Маевская гепатит в статьи

Обновлено: 04.05.2024

Последние десятилетия ознаменовались огромным прогрессом как в диагностике, так и в создании новых препаратов для лечения хронического гепатита В (ХГВ), в частности аналогов нуклеозидов (АН). Однако остается много вопросов по их применению: как долго лечить, каков риск возникновения резистентности при длительной терапии, каковы критерии отмены АН без вероятности реактивации ХГВ, влияет ли терапия на предотвращение цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы?

В статье представлен клинический случай ХГВ без дельта-агента, фаза 2 (HbeAg+), с высокой биохимической и вирусной нагрузкой, фиброзом 2 стадии. Больная получала в течение 10 лет аналог нуклеозида, активность печеночных ферментов на фоне его приема быстро нормализовалась и была стабильной. После самостоятельной отмены АН произошла реактивация ХГВ. При назначении тенофовира активность АЛТ нормализовалась, вирусная нагрузка уменьшилась на 2 log — до 1,45×10 4 МЕ/мл и держится в этих пределах.

Приведенный клинический случай показывает, что пациенты с ХГВ должны постоянно принимать АН, чтобы остановить прогрессирование и трансформацию заболевания в цирроз печени или гепатоцеллюлярную карциному. Остаются актуальными выявление маркеров, которые позволят определить возможность отмены АН, и разработка новых препаратов, воздействующих на ДНК вируса, чем сейчас и занимаются многие исследователи.

Ключевые слова: хронический гепатит В, лечение, аналоги нуклеозидов, реактивация HBV.

Для цитирования: Макашова В.В., Омарова Х.Г. Реактивация хронического гепатита В после отмены терапии. РМЖ. 2019;10:50-52.

Chronic hepatitis B reactivation after treatment discontinuation

V.V. Makashova 1,2 , Kh.G. Omarova 1

1 Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow

2 Infectious Clinical Hospital No. 2, Moscow

The last decades have witnessed dramatic progress both in the diagnosis and development of novel drugs for chronic hepatitis B, in particular, nucleoside analogues. However, many aspects are still challenging, i.e., treatment duration, the risk of resistance in long-term treatment, criteria for drug discontinuation without any risk of chronic hepatitis B reactivation, the effect on the prevention of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma etc.

The paper addresses case history of chronic hepatitis B without delta agent, phase 2 (HbeAg+), characterized by high biochemical marker levels, high viral load, and liver fibrosis stage 2. This woman has received nucleoside analogue for 10 years. Liver enzyme levels have returned to normal quickly and were stable. However, after discontinuing the treatment, hepatitis B reactivation has occurred. The patient was prescribed with tenofovir. ALT has re turned to normal levels, viral load has reduced by 2 logs (to 1.45×10 4 IU/ml) and was stable.

This case history demonstrates that patients should not discontinue the treatment with nucleoside analogues to prevent disease progression and its transformation to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Identification of markers to assess the possibility of nucleoside analogue discontinuation and the development of novel drugs targeting viral DNA are still important.

Keywords: chronic hepatitis B, treatment, nucleoside analogues, hepatitis B reactivation.

For citation: Makashova V.V., Omarova Kh.G. Chronic hepatitis B reactivation after treatment discontinuation. RMJ. 2019;10:50–52.

Статья посвящена проблеме реактивации хронического гепатита В после отмены терапии. Представлен клинический случай хронического гепатита В без дельта-агента, фаза 2, с высокой биохимической и вирусной нагрузкой, фиброзом 2 стадии

Вирусный гепатит В (ВГВ) представляет собой важную проблему здравоохранения во всем мире в связи с широкой распространенностью (350 млн носителей ВГВ) и высоким риском развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В мире каждый год ВГВ заболевают около 50 млн человек, а умирают от него около 650 тыс. человек в год [1]. С 1999 по 2013 г. количество летальных исходов, связанных с ЦП и ГЦК в исходе хронического гепатита В (ХГВ), увеличилось на 33% [2]. В России приблизительно 3 млн носителей ВГВ и больных ХГВ [3].

Последние десятилетия ознаменовались огромным прогрессом как в диагностике, так и в создании новых препаратов для лечения ХГВ, в частности аналогов нуклеозидов (АН). Однако остается много вопросов по их применению: как долго лечить, каков риск возникновения резистентности при длительной терапии, каковы критерии отмены АН без вероятности реактивации ХГВ, влияет ли терапия на предотвращение ЦП и ГЦК — все это предстоит выяснить в ближайшее время.

В связи с этим представляется крайне важным рассмотреть клинический случай реактивации ХГВ у молодой женщины.

Пациентка К., 28 лет, обратилась в июле 2008 г. с жалобами на слабость, быструю утомляемость, сонливость в первой половине дня, снижение аппетита, периодическую тошноту, головные боли, нечастое повышение АД до 135/100 мм рт. ст.

Анамнез заболевания. В феврале — марте 2008 г. после сильного стресса стала беспокоить сильная слабость. Обратилась к врачу. Выявлено повышение печеночных ферментов в 2–3 раза, наличие HbsAg. При дополнительном обследовании выявлена ДНК HBV — 6,8×10 8 МЕ/мл.

Эпиданамнез. Удаляла зубы 1,5 года назад. У мужа однократно обнаруживали HbsAg, при повторном обследовании HbsAg не обнаружен.

Перенесенные заболевания. В детстве до 5 лет — корь, краснуха, ветряная оспа. Цистит с 21 года, пиелонефрит, кольпит после вторых родов, аутоиммунный тиреоидит.

Аллергоанамнез: не отягощен.

Наследственность: у бабушки по отцу — рак желудка, у матери — хронический пиелонефрит.

Объективно по результатам осмотра. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, чистые. Вторичных печеночных знаков нет. Печень пальпируется на 1,0–1,5 см ниже реберной дуги, селезенка не пальпируется. Рост 162 см, вес 53 кг.

Вредные привычки: не курит, алкоголь не употребляет.

Динамика основных показателей общего и биохимического анализов крови, данные ПЦР-диагностики, УЗИ органов брюшной полости и фиброэластометрии представлены в таблице 1.

Пациентке было проведено обследование на гормоны щитовидной железы: Т4 свободный, ТТГ, АТ ТПО, АТ ТГ — все в пределах нормы. УЗИ щитовидной железы.

Заключение: Диффузные изменения тиреоидной ткани по типу аутоиммунного тиреоидита; фокальные изменения по типу коллоидных в левой доле (в центральной части левой доли визуализируется 2 фокальных образования округлой формы, гипоэхогенные, 2,3×4,5, без повышения кровотока).

Для решения вопроса о назначении противовирусной терапии (ПВТ), в частности интерферонотерапии, было проведено тестирование по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS). Результат: 24 балла (в норме: до 11 баллов), что свидетельствовало о выраженном психоэмоциональном напряжении.

На основании вышеуказанных данных был поставлен диагноз: Хронический гепатит В (HbeAg позитивный), без дельта-агента, фаза 2 (высокая биохимическая и вирусная нагрузка). Сопутствующие диагнозы: аутоиммунный эутиреоидный тиреоидит; хронический пиелонефрит в стадии ремиссии; психовегетативный синдром.

В связи с последним сопутствующим диагнозом препараты интерферонов противопоказаны. Назначен аналог нуклеозида — энтекавир (0,5 мг/сут) длительно. С пациенткой была проведена подробная беседа о необходимости ежедневного приема препарата (без пропусков), своевременной сдачи анализов крови для контроля активности инфекционного процесса и коррекции терапии. Помимо ПВТ рекомендован прием следующих лекарственных средств: адеметионин в течение 1 мес., урсодезоксихолевая кислота 1 капс. (250 мг) × 2 р./день в течение 3 мес. Получено согласие на лечение и обследование.

Через 24 нед. приема энтекавира исчезли жалобы (см. табл. 1), активность АЛТ значительно снизилась — до 1,5 нормы, активность АСТ нормализовалась, уровень ДНК HBV уменьшился до 2,10* 3 МЕ/мл, HbeAg перестал определяться, но а-Hbe не появились, т. е. сероконверсии не произошло. На фоне ПВТ через 48 нед. (1 год) активность печеночных ферментов полностью нормализовалась, ДНК вируса гепатита В (ВГВ) определялась только ультрачувствительным методом (чувствительность 10–15 МЕ/мл). Однако сероконверсия HbeAg на а-Hbe не зафиксирована. Аналогичная клинико-лабораторная характеристика наблюдалась в течение 5 лет. Необходимо заметить, что периодически отмечалось повышение активности АЛТ до 1,5 нормы, титр HbsAg колебался от 58,960 до 2,017 МЕ/мл и вновь повышался до 15,362 МЕ/мл, фиброз печени, несмотря на противовирусную терапию в течение 2011–2013 гг., фиксировался на стадии F2, но к 5-му году лечения уменьшился до F1 (см. табл. 1).

В последующие 5 лет пациентка не наблюдалась (живет в другом городе). В марте 2019 г. по телефону с большой обеспокоенностью сообщила, что год назад (в мае 2018 г.) самостоятельно прекратила прием энтекавира, т. к. жалоб не было и они с мужем решили завести еще одного ребенка (двое детей у семейной пары уже есть). Дети и муж обследованы: маркеры ВГВ не обнаружены. Анализы не сдавала, а при сдаче в марте 2019 г. вновь обнаружено повышение активности АЛТ и АСТ в 4,5 раза, вирусная нагрузка — 9,8×10* 6 МЕ/мл, вновь появился HbeAg при отсутствии а-Hbe, фиброз печени — F2. Все эти данные свидетельствовали об активности патологического процесса: ХГВ, фаза 2. Назначен тенофовир 300 мг ежедневно постоянно. Повторно проведена беседа о необходимости постоянного приема. Объяснено, что в настоящее время гепатит излечить полностью невозможно, поэтому для подавления размножения ВГВ необходимо принимать противовирусный препарат. Через 12 нед. ПВТ активность ферментов нормализовалась (см. табл. 1), уровень ДНК ВГВ уменьшился на 2 логарифма, HbeAg перестал определяться, но без сероконверсии, a-cor, пробы на IgM стали отрицательными. Это свидетельствует о положительном результате лечения АН. Однако важно подчеркнуть, что эффективность терапии будет целиком зависеть от комплаентности пациентки.

Заключение

Лечение ХГВ остается сложной проблемой в связи с невозможностью полностью подавить вирусную репликацию, т. к. ДНК ВГВ внедрена в геном человека. Терапия интерфероном обладает огромным количеством побочных действий, многим больным она противопоказана, а эффективность ее очень мала (15–30%). Пациенты должны постоянно принимать АН, чтобы остановить прогрессирование и трансформацию заболевания в ЦП или ГЦК.

Поэтому в настоящее время основными целями, стоящими перед медицинским сообществом, являются: 1) выявление маркеров, которые позволят определить возможность отмены АН; 2) разработка и исследование новых препаратов, воздействующих на ДНК ВГВ. Исследования в этой области продолжаются.

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

Энтекавир относится к новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов для лечения хронической HBV-инфекции. Он представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную форму, подавляющую репликацию HBV на всех ее трех этапах - инициации, элонгации, терминации. Проведенные исследования эффективности энтекавира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года приема препарата у пациентов, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов. Продемонстрирована также эффективность препарата при назначении резистентным к ламивудину больным. Во всех перечисленных случаях энтекавир может считаться препаратом первой линии терапии HBV-инфекции.

Ключевые слова: хронический гепатит В, резистентность HBV, лечение, энтекавир, ламивудин.

Entecavir - a new drug in the treatment of chronic hepatitis B patients

M.V. Mayevskaya, А.О. Buyeverov

Entecavir is a new nucleoside analogue drug for the treatment of chronic HBV-infection. It is a carbocyclic analogue of 2'-deoxyguanosine that rapidly activates inside a cell, suppressing all three stages of HBV replication - initiation, elongation and termination. Studies of entecavir efficacy in the treatment of chronic hepatitis B patients have shown its good tolerability, high safety profile, efficacy, higher, than that of lamivudine, and absence of resistance within 2 years of therapy in patients, not treated previously by nucleoside analogues. Efficacy of the drug in lamivudine-resistant patients has also been shown. For all cases, listed above, entecavir can be considered to be a drug of the first line of HBV-infection therapy.

Keywords: chronic hepatitis B, HBV resistance, treatment, entecavir, lamivudine.

Вирус гепатита В (ВГ В, или HBV) открыт в 1965 г. Однако его активное изучение пришлось на 80-90-е годы, когда было доказано, что эта форма инфекции может приобретать хроническое течение и вызывать такие тяжелые формы повреждения, как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). С разработкой вакцины против этого вируса появилась надежда на быстрое решение данной проблемы.

Действительно, заболеваемость острым гепатитом В (ОГ В) в нашей стране снижается с каждым годом (рис.1). Однако количество больных хронической формой инфекции и носителей HBV не уменьшается (рис. 2), что определяет актуальность этой проблемы в России [2].

Рис. 1. Заболеваемость острым гепатитом В в РФ в 1999-2005 гг., поданным официальной регистрации, на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006

Рис. 2. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом В и носительство НВV в Москве в 2002-2005 гг. на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006)

В последние годы ВГ В переживает "второе рождение", вновь привлекая к себе пристальное внимание врачей и исследователей. Это связано как с появлением новых данных, позволяющих прогнозировать течение инфекции, так и с открытием новых противовирусных препаратов.

Весьма важное значение придается исследованию C.J. Chen и соавт. [5], в котором было показано, что уровень вирусной нагрузки представляет собой независимый фактор риска развития ГЦК и ЦП. Следует учитывать, что исследование выполнено на Тайване и не может быть механически перенесено на европейскую популяцию. Тем не менее представление о ГЦК как ориентальном раке постепенно изменяется, так как число пациентов с этой формой опухоли постоянно увеличивается, в том числе среди европейцев.

Иллюстрацией могут служить данные наблюдения за пациентами с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. В литературе существует определенное мнение относительно происхождения ГЦК. В 70 - 80% случаев эта форма опухоли развивается на фоне ЦП. Следовательно, сам по себе ЦП любой этиологии рассматривается как фактор канцерогенеза.

В нашей клинике с 2002 г. по август 2006 г. под наблюдением находился 991 пациент с ЦП различной этиологии. Среди них у 27 выявлена ГЦК, что составило 2,7%. На рис. 3 представлена этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК. Подавляющее большинство (85%) составляют вирусные ЦП, которые приблизительно в равных пропорциях вызваны вирусами гепатитов В и С.

Рис. 3. Этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК (n=27); вирусная этиология ЦП наблюдалась у 23 (85,2%!) из 27 пациентов с ГЦК

На рис. 4 показана динамика частоты развития ГЦК за 6-летний период. Можно видеть, что при относительно стабильном количестве вирусных ЦП число случаев ГЦК растет. При этом среди вирусных ЦП частота ГЦК составляет 9%, что определяет высокую степень актуальности этой формы опухоли для нашей страны с учетом широкой распространенности инфекции гепатотропными вирусами.

Рис. 4. Общее количество случаев ГЦК в год среди больных ЦП (n=991) с 2000 по август 2006 г.

Этот аспект проблемы служит серьезным основанием для расширения программы вакцинации в России, а также изучения и внедрения в практику новых лекарственных средств эффективного лечения HBV-инфекции на ранних стадиях, а именно - на стадии хронического гепатита.

К новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов относится энтекавир, который представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную 5'-трифосфатную форму. Основным механизмом действия препарата является его способность мощно и селективно ингибировать ДНК-полимеразу ВГ В, что дает возможность подавлять репликацию ВГ В (in vitro) на всех ее трех этапах - прайминга-инициации, синтеза обратной (негативной) цепи ДНК и синтеза положительной цепи ДНК ВГ В.

На животной модели было показано, что энтекавир обладает уникальной способностью уменьшать уровень вирусной сверхскрученной ковалентно замкнутой ДНК (cccDNA). Изучение кинетики препарата показало, что он обладает двухфазным антивирусным эффектом. Ежедневный забор образцов крови на фоне назначения энтекавира в дозе 0,5 мг в день HBeAg-позитивным пациентам с хроническим гепатитом В (ХГ В), ранее не принимавшим аналоги нуклеозидов, показал, что в течение 10 дней быстро уменьшается уровень сывороточной HBV DNA. Далее она снижается уже медленно до 12-й недели лечения.

Терапевтическую эффективность энтекавира в лечении хронической HBV-инфекции исследовали в рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях II и III фаз. В исследованиях II фазы были установлены эффективные дозы препарата для перорального приема (0,5 или 1,0 мг один раз в сутки), которые достоверно снижали уровень сывороточной ДНК в сравнении с таковым в группе плацебо или в группе пациентов, принимавших ламивудин (р<0,05).

Вторичные критерии эффективности включали уменьшение вирусной нагрузки HBV DNA, исчезновение HВeAg, сероконверсию по этому антигену, нормализацию активности АлАТ и уменьшение индекса фиброза по Ishak. Период наблюдения после окончания курса лечения составил 24 нед. В исследование включались только пациенты с компенсированной функцией печени [4].

Гистологическое улучшение через 48 нед лечения наблюдалось у 226 из 314 пациентов, лечившихся энтекавиром, и у 195 из 314 больных, принимавших ламивудин, что составило 72 и 62% соответственно. Важно отметить, что исчезновение HBV DNA в сыворотке крови достоверно (р<0,001) чаще встречалось у лечившихся энтекавиром (67%), чем ламивудином (36%). Та же закономерность прослеживалась относительно нормализации активности АлАТ: 68 и 60% соответственно (р=0,02).

Среднее снижение уровня вирусной нагрузки от исходного значения также было более выражено при лечении энтекавиром, чем ламивудином: 6,9 и 5,4 log₁₀ копий/мл соответственно (р<0,001). Сероконверсия HBeAg произошла у 21 % пациентов, лечившихся энтекавиром, и у 18% больных, принимавших ламивудин (р=0,33).

Кроме того, не выявлено резистентности к энтекавиру, а профиль безопасности был сопоставим в обеих группах.

Таким образом, у HBeAg-позитивных пациентов ХГ В, получавших энтекавир, отмечались лучшие (гистологический, биохимический и вирусологический) ответы на лечение, чем при лечении ламивудином. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью. Очень важно, что ни у одного пациента за указанный период лечения не сформировалась резистентность к энтекавиру.

После 96 нед лечения и еще 24 нед наблюдения элиминация HBsAg произошла у 5% больных, лечившихся энтекавиром, и у 3% - ламивудином. Пациенты с вирусологическим ответом к концу 2-го года лечения включались в следующую фазу исследования - ETV-022/901. Его результаты представили Т. Chang и соавт. на ежегодной сессии Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) в 2006 г. в Бостоне [3]. Дизайн исследования представлен на рис. 5.

Рис. 5. HBeAg-позитивные пациенты, леченные энтекавиром сроком до 144 нед: ETV-901 - открытое исследование с использованием энтекавира и включением пациентов в исследование ETV-022 (по Т.Т. Chang и соавт. [3])

В исследование ETV-901 был включен 151 пациент. В течение 23,9 нед больные принимали энтекавир в дозе 1 мг/сут в комбинации с ламивудином в дозе 100 мг/сут. Далее 122 пациента получали энтекавир открытым способом еще в течение 1 года. Эффективность оценивалась по следующим параметрам: доля пациентов, достигших неопределяемого уровня HBV DNA менее 300 копий/мл методом ПЦР, у которых произошло исчезновение или сероконверсия НВеАg и нормализовалась активность АлАТ. В табл. 1 и на рис. 5 представлены параметры эффективности и результаты лечения энтекавиром [3].

Таблица 1. Параметры эффективности 3-летнего курса лечения энтекавиром и результаты лечения больных, n=122

Параметр	Неделя 144-я, %
HBV DNA < 300 копий/мл	8
Нормализация активности АлАТ	8
Исчезновение HBeAg в течение 3 лет лечения	3
НВеАg-сероконверсия в течение 3 лет лечения	1

Рис. 6. Результаты лечения энтекавиром НВеАg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В через 48, 96 и 144 нед (по T.T. Chang и соавт. [3])

Следует отметить, что у пациентов, достигших вирусологического ответа к окончанию 2-го года лечения энтекавиром, этот эффект сохранялся и в течение 3-го года лечения. Исчезновение НВеАg в течение 3 лет лечения энтекавиром наблюдалось в 31% случаев, а сероконверсия по HBeAg - в 16%.

Эффективность энтекавира изучена у 648 НВеАg-негативных пациентов с ХГ В, ранее не принимавших аналоги нуклеозидов [9]. Дозы энтекавира и ламивудина, дизайн исследования аналогичны таковым у HBeAg-позитивных пациентов. Первичный параметр эффективности не отличался от исследования у HBeAg-позитивных пациентов.

Пациенты были рандомизированы в две группы: 325 принимали энтекавир, 313 - ламивудин. Вторичные критерии эффективности включали: уменьшение вирусной нагрузки в сравнении с исходным уровнем, расчет пропорции пациентов с неопределяемым уровнем HBV DNA, нормализацией активности сывороточной АлАТ и уменьшением степени выраженности фиброза по Ishak.

Снижение уровня HBV DNA относительно исходного уровня у пациентов, принимавших энтекавир, составило 5,0 log₁₀ копий/мл в сравнении с 4,5 log₁₀ копий/мл в группе лечения ламивудином (р<0,001). Профиль безопасности был сходным в обеих группах лечения. Частота развития резистентности была <1%.

Пациенты, у которых был достигнут вирусологический ответ (по протоколу уровень HBV DNA < 0,7 MEq/мл методом рДНК, но с сохраняющимся повышением активности сывороточной АлАТ >1,25 -верхней границы нормы показателя), продолжили лечение до 96 нед.

Основная причина неудачи длительного лечения аналогами нуклеозидов - лекарственная резистентность. В настоящее время используются следующие три определения лекарственной резистентности [1, 8]:
1. Генотипическая резистентность - определение мутаций, обнаруживаемых во время антивирусного лечения конкретным препаратом, например, YMDD-мутации, ассоциированные с лечением ламивудином.
2. Вирусологический прорыв - повышение уровня сывороточной HBV DNA во время терапии, что следует за появлением генотипической резистентности. Обычно это подтверждается повышением уровня вирусной нагрузки на 1 log₁₀ копий/мл в сравнении с предыдущими значениями, за исключением тех случаев, когда пациент не следует рекомендациям врача и не соблюдает необходимого режима приема препарата.
3. Клиническая резистентность - клиническая манифестация вирусологического прорыва, что проявляется повышением активности сывороточной АлАТ и ухудшением клинического течения болезни.

С вирусологической и клинической точек зрения важная особенность энтекавира заключается в его эффективности относительно ламивудинорезистентных штаммов ВГ В.

Гистологическое улучшение наблюдалось в 55% (68/124) случаев в группе лечения энтекавиром в сравнении с 28% (32/116) - ламивудином. Достоверно большее количество пациентов из группы лечения энтекавиром (55%, 77/141) в сравнении с группой лечения ламивудином (4%, 6/145) достигло неопределяемого уровня вирусной нагрузки с нормализацией активности АлАТ - вторичный параметр эффективности (р < 0,0001). Рецидив виремии в связи с развитием резистентности у этой категории пациентов наблюдался у 2 из 141 в группе лечения энтекавиром. Генетически подтвержденная резистентность выявлена у 10 больных.

Следует еще раз акцентировать внимание на том, что результаты этого исследования показали эффективность энтекавира с достоверным гистологическим и вирусологическим эффектами в лечении ламивудинорезистентных пациентов с хроническим НВеАg-позитивным ХГ В.

На ежегодной сессии AASLD в 2006 г. в Бостоне были представлены результаты исследования R. Соlonno и соавт. [6, 7] по оценке резистентности к энтекавиру в течение 1, 2 и 3-го годов терапии у ламивудинорезистентных пациентов ХГ В и больных, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов (табл. 2).

Таблица 2. Частота развития резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных и ранее не принимавших аналоги нуклеозидов пациентов с хроническим гепатитом В, % (n)

Примечание. АлАТ > 10 ? верхний лимит нормы показателя и > 2 ? исходный уровень активности АлАТ. Наибольшая частота точечных мутаций при развитии резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных пациентов: S202 (n=11), T184 (n=9), T1 84+S202 (n=6) (по R.J. Colonno и соавт., 2006 [6, 7].

Результаты этой работы показали, что у энтекавира при его длительном использовании (3 года) очень высокий генетический барьер развития резистентности, особенно при лечении пациентов с ХГ В, ранее не получавших аналоги нуклеозидов.

Это дает основание использовать его как препарат выбора или средство первой линии в лечении этой категории пациентов. У ламивудинорезистентных пациентов энтекавир также показал свою высокую эффективность и может считаться препаратом выбора. Однако необходимо учитывать, что ламивудинорезистентные мутации являются фактором, способствующим развитию резистентности к энтекавиру.

Заключение

Проведенные исследования эффективности лечения пациентов с ХГ В энтекавиром показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем у ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года его приема у больных, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов

Список литературы
1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Современные принципы ведения пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В: клиническое значение уровня вирусной нагрузки // Клин, перспект. гастроэнтерол. гепатол. - 2006. - № 5. - С. 17-24.
2. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович В.А. и др. Вакцинопрофилактика гепатита В в Российской Федерации. Итоги и перспективы в свете национального проекта "Здоровье" // Вакцинология 2006. 21 -22 ноября 2006 г. - С. 106-107.
3. Chang T.T., Chao Y., Kaymakoglu S. et al. Entecavir Maintained Suppression Through 3 Years of Treatment in Antiviral - Naive HBeAg (+) Patients (ETV 022/901) // AASLD 2006.-Abstr. 109.
4. Chang T.T, Gish R.G., Gadano A. et al. A Comparision of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis В // N.Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. -P. 1001-1010.
5. Chen C.J., Yang H.I., Su J., Jen C.L. et al. (The REVEAL-HBV Study Group) Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level // JAMA. - 2006. -Vol. 295. - P. 65-73.
6. Colonno R.J., Rose R.E., Baldick C Entecavir Resistance is Rare in Nucleoside Naive Patients with Hepatitis B // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. -P. 1656-1665.
7. Colonno R.J., Rose R.E., Pokornowski K. et al. Assessment at Three Years Shows High Barrier To Resistance is Maintained in
Entecavir - Treated Nucleoside Naive Patients While Resistance Emergence Increases Over Time in Lamivudine Refractory Patients // AASLD 2006. - Abstr. 11 0.
8. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.B. et al. A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 4. -P. 936-962.
9. Lai C., Shouval D., Lok A. Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAb-Negative Chronic Hepatitis B // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 1011 -1020.
1 0. Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J. et al. Entecavir for Treatment of Lamivudine-Refractory, HBeAg-Positive Chronic Hepatitis В // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. -P. 2039-2049.

И. Г. Бакулин 1 , Д. Т. Абдурахманов 2 , П. О. Богомолов 3 , Э. З. Бурневич 4 , Н. Б. Волошина 5 , Н. И. Гейвандова 6 , М. Ю. Галушко 7 , К. В. Жданов 8 , О. О. Знойко 9 , В. Т. Ивашкин 2 , С. Н. Кижло 10 , Е. А. Климова 9 , Д. Ю. Константинов 11 , М. В. Маевская 2 , Н. И. Миронова 12 , В. Г. Морозов 13 , И. Г. Никитин 14 , М. Ф. Осипенко 5 , В. Д. Пасечников 15 , О. И. Сагалова 16 , И. М. Хаертынова 17 , В. П. Чуланов 18 , А. А. Яковлев 19 , Д. Е. Колода 20 , Н. Ю. Тихонова 20 , М. Ю Самсонов 20 , Ю.Г. Сандлер 1 , В. А. Кейян 1

Введение.

Нарлапревир (НВР) – это новый отечественный ингибитор NS3-сериновой протеазы HCV В настоящее время завершается масштабное исследование 3 фазы PIONEER, рандомизированное, плацебо-контролируемое, с двойным слепым контролем, в котором изучается эффективность и безопасность НВР у 420 первичных и ранее леченных пегинтерфероном альфа (П) и рибавирином (Р) больных ХГС с 1 генотипом вируса без цирроза печени в 20 российских исследовательских центрах

Материалы и методы.

НВР 200 мг назначается с ингибитором метаболизма ритонавиром 100 мг внутрь однократно в сутки совместно с ПР в течение 12 недель с последующим введением только ПР еще в течение 12 недель общим курсом терапии - 24 недели Больные контрольной группы получали ПР в течение 48 недель На момент промежуточного анализа данных больные в группе активного лечения завершили период наблюдения в 24 недели, то есть закончили участие в исследовании; в контрольной группе больные завершили курс лечения (48 недель) и перешли в период наблюдения

Результаты.

Устойчивый вирусологический ответ через 24 недели после окончания лечения (УВО-24) в группе НВР был зарегистрирован у 88% (160/182) первичных и у 70% (70/100) ранее леченных больных Авиремия на момент окончания лечения в контрольной группе наблюдалась у 57% (50/88) первичных и у 20% (10/50) ранее леченных пациентов на двойной терапии ПР При этом частота достижения УВО24 на НВР составила 93% у первичных больных со степенью фиброза печени F0-F1 (114/122) или исходной вирусной нагрузкой ниже 800 000 МЕ/мл (99/106), а также при сочетании обоих условий (52/56)

Добавление НВР к двойной терапии ПР не приводило к ухудшению профиля безопасности по сравнению с группой больных, получающих терапию ПР Досрочное прекращение терапии по причине развития тяжелых нежелательных явлений потребовалось у 32% (n=9) больных в группе НВР и у 65% (n=9) в группе плацебо, в том числе у 2 8% (n=8) и 4 3% (n=6) по следующим причинам: анемия, нейтропения, повышение АСТ, гипотиреоз

Выводы.

НВР существенно увеличивает эффективность двойной противовирусной терапии ПР у больных с 1 генотипом ХГС без цирроза печени и не приводит к дополнительным побочным действиям. У первичных больных с низкой степенью фиброза печени (F0-F1) и/ или низкой вирусной нагрузкой (

В работе освещен перспективный метод лечения хронического вирусного гепатита В.

Ключевые слова

Статья

Современные направления этиотропной терапии вирусного гепатита B

Макаев А.А.студент 3 курса Лечебного факультета

Научный руководитель: к.м.н., доцент Луцевич К.А.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) остается глобальной проблемой здравоохранения, и, по оценкам, около 2 миллиардов людей во всем мире были инфицированы этим вирусом, более 350 миллионов людей больны. Гепати́т В — антропонозное вирусное заболевание, вызываемое возбудителем вирус гепатита В из семейства гепаднавирусов. Механизм передачи инфекции — парентеральный. Заражение происходит естественным (половой, вертикальный, бытовой) и искусственным (парентеральным) путями.

Гепатит В является вирусной инфекцией, поражающей печень и способной вызвать как острую, так и хроническую болезнь — гепатит. Острый гепатит B протекает с двумя исходами: полной элиминацией вируса и оставлением стойкого иммунитета или переходит в хроническую форму, при которой протекает волнообразно. Гепатоциты заменяются на клетки соединительной ткани, развивается фиброз и цирроз печени, либо развивается первичноклеточный рак печени. По данным ВОЗ более 95 % взрослых людей заболевших гепатитом B, выздоравливают, однако в среднем за последние 5 лет 686 000 человек умирают ежегодно от инфекции гепатита В, и его осложнений включая цирроз и рак печени в результате хронической инфекции гепатита В.

Патогенез поражения печени при гепатите B является опосредованная цитотоксическими лимфоцитами реакция лизиса гепатоцитов, на поверхности которых находится вирусный антиген Hbs. Выделяют 10 генотипов вируса: A, B, C, D, E, F, G, H, I и J. ВОЗ утверждены и рекомендованы для лечения следующие группы препаратов

Противовирусные препараты прямого действия (ПППД):

1. нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

· ламивудин (Epivir), телбивудин (Tyzeka), энтекавир (Baraclude)

2. нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

· адефовир (Hepsera), тенофовир (Viread)

· интерферон альфа-2а, пэгилированный интерферон альфа-2а (Pegasys)

До сегодняшнего момента в случае перехода инфекции в хроническую форму не существовало способов элиминации вируса. Существующие схемы лечения были направлены лишь на отдаления наступления цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы. В ряде научных статей [2, 5] было показано, что для генотипов вируса гепатита B, выделенных у хронических больных, было характерно подавлять механизмы апоптоза гепатоцитов. В некоторых статьях [1, 6] также было показано, что для хронического гепатита B характерно наличие в печени активированных (содержащих лиганд Fas L внешнего ко фактора, запускающего в клетках апоптоз) внутридольковых лимфоцитов. В таких условиях цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) атакуют гепатоциты содержащие Hbs антиген по перфорин-гранзимовому механизму реакции гиперчувствительности замедленного типа. Это лежит в основе развития цирроза и фиброза печени. Так же в ряде исследований показано, что некоторые варианты генотипа вируса подавляют экспрессию белка р53, который активируется при появлении повреждений или чужеродной ДНК. Так же вирусом стимулируется экспрессия антиапоптических протеинов комлекса Bcl-2. В норме при повреждении результатом активации р53 является остановка клеточного цикла, при сильном стрессовом сигнале (появлению чужеродной ДНК)— запуск апоптоза. Так как ядро клетки не может вызвать аутолизис, запускается митохондриальный путь активации апоптоза, где р53 репрессирует транскрипцию анти-апоптозного белка Bcl2 и активирует транскрипцию про-апоптозных белков Bax, Noxa, p53AIP1 и Puma. Кроме того, р53 активирует внешние про-апоптозные лиганды, такие как Fas, стимулируя транскрипцию генов FAS. Митохондриальный путь апоптоза представляет из себя цепоцку каскадных химических реакций, важнейшей из них является образование Smac/diablo белка высвобождающегося из межмембранного пространства митохондрий, реакция белков IAP/SMAC происходит через smac N-терминаль AVPI обязательный мотив. Помимо этого в комплекс вовлекается каспаза 9, что активирует белок IAP, содержащий на своих трех BIR доменах связанные активные сайты каспаз. Матрица IAP распадается и ферменты-каспазы уничтожают клетку. IAP в свою очередь также может активироваться внешним путем через Fas рецептор и далее каспазу 8, которая образует белки посредники, активирующие механизм митохондриального апоптоза. IAP, ингибируя и связывая каспазы 3, 6, 7, непосредственно уничтожающих клетку, является ключевым регуляторным звеном апоптоза. В условиях нормы антиапоптические белки Bcl-2 участвуют в деградации каспаз за счёт убиктивин-лигазной активности, взаимодействуя с 4 RING-доменом IAP и связывая другие молекулы митохондриального каскада, такие как цитохром С и Apaf-1. В результате, к комплексу IAP каспазы присоединяется белок убиквитин, что является сигналом для поглощения и переваривания такого комплекса протеосомами. Можно сделать вывод, что для хронического течения вирусного гепатита характерно выпадение конечного звена апоптоза регуляции IAP, при активировании внутридольковых лимфоцитов за счет Hbs антигена и сохранения функций сигнальных молекул апоптоза. Ранее был создан противоопухолевый препарат Birinapant. Среди механизмов, используемых инфицированными клетками, чтобы уклониться от апоптоза, как было указанно выше, является дерегуляция ингибитора апоптоза (IAP) белков. Возобновление апоптоза - перспективное направление для полной элиминации вируса у больных хроническим гепатитом. Маленькие комплексы молекул составят новую группу противоопухолевых средств - миметиков AVPI SMAC из класса индукторов апоптоза. Препарат Birinapant (TL32711), дуальный SMAC-миметик, разработаный, чтобы преодолеть IAP-опосредованную устойчивость апоптоза раковых клеток. Молекула препарата очень плотно связывается с AVPI участком молекулы SMAC, вызывая сильную стимуляцию комплекса SMAC/ IAP большую по силе и скорости развития реакции, чем реакция Bcl-2 c RING доменом. Birinapant связывался с областями BIR3 IAP1, IAP2, высвобождая каспазы 3,6,7. Также стала возможной реакция проапотических ЦТЛ с Fas на поверхности клетки через FLIP, формирование RIPK1 комплекса с каспазой-8, которая усиливает апоптоз. Успех лечения зависит от трех факторов: способности клеток печени к апоптозу, сохранению иммунного ответа ЦТЛ на пораженные гепатоциты, замедлению скорости вируса к репликации. Как известно в ходе цикла репликации вируса на матрице вирусной ДНК, вирусная ДНК-полимераза синтезирует прегеномную РНК в ядре, затем комплекс прегеномной РНК и вирусной ДНК полимеразы выходит в цитоплазму клетки где на этой матрице синтезируются вирусные белки, а затем вирусная ДНК-полимераза, обладающая свойствами обратной транскриптазы, формирует геномную ДНК вируса. Таким образом, подавляя обратную транскрипцию препаратами, например, Энтекавиром, и одновременно стимулируя апоптоз препаратом Birinapant, можно добиться полной элиминации вируса из гепатоцитов.

По данным обзоров проведенных исследований в западных странах, в большинстве случаев наблюдалось полное удаление вируса гепатита B из организма при сочетании биринапанта 30мг/кг 1 раз в неделю, с энтекавиром 0,5 мг 1 раз в день на протяжении 5 недель. Монотерапия препаратом Birinapant приводила к излечению лишь половины заболевших. Применение препаратов интерферона в сочетании с биринапантом наоборот приводит к сероконверсии вируса, эффективность проведения противовирусной терапии падает до 20 процентов.

Эффективность лечения прямо коррелирует с иммуногенностью вирусных HbsAg на поверхности гепатоцитов, и скоростью размножения вируса.

Подавляя репликацию вируса на стадии обратной транскрипции, и активируя апоптоз можно добиться полной элиминации вируса гепатита B в гепатоцитах меченных вирусным антигеном Hbs, в период лечения.

Негативный исход лечения наступает в случае сероконверсии вируса, и значительного снижения гепатоцитов содержаших поверхностный HbsAg.

Литература

Список использованных источников:

1. Экспрессия Fas, FasL и bcl-2 на внутридольковых лимфоцитах в печени при различных вариантах естественного течения и исхода хронической HBV- и HCV-инфекции В. Е. Карев
ФГБУ "Научно-исследовательский институт детских инфекций" ФМБА, Санкт-Петербург

Архив патологии. 2014;76(1): 16-21

2. Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы
Информационный бюллетень А. О. Буеверов, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

3. Hayashi N., Mita E. Fas system and apoptosis in viral hepatitis//J. Gastroenterol. Hepatol. - 1997.-Vol.l2. - S.223-226.

4.Birinapant (TL32711), a bivalent SMAC mimetic, targets TRAF2-associated cIAPs, abrogates TNF-induced NF-κB activation, and is active in patient-derived xenograft models.

5. Hepatitis B virus and inhibitor of apoptosis proteins – a vulnerable liaison G. Ebert, M. Pellegrini

Cell Death Discovery, Published online: 22 February 2016; | doi:10.1038/cddiscovery.2016.14

6. Карев В.Е., Лобзин Ю.В., Цинзерлинг В.А. Сравнительная характеристика клинического течения, повреждения и регенерации печени при хронической HBV- и HCV-инфекции. Журнал инфектологии. 2013; 5 (1): 91-8

В статье обсуждаются вопросы ведения пациентов с предполагаемым диагнозом хронического гепатита В. При обследовании используются биохимические (АЛТ) и вирусологические (ДНК HBV, HBsAg, HBeAg и др.) тесты с выполнением в ряде случаев биопсии печени. Основным методом количественного определения ДНК HBV в сыворотке крови является полимеразная цепная реакция (ПЦР). Лечение пациентов проводится в соответствии с международным стандартом. Выбор лекарственного средства для конкретного больного осуществляется индивидуально, с учетом клинических особенностей заболевания, прогнозируемой эффективности, продолжительности вирусологического ответа, частоты развития резистентности, спектра побочных эффектов и стоимости лечения.

Больная Е. 36 лет госпитализирована в клинику по поводу обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. При исследовании показателей крови обнаружен HBsAg. Эпидемиологический анамнез не отягощен, давность и путь инфицирования неизвестны, уровень АЛТ сыворотки крови составляет 14 ед/л (нормальное значение – 20–40 ед/л), функция печени сохранена, признаки портальной гипертензии отсутствуют.

Представленная ситуация часто встречается в клинической практике. Обнаружение HBsAg у пациента требует последовательных действий, в результате которых врач сможет определить форму инфекции вирусом гепатита В (HBV) у конкретного больного и выбрать правильную тактику его ведения.

Клиническое обследование пациента с предполагаемым диагнозом хронического гепатита В включает следующие мероприятия:

подтверждение диагноза
определение степени активности (тяжести воспаления) и стадии заболевания (слабый, умеренный или выраженный фиброз)
решение вопроса о необходимости противовирусного лечения

В стандартной практике для решения этих задач выполняется физикальное обследование пациента параллельно с анализом истории заболевания и рядом лабораторных и инструментальных тестов. Привычные для нас биохимические показатели, такие как аланинаминотрасфераза (АЛТ), служат суррогатными маркерами активности заболевания (повреждения печени) и обычно хорошо коррелируют с гистологической картиной. Однако эти тесты не всегда надежны, поэтому пациентам рекомендуется выполнение биопсии печени, которая представляет собой полезный вспомогательный диагностический тест. Другие биохимические параметры, такие как сывороточный альбумин, билирубин, протромбиновое время, отражают функциональную активность печени и более четко коррелируют со стадией болезни (т. е. со степенью выраженности фиброза по гистологическим данным).

Исследование серологических тестов для определения антигенов вируса гепатита В (HBsAg и HBeAg) и антител (anti-HBs, anti-HBc IgM и IgG, anti-HВe) к нему представляет собой рутинную лабораторную процедуру в построении диагноза хронического гепатита В (ХГВ). Кроме того, нужно помнить, что для правомочности термина “хронический” необходимо присутствие HBsAg в сыворотке крови не менее 6 месяцев.

Наиболее надежным тестом исследования вирусной репликации является количественное определение ДНК HBV в сыворотке крови пациента методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), предпочтение отдается методу ПЦР в реальном времени (real-time PCR). Нет единогласного соглашения о том, какой уровень вирусной нагрузки служит показанием к назначению противовирусного лечения. Более того, единица измерения вирусной нагрузки должна быть стандартизована и сопоставима при исследовании этого показателя в различных лабораториях. В настоящее время рекомендуется измерять уровень ДНК HBV в международных единицах (МЕ). Одна МЕ эквивалентна приблизительно 5,6 копий/мл.

На основании биохимических, вирусологических и гистологических параметров пациенты с ХГВ распределяются на пять категорий (табл. 1). Представленная классификация является фундаментом для выбора лечебной тактики.

Наиболее серьезным обоснованием необходимости оценки вирусной нагрузки в широкой клинической практике служат полученные к настоящему времени данные о том, что этот показатель представляет собой независимый фактор риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и цирроза печени (ЦП).

В этом аспекте следует отметить проспективное когортное исследование, выполненное Chen CJ и соавт. [1], в котором изучалось взаимоотношение между уровнем ДНК HBV в сыворотке крови и риском развития ГЦК. Когорту составили жители семи тайваньских городов. Согласно критериям включения (положительный HBsAg, отсутствие anti-HCV и признаков ГЦК на момент включения в исследование), были отобраны 3653 пациента, не получавших противовирусного лечения в течение периода наблюдения (1991–2004 гг., в среднем – 11,4 года). За это время было зафиксировано всего 164 впервые выявленных случая ГЦК. Методом унивариантного анализа выделены факторы риска развития ГЦК: мужской пол, пожилой возраст, курение, употребление алкоголя, наличие HBeAg-антигена, повышенный уровень АЛТ (более 45 ед/л), цирроз печени, уровень ДНК HBV >= 10 000 копий/мл. При мультивариантном анализе подтверждена достоверность всех указанных факторов риска, за исключением курения и повышения АЛТ.

Важный результат проведенного исследования касается того факта, что сама по себе высокая вирусная нагрузка у HBeAg-негативных пациентов, имеющих нормальный уровень АЛТ, независимо от ЦП служит строгим фактором риска развития ГЦК (рис. 1 а и б).

Другой аспект исследования касается связи между уровнем вирусной нагрузки и риском прогрессирования ХГВ в ЦП. Показано, что риск развития ЦП достоверно увеличивается при повышении уровня циркулирующей ДНК HBV [5] и не зависит от наличия или отсутствия HBeAg, а также значения сывороточной АЛТ (рис. 2).

Мы не можем полностью экстраполировать приведенные данные на европейскую популяцию, тем не менее их необходимо учитывать при разработке рекомендаций практическим врачам, занимающимся ведением пациентов с хронической HBV-инфекцией.

Вирус гепатита В насчитывает восемь генотипов (А–Н). Каждый генотип имеет особенности своего географического распределения: генотип А более характерен для Северной Америки, стран Северо-Западной Европы и Центральной Африки, генотипы В и С распространены в Китае, Японии и Южной Азии, генотип D – в Средиземноморье, России, на Среднем Востоке и в Индии, генотип Е – в Западной Африке, генотип F – на Аляске и в Полинезии. Генотип G независимо регистрируется во Франции и Северной Америке, в то время как генотип Н обнаружен в Центральной Америке. Получены данные о клиническом значении генотипов HBV. Показано, что генотип может коррелировать с ключевыми клиническими особенностями заболевания, например с частотой спонтанной сероконверсии по HBeAg, прогрессированием процесса в печени, ответом на лечение, частотой клинически значимых мутаций вируса (табл. 2). Следует обратить внимание на то, что большинство исследований в этой области выполнено в Азии. Кроме того, необходимо отметить, что эффективность лечения препаратами энтекавир и пегилированный интерферон (ПегИФН) альфа 2а не зависит от генотипа вируса.

В целом можно заключить, что определение генотипа HBV полезно при ведении пациентов с ХГВ, но рекомендовать этот метод исследования в широкую клиническую практику пока рано, в первую очередь потому, что методика генотипирования вируса В еще не стандартизована, а подавляющее большинство нашей популяции инфицировано генотипом D.

Ближайшими целями лечения ХГВ являются снижение вирусной нагрузки, нормализация сывороточной АЛТ и уменьшение некровоспалительной активности в печени. Все это служит инструментом для замедления развития печеночного фиброза. К долгосрочным целям лечения относят предотвращение развития ЦП и ГЦК, что приводит к улучшению показателя выживаемости пациентов. Современные методы лечения делают вполне достижимыми ближайшие цели лечения. Что касается долгосрочных, то их достижению препятствуют развитие вирусной резистентности и побочные эффекты используемых препаратов. Следовательно, терапия должна проводиться пациентам с риском прогрессирования заболевания. Отбор пациентов для лечения осуществляется с учетом полного спектра биохимических и вирусологических исследований, в спорных случаях помощь в решении оказывают результаты биопсии печени. Группой наибольшего риска прогрессирования заболевания считаются пациенты с высокими уровнями АЛТ и вирусной нагрузки, они же служат основными кандидатами для противовирусного лечения. Терапевтические рекомендации, основанные на HBeAg-статусе, уровнях АЛТ и HBV DNA, приведены в табл. 3.

Ламивудин был первым пероральным ЛС, одобренным для лечения ХГВ. Основной недостаток этого препарата – высокая частота развития мутаций, что может нивелировать первично достигнутый клинический эффект лечения как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных пациентов. Еще одним недостатком является высокая частота рецидивов заболевания после окончания лечения.

Адефовир по механизму действия сходен с ламивудином. Его главным преимуществом являются низкий уровень резистентности у первично пролеченных пациентов, а также эффективность у пациентов, резистентных к ламивудину. К отрицательным свойствам препарата относится нефротоксичность, поэтому его необходимо с осторожностью применять у пациентов с пограничной функцией почек.

Пегилированный (стандартный) ИФН альфа 2а вызывает высокую частоту HBeAg-сероконверсии при диком штамме вируса, не приводит к развитию резистентности, длительность лечения этим препаратом четко определена. В то же время его нельзя использовать при декомпенсированном заболевании печени.

Решение о назначении противовирусной терапии должно быть очень продуманным и взвешенным из-за ее высокой стоимости, побочных эффектов и (в случае применения аналогов нуклеозидов/нуклеотидов) неопределенной продолжительности курса терапии. Выбор противовирусного препарата проводится индивидуально. При этом принимаются во внимание возраст пациента, HBeAg-статус, стадия заболевания, вероятность противовирусного ответа, возможность развития побочных эффектов и осложнений. Также следует учитывать ранее проведенное лечение, первичный ответ на него и лекарственную резистентность.

Лечение HBeAg-позитивных больных стандартным и ПегИФН альфа 2а продолжается в течение 4–6 и 12 месяцев соответственно. Исчезновение HBeAg – оправданный момент для окончания терапии для пациентов этой группы. Лечение может быть завершено ранее запланированного срока, если исчезновение HBeAg определяется и сохраняется при двух последовательных визитах пациента к врачу, по крайней мере с интервалом в один месяц.

Для аналогов нуклеозидов/нуклеотидов рекомендуемая продолжительность лечения составляет один год, однако только у небольшого процента больных к этому сроку определяется исчезновение HBeAg. Если однажды зафиксировано исчезновение HBeAg, лечение продолжается не менее 6 месяцев для уверенности в стойкости полученного результата. Если HBeAg сохраняется, лечение продолжается неопределенно долго.

Для HBeAg-позитивных пациентов конечной точкой терапии является элиминация HBsAg, что встречается очень редко.

Для HBeAg-негативных пациентов конечная точка терапии заключается в достижении неопределяемого в сыворотке крови уровня ДНК HBV методом ПЦР и нормализации АЛТ. Оптимальная длительность терапии не установлена. Надежной конечной точкой лечения служит только элиминация HBsAg, что и в этой популяции происходит очень редко.

Резистентность к лечению

Лекарственная резистентность – основная причина неудовлетворительных результатов при длительном лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Рабочей группой Национального института здоровья были сформулированы три определения лекарственной резистентности:

Генотипическая резистентность – мутации, которые обнаруживаются во время противовирусного лечения конкретным препаратом (например, YMDD-мутации, ассоциированные с применением ламивудина)
Вирусологический прорыв – повышение уровня сывороточной ДНК HBV во время терапии, что следует за появлением генотипической резистентности. Обычно это подтверждается повышением уровня вирусной нагрузки на 1 log копий/мл в сравнении с предыдущими значениями (за исключением тех случаев, когда пациент не следует рекомендациям врача и не соблюдает необходимого режима приема препарата)
Клиническая резистентность – клиническая манифестация вирусологического прорыва, что проявляется повышением сывороточной АЛТ и ухудшением клинического течения заболевания

Для подтверждения развития резистентности используются ПЦР в реальном времени, исследование полиморфизма длинных рестрикционных фрагментов или прямое секвенирование. В настоящее время не уточнены преимущества каждого из указанных методов, а само по себе определение вирусной резистентности представляет собой четкое научное направление, которое может оказать помощь клиницисту.

Читайте также: