709 больных ХГВ (HBeAg-позитивных) препаратами энтекавир (n=354) и ламивудин (n=355) в течение 96 нед. Из пациентов, получавших лечение в течение 2-го года (энтекавир, n=243; ламивудин, n=164) неопределяемого уровня вирусной нагрузки (ДНК HBV менее 300 коп/мл) достигли 74% больных в группе энтекавира и 37% - в группе ламивудина. Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) нормализовалась у 79 и 68% пациентов соответственно, кумулятивная частота сероконверсии по HBeAg составила 31 и 25%. Результаты исследования позволили авторам сделать вывод о благоприятном клиническом профиле и высоком барьере вирусной устойчивости препарата энтекавир [8].

В многоцентровом рандомизированном исследовании GLOBE продемонстрированы более высокая эффективность 2-летнего курса лечения телбивудином (себиво) и низкая частота формирования устойчивости к этому препарату по сравнению с ламивудином при аналогичном курсе лечения [9].

E. Manesis и соавт. [10], а также A. Korevaa и соавт. [11] изучали возможность количественного определения уровня HBsAg для прогноза течения HBV-инфекции и оценки эффективности ПВТ. M. Brunetto и соавт. [12] изучали связь между снижением уровня HBsAg и стойким ответом у HBeAg-негативных больных ХГВ (n=386), получавших в течение 48 нед монотерапию пегилированным (ПЕГ) ИФН-α 2a (n=127) или комбинированное лечение ПЕГ-ИФН-α 2a и ламивудином (n=137), или монотерапию ламивудином (n=122). Критериями стойкого ответа через 6 мес после окончания лечения были уровень ДНК HBV менее 400 коп/мл или активность АЛТ ниже 30 ЕД/л. В течение 3 лет после окончания лечения ответ оценивался на основании уровня ДНК HBV менее 400 коп/мл и клиренса HBsAg. Уровень HBsAg до лечения различался в зависимости от генотипа возбудителя и был наибольшим у больных с генотипами А и D (4,11 и 3,85 log 10 МЕ/мл соответственно). К концу лечения выявлено снижение уровня HBsAg на 1 log 10 в группах больных, получавших ПЕГ-ИФН-ИФН-α 2a , снижения уровня HBsAg у пациентов, получавших только ламивудин, не наблюдалось. В двух группах больных, получавших ПЕГ-ИФН-ИФН-α 2a , к концу лечения доля пациентов со снижением уровня HBsAg до значения менее 100 МЕ/мл составила 21 и 17% соответственно, тогда как у пациентов, получавших монотерапию ламивудином, только 1%. Кроме того, в случаях, когда уровень HBsAg к концу лечения был менее 10 МЕ/мл или снижался более чем на 1 log, была выявлена корреляция со стойким клиренсом HBsAg. Авторы сделали вывод о том, что мониторинг уровня HBsAg в ходе ПВТ позволяет прогнозировать ответ на лечение и оптимизировать стратегию терапии.

С целью оценки эффективности лечения больных ХГВ АНК нами проведен сравнительный анализ результатов ПВТ 30 пациентов, получавших энтекавир и другие АНК (ламивудин, адефовир и тенофовир).

Материалы и методы

Исследуемая группа состояла из 23 мужчин и

7 женщин, средний возраст которых составил 50,53±16,77 года. На основании медицинской документации и данных анамнеза была определена средняя длительность заболевания - 13,21±6,96 года. Средняя длительность наблюдения за пациентами составила 7,47±4,70 года.

Обследование пациентов включало клинические и биохимические анализы крови, исследование белков и белковых фракций, уровня α-фетопротеина, серологические маркеры вирусных гепатитов методом иммуноферментного анализа (ИФА), количественное определение уровня HBsAg, определение ДНК HBV (качественно и количественно) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), ультразвуковое исследование органов гепатобилиарной системы. С целью определения уровня фиброза печени 18 больным были проведены биопсия или фиброэластометрия печени. Вирусологические исследования крови выполняли в лаборатории вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН и в Центре молекулярной диагностики НИИ эпидемиологии.

Критериями исключения из исследования были ВИЧ-инфекция, микстинфицирование (HCV+HBV) и аутоиммунный гепатит.

Статистическую обработку данных выполняли с применением программы Statistica 7.0.

Результаты

Среди эпидемиологических факторов заболевания в большинстве случаев (53,33%, n=16) пациенты указывали только на посещение стоматолога

1 раз и более. У 26,67% (n=8) больных в анамнезе были операции или роды. Переливания крови или ее компонентов получали 4 (13,33%) больных.

У 1 (3,33%) пациента в анамнезе были указания на татуировки или пирсинг, еще 1 (3,33%) больной связывал свое заболевание со случайными половыми связями. Пациентов, получавших наркотические препараты, не было (рисунок). Рисунок 1. Эпидемиологические факторы заболевания в группе больных с хронической HBV-инфекцией (n=30).

При количественном определении ДНК HBV средняя вирусная нагрузка была высокой и составила 113 млн коп/мл. У всех пациентов в крови обнаруживался HBsAg и не выявлено антител к нему. Абсолютное большинство пациентов (27 человек) были HBeAg-негативными, и только у 3 (10%) в крови обнаружен HBeAg. При обследовании пациентов на маркеры HDV-инфекции у 4 (13,33%) больных ХГВ выявлены РНК HDV и анти-HDV.

Пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по полу, возрасту и клинико-лабораторным данным (табл. 1).

На фоне ПВТ у 25 больных (83,33%) получен ВО, о чем свидетельствовали исчезновение ДК HBV в крови методом ПЦР, а также нормализация уровня трансаминаз (табл. 2). При этом ВО достоверно чаще развивался в 1-й группе больных ХГВ, получавших энтекавир.

Определяли уровни HBsAg до начала лечения, во время курса ПВТ и после его окончания. Снижение уровня HBsAg на 1 log и более на фоне ПВТ имело место у 5 пациентов из группы больных, получавших энтекавир, и у 4 пациентов, получавших другие АНК (табл. 3).

Таким образом, у больных ХГВ на фоне противовирусной терапии АНК уровень HBsAg в 2 раза чаще снижался у пациентов, получавших энтекавир.

Частота развития побочных эффектов лечения в сравниваемых группах была низкой и не имела статистической достоверности.

Таким образом, у абсолютного большинства пациентов после окончания лечения АНК развивается рецидив заболевания. В связи с этим целью назначения АНК является не эрадикация возбудителя, а снижение его репликации до неопределяемого уровня в течение максимально длительного периода времени, поскольку это позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов заболевания.

Заключение

Несмотря на то что на фоне лечения АНК у большинства больных ХГВ был достигнут ВО, сопровождавшийся нормализацией уровня трансаминаз, после отмены противовирусной терапии устойчивого ВО удалось добиться лишь в одном случае у пациента молодого возраста после курса лечения, проведенного в период формирования ХГВ. Снижение уровня HBsAg на фоне лечения чаще наблюдалось у больных ХГВ, получавших энтекавир. У большинства пациентов после окончания лечения развивался рецидив заболевания. Тем не менее больным ХГВ с высокой активностью и высоким уровнем вирусной нагрузки показана ПВТ АНК с целью подавления репликации ДНК HBV и предотвращения прогрессирования заболевания, учитывая риск формирования ЦП и ГЦК. Продолжительность такого курса лечения остается неопределенно длительной.

Таким образом, полученные нами данные - высокая частота развития ВО на фоне ПВТ, благоприятный профиль безопасности АНК, удобная

пероральная форма приема препаратов - позволяют рекомендовать больным ХГВ с высоким уровнем вирусной нагрузки и высокой активностью заболевания ПВТ с использованием АНК длительно, под контролем лабораторных признаков формирования резистентности возбудителя.

Читайте также: