Нарушение обмена железа при гепатитах

Обновлено: 25.04.2024

Перегрузка железом (МКБ 10:E83.1– Нарушения обмена железа) – состояние, характеризующееся избыточным накоплением данного микроэлемента в органах и тканях, что сопровождается:

- дегенеративно-дистрофическими изменениями и фиброзной трансформацией вовлеченных в процесс органов и тканей;

- необратимыми нарушениями структуры и функций печени, сердца, поджелудочной железы и других органов эндокринной системы.

Классификация

В соответствии с основным механизмом развития перегрузки железом (или, синоним – гемохроматоз) выделяют первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные) гемохроматозы [4,10].

Наследственный гемохроматоз (НГ) – полисистемное заболевание, в основе которого лежат генетически обусловленные нарушения метаболизма железа, приводящие к его избыточному накоплению в организме и токсическому повреждению органов и тканей [4,10].

В соответствии с установленным генетическим дефектом и характерной клинико-лабораторной картиной заболевания выделяют 4 типа наследственного гемохроматоза [3,4,]:

I тип – наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, обусловлен мутациями гена HFE, расположенного на 6 хромосоме. Наиболее часто (у 87-90% больных) регистрируется мутация С282Y – замена цистеина на тирозин в 282-ой аминокислоте. Реже встречается мутация Н63D – замена цитидина на гуанин в 63-ей аминокислоте [4,10];

II тип – ювенильный гемохроматоз встречается редко, обусловлен мутациями гена, ответственного за синтез гепсидина [4,12];

III тип – генетическую основу составляют мутации гена, кодирующего синтез рецептора для трансферрина [4,12,13];

IV тип – генетическую основу составляют мутации гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина [4,13].

Из 4 представленных типов НГ наиболее распространенным и изученным является тип I (HFE-ассоциированный или классический гемохроматоз).

Вторичная или приобретенная перегрузка железом развивается вследствие многократных трансфузий эритроцитарной массы и/или наличия неэффективного эритропоза, характерного для больных с некоторыми формами наследственных гемолитических анемий (β-талассемия, серповидно-клеточная анемия) и миелодиспластическими синдромами. Каждая трансфузия 250 мл эритроцитной массы, полученная из 420 мл донорской крови, содержит 200 мг железа, которое освобождается макрофагами селезенки и печени и рециркулирует в организме реципиента. Соответственно, после 20 гемотрансфузий содержание железа в организме реципиента увеличивается, по-меньшей мере, вдвое. Избыток железа, не использованный для нужд эритропоэза, доставляется трансферрином в гепатоциты для длительного хранения. Регулярные гемотрансфузии приводят к переполнению железом емкостей трансферрина и клеток печени и, как результат, появлению в плазме крови NTBI, накоплению железа в органах, не предназначенных для хранения запасов железа, в том числе в сердце, что ведет к развитию токсической кардиомиопатии. Последняя проявляется аритмиями, нарушением сократительной способности сердца и служит основной причиной смерти больных большой β-талассемией, с раннего детства получающих регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы. Другими клиническими последствиями посттрансфузионной перегрузки железом являются развитие фиброза/цирроза печени, сахарного диабета и других эндокринопатий [4,12,14].

Этиология и патогенез

Железо – необходимый микроэлемент, играющий ключевую роль в процессах метаболизма, роста и пролиферации клеток. Вместе с тем, избыточное содержание железа сопряжено с цитотоксическими эффектами, которые обусловлены способностью железа, как металла с переменной валентностью, запускать цепные свободнорадикальные реакции, приводящие к перекисному окислению липидов (ПОЛ) биологических мембран, токсическому повреждению белков и нуклеиновых кислот. Таким образом, как дефицит, так и перегрузка железом имеют катастрофические последствия для организма, поэтому содержание данного микроэлемента жестко регулируется [1,2,3,4,5].

В организме здорового человека содержится около 3 - 5 г железа, из которого большая часть - 2100 мг железа, входит в состав клеток крови и костного мозга. Практически все метаболически активное железо находится в связанном с белками состоянии; свободные ионы железа могут присутствовать в крайне низких концентрациях. В физиологических условиях ежедневно теряется не более 0,05% (< 2,5 мг) от общего количества железа. Эти потери включают железо, удаляющееся со слущивающимся эпителием кожи и желудочно-кишечного тракта, с потоотделением. Столько же (1-2 мг) железа ежедневно всасывается в кишечнике.

Процессы всасывания, рециркуляции и хранения запасов железа регулируются специальным гормоном – гепсидином, который продуцируется клетками печени. В физиологических условиях продукция гепсидина клетками печени регулируется уровнем железа в крови и степенью оксигенации ткани печени. При патологических условиях продукция гепсидина регулируется провоспалительными цитокинами, из которых главную роль играет интерлейкин-6 [3,6,7]. На экспериментальных моделях и добровольцах было показано, что внутривенное введение провоспалительных цитокинов (ТНФ, ИЛ-6) сопровождается повышением продукции гепсидина с последующим развитием гипоферремии и железодефицитного эритропоэза, а при длительном воздействии повреждающих факторов – развитием анемии, механизм которой идентичен таковому при анемии воспаления (или анемии хронических заболеваний) [1,3,8,9]. В организме человека отсутствуют физиологические механизмы выведения железа, в соответствии с этим нарушение механизмов регуляции гомеостаза железа, избыточное всасывание или парентеральное поступление железа быстро приводят к развитию перегрузки железом [1,6,].

Эпидемиология

Распространенность наследственного гемохроматоза (НГ) варьирует от 1 : 250 индивидуумов, проживающих в Северной Европе, до 1 : 3300 - среди черного населения США и стран Африки. При проведении генетического скрининга было установлено, что гомозиготная мутация гена HFE регистрируется у 1 из 500 обследованных, тогда как число клинически установленных случаев НГ составляет 1 : 5 000 [4,10,11]. Таким образом, значительное количество случаев заболевания не распознается или диагностируется поздно, на стадии необратимого поражения внутренних органов (цирроз печени, сахарный диабет, дилатационная кардиомиопатия).

Клиническая картина

Cимптомы, течение

- признаки поражения печени: немотивированное повышение и/или симптомы портальной гипертензии: асцит, гепатоспленомегалия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка;

- симптомы поражения сердца: экстрасистолия, мерцательная аритмия и другие нарушения ритма, нарушение сократительной способности сердца, как проявление токсической кардиомиопатии;

- поражение суставов: упорные артралгии, наиболее часто вовлекаются пястно-фаланговые суставы, реже – коленные, тазобедренные, локтевые; постепенно развивается тугоподвижность суставов;

Диагностика

При первичном обследовании больных с подозрением на гемохроматоз рекомендуется обращать внимание на наличие немотивированной слабости, утомляемости, болей в правом подреберье, артралгий, снижение либидо, импотенцию, гиперпигментацию кожи, нарушения ритма сердца, сахарный диабет.

Рекомендуется проводить осмотр, включающий измерение роста и массы тела, оценку состояния кожных покровов и костно-суставной системы; выявление гепатоспленомегалии, признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.

- стойкое повышение содержания сывороточного ферритина (свыше 1000 мкг/л) в отсутствии очевидного воспалительного, деструктивного или опухолевого процесса;

- магнитно-резонансная томография печени и сердца по специальной программе Т2* позволяет выявить накопления железа на доклинической стадии.

Лечение

Хелаторы – лекарственные препараты, обладающие способностью связывать и выводить из организма избыточное железо. Согласно современной концепции, больные получающие регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы нуждаются в проведении адекватной хелаторной терапии, целью которой служит элиминация потенциально токсичного железа внутри клеток и во внеклеточном пространстве (NTBI), снижение общих запасов железа в организме, что позволит предотвратить токсические эффекты свободного железа [15, 16, 17,18,19].

- с наследственной патологией эритрона: талассемия, серповидно-клеточная болезнь и другие редкие формы наследственных гемолитических анемий;

- с миелодиспластическими синдромами (МДС) низкой степени риска (рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами, 5q-синдром), с ожидаемой продолжительностью жизни более 1 года;

2) наличие доказанной перегрузки железом у больных гемобластозами или МДС, ожидающих проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток.

У больных с низкой трансфузионной нагрузкой (<2 единиц эритроцитной массы в месяц) назначение деферазирокса в дозе 20 мг/кг/сут является достаточным для снижения содержания железа в ткани печени. У больных со средней (2-4 единицы/месяц) и высокой (>4 единиц/месяц) трансфузионной нагрузкой эффективными дозами деферазирокса являются 30 мг/кг/сут и 40 мг/кг/сут, соответственно. Выбор начальной дозы деферазирокса определяется терапевтической целью: поддержание нейтрального баланса железа или достижение отрицательного баланса железа, т.е. обеспечение активного выведения железа из организма (рис.1). При снижении СФ до 800-1000 мкг/л рекомендуется снизить дозу препарата до 5-10 мг/кг/сут для сохранения нейтрального баланса железа. В случае снижения СФ

Необходимость в проведении хелаторной терапии у трансфузионно-зависимых больных сохраняется до тех пор, пока продолжается гемотрансфузионная терапия и/или пока перегрузка железом остается клинически значимой. Лечение, как правило, хорошо переносится; из побочных эффектов следует отметить желудочно-кишечные расстройства, преходящие кожные высыпания и небольшое повышение уровня сывороточного креатинина. В редких случаях, при назначении высоких доз деферазирокса наблюдается стойкое повышение креатинина, требующее коррекции дозы хелатора.

У больных, ожидающих аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток, хелаторная терапия проводится до момента трансплантации. В посттрансплантационном периоде назначение деферазирокса не рекомендуется, так как в сочетании с иммуносупрессивной терапией существенно возрастает риск токсического повреждения почек.

Рисунок 1. Схема коррекции дозы деферазирокса в зависимости от терапевтической цели (СФ – сывороточный ферритин; LIC – содержание железа в ткани печени)

Для контроля эффективности хелаторной терапии необходимо мониторировать показатели, отражающие степень перегрузки железом. Наиболее доступным является определение сывороточных показателей метаболизма железа - ферритина, ОЖСС, НТЖ.

Кратность определения этих показателей – ежемесячно в ходе подбора дозы хелатора, далее каждые 3-6 месяцев в зависимости от терапевтической цели.

Мониторинг содержания железа в печени и сердце проводится с помощью МРТ в режиме Т2* с частотой 1 раз в год у больных с умеренной и тяжелой перегрузкой железа.

По показаниям проводятся исследование костного мозга и биопсия печени с последующими морфологическими и гистохимическими исследованиями, а также количественным анализом содержания железа в ткани печени (при тяжелой перегрузке железом – ежегодно).

С целью контроля безопасности хелаторной терапии необходимо проводить следующие исследования:

креатинин сыворотки – дважды до начала терапии деферазироксом и далее ежемесячно;
содержание белка в моче (общий анализ мочи) – ежемесячно;
активность АЛТ, АСТ – ежемесячно;
контроль зрения и слуха – до начала хелаторной терапии и далее ежегодно;
рост и масса тела – ежегодно у пациентов до 18 лет.

Принципы хелаторной терапии у детей аналогичны таковым у взрослых. Начальная доза дефероксамина у детей составляет 20-30 мг/кг/сут. Учитывая влияние данного лекарственного препарата на рост ребенка, начало лечения возможно в возрасте старше 3 лет, при этом необходимо тщательно контролировать рост ребенка. В случае замедления темпов роста необходимо снизить дозу дефероксамина или перейти на деферазирокс, который может использоваться у детей старше 2 лет. Начальная доза деферазирокса у детей составляет 20 мг/кг/сут внутрь. При необходимости доза может быть постепенно (с шагом 5 мг/кг/сут) повышена до максимальной, составляющей 40 мг/кг/сут. Контроль эффективности и безопасности хелаторной терапии проводится в соответствии с теми же принципами, что и у взрослых.

Информация

Источники и литература

Информация

Авторы и эксперты:
Лукина Е.А. 1 , д.м.н., профессор, зав. отделением орфанных заболеваний
Сметанина Н.С. 2 , д.м.н. профессор, зам. Директора
Цветаева Н.В. 1 , к.м.н., ведущий научный сотрудник
Михайлова Е.А. 1 д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник
Сысоева Е.П. 1 , к.м.н., старший научный сотрудник

Рекомендации обсуждены на заседании Проблемной комиссии по гематологии (март 2018г).

ИЛ-6 – интерлейкин 6 Ген HFE - ген, кодирующий структуру белка наследственного гемохроматоза 1 типа ЭКГ – электрокардиограмма УЗИ – ультразвуковое исследование

Актуальную проблему в ранней диагностике и лечении функциональной недостаточности печени при наследственных аномалиях крови представляет инфицированность больных вирусом гепатита С. С этой целью у 82 пациентов с α и β талассемией, а также с поздней кожной порфирией было изучено влияние хронического гепатита С на метаболизм железопорфиринового комплекса. У инфицированных больных установлена взаимосвязь между тяжестью функциональных нарушений печени и изменениями в обмене железа и порфиринов. Полученные результаты имеют значение в дифференциальной диагностике различных форм порфирий и наследственных аномалий крови. На основании полученных данных предложен алгоритм обследования пациентов с наследственными заболеваниями крови, осложненными хроническим гепатитом С, который, наряду с рутинными биохимическими тестами, определением маркеров вирусных гепатитов и биопсией печени, включает исследование показателей железопорфиринового комплекса.

Инфицирование вирусом гепатита С (HCV) является основной причиной развития посттрансфузионного гепатита и цирроза печени и потому представляет актуальную проблему для больных с наследственными аномалиями крови [7, 10, 11]. Для этой патологии характерны повсеместное распространение, высокий уровень заболеваемости и смертности. Столь выраженная способность HCV вызывать персистирование инфекции связана с высокой частотой мутаций и образованием множественных квазивидов, незначительно отличающихся друг от друга геномами [6].

Инфицирование вирусом гепатита С пациентов с наследственной патологией крови возникает из-за регулярно проводимой гемотрансфузионной терапии, являющейся основным методом лечения больных. Поэтому пациентов с α и β талассемией причисляют к группе риска по заражению гемотрансмиссивными инфекциями. При гомозиготной форме β-талассемии (гомоз. β-th) HCV инфекция по частоте распространения является второй после гемохроматоза [12]. Возникший хронический гепатит С (ХГС) нередко протекает бессимптомно, под маской основной патологии. Поражается орган, который в норме поддерживает метаболитический гомеостаз и от функционального состояния которого во многом зависят течение и исход основного заболевания. При ХГС изменения в печени представляют собой постоянный, необратимый процесс и характеризуются длительным течением. Манифестация уже на поздней стадии болезни с высокой частотой внутри и внепеченочных проявлений, в том числе развитием анемического синдрома и портального цирроза печени, существенно усложняет лечебно-диагностический процесс [9].

Печень участвует в обмене железа, метаболизме порфиринов и образовании ферментов, необходимых для в синтеза молекул гема. При низких концентрациях сывороточного железа гепатоциты способны отдавать железо в кровь для нужд эритропоэза [6]. С развитием гемосидероза в печени возрастает тяжесть фиброзных изменений. Присоединение ХГС к наследственной патологии крови увеличивает функциональную недостаточность печени. По сравнению с HBV роль HCV инфекции в генезе поражения печени при гомоз. β-th, гемоглобинопатии Н (Hbpat.H) и поздней кожной порфирии (ПКП) представляется более значительной, в связи с частотой его выявления. У больных с ПКП обнаружена связь аккумуляции железа в печени с обострением ХГС [9]. HCV инфекция и железо увеличивают кислородный стресс на гепатоциты, способствуя окислению уропорфириногена в уропорфирин, который не метаболизируется ферментом уропорфириноген-декарбоксилазой, а накапливается в печени и оказывает токсическое влияние на жизненно важные органы и системы [1-5, 8].

В доступной литературе мы не встретили специальных работ, посвященных изучению обмена железа и порфиринов у больных с наследственными аномалиями крови, инфицированных вирусом гепати-
та С. Остаются малоизученными особенности течения ХГС у пациентов с талассемией и поздней кожной порфирией, не определены подходы к неинвазивной диагностике стадии патологического процесса, этиопатогенетической терапии и динамическому наблюдению за данной категорией больных.

Исходя из вышеизложенного целью исследования явилось изучение влияния хронического гепатита С на метаболизм железопорфиринового комплекса и результаты проводимой терапии у больных с гомозиготной формой β-талассемии, гемоглобинопатией Н и поздней кожной порфирией.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 82 пациента с наследственной патологией крови, в возрасте 6-33 лет (медиана - 21 год, женщин - 38, мужчин - 44), проходивших обследование и лечение в АзНИИ гематологии и трансфузиологии. Все больные были разделены на 3 группы: 1-ю составили 32 пациента с гомоз. β-th без и с ХГС (по 16 больных), 2-ую - 30 пациентов с Hbpat.H без и в сочетании с ХГС (по 15 больных) и 3-ю - 20 больных с ПКП без ХГС - 4 случая и с ХГС - 16 пациентов. Во 2-й группе без ХГС 15 пациентов наблюдались после спленэктомии в анамнезе.

Из анамнеза больных следовало, что инфицирование вирусом гепатита С произошло в различные периоды времени, а причиной тому в 89 % случаев была гемотрансфузионная терапия. Заражению в одинаковой степени были подвержены лица обоих полов и различных возрастных групп. Обладая высоким хроногенным потенциалом, HCV инфекция была основной причиной развития ХГС, с переходом в 36 случаях в портальный цирроз печени. Диагноз ХГС подтверждался с помощью клинико-эпидемиологических, лабораторно-инструментальных и морфологических данных, обнаружения в крови антител к вирусу гепатита С, а также путем качественного определения вирусной РНК, методом ПЦР, что имело существенное значение для оценки контагиозности и мониторинга результатов лечения. Маркер HCV исследовался имунноферментным анализом (ИФА). У инфицированных больных основными генотипами HCV были 1в (40 %) и 3а (20 %). С диагностической целью применялась пункционная биопсия печени. В биоптате печени больных обнаружены некрозо-воспалительные и фиброзные изменения, что служило показанием для начала этиотропной терапии. Лечение таких больных включало курсы специфической противовирусной терапии препаратами α-интерфероном и рибавирином.

Результаты исследования и их обсуждение

Нарушения в работе печени при талассемиях и поздней кожной порфирии (ПКП) регистрировались при первичной диагностике заболеваний в 85-97 % случаев. Общее состояние 46 пациентов после присоединения к основной патологии хронического персистирующего гепатита (ХГ) и ХГС оценивалось как средней тяжести, субкомпенсированное, а 36 больных с портальным циррозом печени - тяжелое, декомпенсированное (табл. 1). На течение заболевания оказывали влияние тяжесть анемии и нарушения в обмене железа и порфиринов. Жалобы больных сводились к нарастающей общей слабости, утомляемости, одышке, тяжести в эпигастральной области, выявлялись иктеричности склер и видимых слизистых оболочек. При портальном циррозе печени у 5 больных на коже передней брюшной стенки определялись характерные сосудистые звездочки, а у 19 отмечались диспептические явления с потерей массы тела и желтуха, как результат гемолиза и нарушенной функции гепатоцитов. Гепатомегалия выявлена у 77, а спленомегалия с синдромом гиперспленизма - у 47 больных 1-й и 2-й групп и у 8 пациентов с ПКП. В 26 случаях наблюдались отеки и асцит. У 6 пациентов определялись признаки печеночной энцефалопатии. У 30 больных рентгенологически обнаружено варикозное расширение вен пищевода с кровотечением у 10.

Таблица 1

Распределение ХГ, ХГС и цирроза печени среди больных
с наследственной патологией крови

Проблема вирусных гепатитов сохраняет актуальность уже на протяжении многих десятилетий. Инфицирование вирусами гепатита В, С, D в большинстве случаев регистрируется среди лиц трудоспособного возраста и у части пациентов может приводить к хронизации процесса. При гепатитах любого генеза нарушаются все виды обмена веществ. Не является исключением в этом отношении и обмен микроэлементов [2]. В литературных источниках описывается нарушение обмена железа при хроническом вирусном гепатите в виде перегрузки железом [4]. Изменения метаболизма железа при хронических вирусных гепатитах рассматриваются как неблагоприятные для течения и прогноза заболевания, а также эффективности противовирусной терапии [5, 6].

Изучение обмена железа при вирусных гепатитах представляет значительный интерес и диктуется необходимостью поиска новых тестов, отражающих направленность патологического процесса, влияния на него применяемой терапии, решения вопросов дифференциальной диагностики и трудовой экспертизы.

Цель исследования: Выявить закономерности изменения уровня железа в сыворотке крови при вирусных гепатитах в динамике патологического процесса.

Пациенты обследованы в соответствии со стандартами оказания специализированной помощи больным вирусными гепатитами. Все отобранные больные имели среднетяжелое течение инфекции с индикацией маркеров вирусных гепатитов методами ИФА, ПЦР. По анамнестическим данным больные поступали в стационар на 5-7 сутки от начала заболевания. По клиническим и лабораторным показателям группы пациентов были сопоставимы.

Все больные получали только базисную терапию, входящую в стандарты оказания специализированной медицинской помощи, которая включала полупостельный режим, стол № 5, симптоматическую и патогенетическую терапию, внутривенную инфузионную терапию (5%-ный раствор глюкозы, раствор Рингера).

Уровень железа определялся при поступлении, в динамике заболевания (чаще на 14 день пребывания в стационаре) и перед выпиской (на 21-28 день пребывания в стационаре).

Статистическую обработку результатов исследования проводили путем вычисления средней арифметической (M) и ошибки средней (m). Для установления статистической достоверности различий в сравниваемых величинах мы использовали математический метод построения динамических рядов и параметрический критерий Стьюдента. За уровень достоверности принималась вероятность различия = 95% (p

ГОРОДА: Москва, Санкт-Петербург, Новосибирск, Екатеринбург, Нижний Новгород, Казань, Самара, Челябинск, Омск, Ростов-на-Дону, Уфа, Красноярск, Пермь, Волгоград, Воронеж, Владивосток, Ярославль, Обнинск, Калининград, Орел, Тюмень, Томск, Тамбов, Тверь, Улан-Удэ, Смоленск, Саранск, Сочи, Ставрополь, Сыктывкар, Рязань, Пенза, Оренбург, Набережные Челны, Новгород Великий, Новороссийск, Магадан, Магнитогорск, Липецк, Калуга, Кемерово, Краснодар, Ижевск, Иваново, Иркутск, Забайкальск, Владимир, Вологда, Белгород, Брянск

Инновационный Центр Развития Образования и Науки © 2013 - 2022 гг. Все права защищены
Использование материала сайта разрешено только при наличии активной ссылки на источник.

Рассмотрены методы диагностики, применяющиеся при обследовании больных хроническими гепатитами, факторы неблагоприятного прогноза течения хронического гепатита С и факторы прогноза успеха противовирусной терапии, учет которых позволяет оптимизировать лече

Methods of diagnostics applied when examining patients with chronic hepatitis, the factors of adverse forecast of chronic C hepatitis were considered, as well as predictors of antiviral therapy success, whose consideration allows to optimize the treatment.

Проблема вирусных гепатитов сохраняет актуальность уже на протяжении многих десятилетий. Инфицирование вирусами гепатита В, С, D (HBV, HCV, HDV) в большинстве случаев регистрируется среди лиц трудоспособного возраста (20–50 лет) и у части пациентов может приводить к длительному персистированию. Со временем хронический вирусный гепатит (ХВГ) может стать инвалидизирующим заболеванием, которое длительно прогрессирует и имеет социальные последствия при развитии неблагоприятных исходов (временная нетрудоспособность, затем преждевременная потеря нетрудоспособности и смерть больных). Широкое распространение вирусов гепатита В, С, D, отсутствие профилактической вакцинации против HCV, формирование среди лиц трудоспособного возраста неблагоприятных исходов ХВГ, а именно цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), которые являются показанием для проведения трансплантации печени, а также относительно высокая стоимость современной противовирусной терапии (ПВТ) являются причинами, по которым ХВГ включены в перечень социально значимых заболеваний. Рассчитанное в настоящее время бремя гепатита С в РФ подтвердило социальную значимость гепатита С, так как только треть государственных расходов обусловлены прямыми медицинскими затратами. Большая часть затрат и потерь приходилась на осложнения гепатита С (такие как декомпенсированный ЦП, ГЦК) и трансплантацию печени, развитие которых можно было бы предотвратить при своевременно начатой ПВТ тех пациентов, кто уже инфицирован [1].

В то же время необходимо проведение мероприятий, направленных на предотвращение новых случаев инфицирования вирусами гепатитов. Однако своевременное выявление пациентов с хронической HBV-, HCV- и HDV-инфекциями осложняется тем, что их клинические проявления неспецифические. В подавляющем большинстве случаев это симптомы астеновегетативного и диспепсического синдромов (усталость, слабость, снижение трудоспособности, аппетита, поташнивание, дискомфорт в правом подреберье). Кроме того, у 60–70% пациентов с ХВГ и ЦП течение заболевания вообще бессимптомное. В ряде случаев дебютом заболевания может быть уже декомпенсация развившегося неблагоприятного исхода — цирроза печени (отечно-асцитический синдром, печеночная энцефалопатия, желудочно-кишечные кровотечения, гепаторенальный синдром). Все это затрудняет своевременную диагностику ХВГ и препятствует выявлению больных, инфицированных HBV, HCV, HDV [2–4].

В настоящее время все методы диагностики, применяющиеся при обследовании больных ХВГ, можно разделить на две группы: методы, позволяющие выявлять компоненты вирусов гепатита и антитела к ним (метод ИФА — HBsAg, HBeAg, анти-HBcore IgM и G, анти-HDV IgM и G, анти-HCV; метод ПЦР — РНК HCV, ДНК HBV, РНК HDV, генотипы вирусов, мутации генома), и методы, позволяющие определять степень повреждения ткани печени (биохимические исследования крови — уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), ФиброТест, АктиТест, ФиброМетр; инструментальные методы — ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, фиброэластография; пункционная биопсия печени) [2–4].

При первичном выявлении антител к HCV в крови проводится, в первую очередь, биохимическое исследование крови для определения активности АлАТ и АсАТ. Повышение уровня аминотрансфераз (АлАТ и AсАT) в крови является чувствительным, но неспецифическим маркером повреждения гепатоцитов, и чаще всего информативно при диагностике острых паренхиматозных заболеваний печени различной этиологии, когда их уровень повышается в десятки раз. У 30–40% больных хроническим гепатитом С (ХГС) регистрируется нормальная активность АлАТ/АсАТ в крови, для которых характерно медленное прогрессирование заболевания. Однако у 1/4 больных на фоне нормальных показателей АлАТ/АсАТ в крови по данным пункционной биопсии печени регистрируется прогрессирующее течение заболевания (A ≥ 2 и/или F ≥ 2 по шкале METAVIR), что говорит о необходимости комплексного обследования больных ХГС для своевременного выявления пациентов с прогрессирующими стадиями заболевания [5, 6].

Обращает на себя внимание, что только у трети больных хроническими вирусными гепатитами В и С регистрируются неблагоприятные исходы заболевания. Известно, что темпы формирования ЦП у больных ХГС обусловлены скоростью прогрессии фиброза, связанной с выраженностью воспалительных изменений в ткани печени. Прогрессирование хронических гепатитов в ЦП может наступать быстро (менее чем за 20 лет), средними темпами (за 20–50 лет) и медленно (более чем за 50 лет) [3, 4]. Для лечащего врача скорость прогрессии к ЦП у больных ХВГ является ключевой характеристикой пациента, поскольку именно больные, у которых возможно быстрое формирование ЦП, являются первоочередными кандидатами для проведения ПВТ.

Факторы, которые способны снижать эффективность комбинированной ПВТ, могут одновременно ускорять и темпы прогрессирования фиброза печени при ХГС с формированием ЦП: возраст более 40 лет к моменту инфицирования, мужской пол, раса (не европейская), злоупотребление алкоголем, ожирение, нарушение обмена железа, метаболический синдром, ко-инфекция (вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), HBV, HDV) [2, 4].

Независимым фактором прогрессии ХГС в ЦП является длительность инфицирования: при давности заболевания 20–30 лет вероятность развития ЦП возрастает на 30%. У лиц мужского пола выше степень выраженности воспалительных процессов в ткани печени при ХГС, а также выявлена корреляция с ускоренным фиброгенезом и частотой развития ГЦК [4, 10]. У женщин при наступлении менопаузы скорость прогрессирования фиброза печени существенно возрастает, тем самым уменьшая влияние гендерных различий на частоту развития ЦП в исходе ХГС среди пациентов старше 50 лет [11]. Было показано, что у женщин эстрогены оказывают антифиброзный эффект. Заместительная гормональная терапия в менопаузе снижает прогрессирование фиброза печени, а беременность может оказывать благоприятное влияние на скорость прогрессирования фиброза печени в будущем [12].

До настоящего времени влияние расы на прогрессирование фиброза печени является предметом дискуссии. Так, не выявлено значимых различий в скорости развития фиброза печени у американцев белой расы по сравнению с американцами черной расы [13].

Показано, что ко-инфекция ВИЧ/HCV значимо повышает скорость формирования ЦП. Учитывая более быструю прогрессию ХГС в ЦП на фоне ВИЧ-инфекции по сравнению с больными ХГС без ко-инфекции ВИЧ, своевременно начатая противовирусная терапия ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов позволит снизить смертность больных, обусловленную хронической HCV-инфекцией [2, 4].

Важную роль в прогрессировании ХГС играет алкоголь, злоупотребление которым влияет как на прогрессию фиброза печени, так и на риск развития ГЦК [21].

По данным ряда авторов, выявлена обратная связь между количеством потребляемого кофе и прогрессированием ХГС. Показана корреляция употребления кофе с низкой частотой регистрации прогрессирующего течения ХГС [22].

Существуют противоречивые данные о связи витамина D с прогрессированием ХГС. По данным ряда авторов, дефицит витамина D может повлиять на эффективность ПВТ и прогрессию заболевания [23]. По данным других авторов, различий в уровне витамина D в зависимости от степени фиброза и чувствительности к ПВТ у больных ХГС выявлено не было [24].

Кроме того, показано, что курение табака и конопли ассоциируется с увеличением внутрипеченочной воспалительной реакции (скоростью гистологической активности), что, в свою очередь, коррелирует с индексом фиброза печени [25].

Таким образом, существует целый ряд факторов как со стороны HCV, так и со стороны макроорганизма, играющих несомненную роль в развитии неблагоприятных исходов ХГС и влияющих на эффективность ПВТ. Однако эти факторы не позволяют сделать отдаленных прогнозов в отношении формирования ЦП. На сегодняшний день мы можем только диагностировать стадию фиброза печени на момент обследования больного. Предсказать вероятность формирования неблагоприятного исхода через 10–20–50 лет у пациента в первый год инфицирования невозможно, в связи с чем необходим поиск маркеров раннего прогнозирования развития ЦП. Разнообразие клинических проявлений хронической HCV-инфекции и темпов прогрессирования фиброза печени в настоящее время также не позволяют составить индивидуальный прогноз течения заболевания. Учитывая, что только у одной трети пациентов развивается ЦП и, в свою очередь, быстрая прогрессия в ЦП регистрируется только у трети пациентов, с другой стороны, высокая стоимость ПВТ и возможность развития тяжелых побочных эффектов, ранние предикторы риска развития ЦП позволят выделить кандидатов для ПВТ, которым в первую очередь необходима противовирусная терапия. Это позволит предотвратить риск развития ЦП и ГЦК.

В последние годы активно ведется поиск генетических детерминант в качестве ранних маркеров риска развития ЦП. Раннее считалось, что мутации генов, кодирующих синтез различных белков, приводят к тем или иным наследственным болезням, являющимся моногенными заболеваниями, т. е. обусловлены мутациями одного гена. Как правило, к наследственным заболеваниям приводят хромосомные (изменение строения хромосом: выпадение участка, удвоение участка, поворот участка на 180° градусов, перенос участка на другую (негомологичную) хромосому и т. п.), геномные (изменение количества хромосом) и генные мутации. Генные мутации встречаются чаще, и изменения первичной структуры ДНК генов под действием мутаций менее значительны, чем при хромосомных мутациях.

По мере расшифровки структуры генома человека стало понятно, что далеко не все мутации генов приводят к возникновению наследственной патологии. Выявлено, что наиболее частым изменением структуры генов является однонуклеотидный полиморфизм (англ. single-nucleotide polymorphism, SNP), обусловленный точечными мутациями в определенных позициях дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), для которых в той или иной популяции существуют различные варианты последовательностей. Полиморфизм гена представляет собой разные генетические варианты одного и того же гена, что обуславливает изменение функциональной активности кодируемого белка, а это, в свою очередь, определяет предрасположенность к различным заболеваниям и индивидуальные особенности развития защитных реакций, которые возникают либо спонтанно, либо при действии на организм различных факторов окружающей среды (ультрафиолетовое или рентгеновское излучение, высокая температура, химические вещества, токсины, вирусы и т. д.).

Фенотипические проявления точечных мутаций зависят от многих факторов. В отличие от мутаций, которые напрямую ведут к возникновению наследственных заболеваний, точечные мутации способствуют возникновению заболевания лишь в сочетании с различными неблагоприятными факторами. Это мультифакториальные, полигенные заболевания, для возникновения которых необходимо наличие нескольких неблагоприятных полиморфизмов генов в сочетании с сопутствующим заболеванием и факторами внешней среды. В отличие от моногенных заболеваний, полигенные болезни контролируются сразу несколькими генами, не подчиняются законам Менделя и не соответствуют классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с Х-хромосомой. Наличие генов предрасположенности не означает, что у человека обязательно могут развиться те или иные патологические состояния. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов. Полиморфизм генов не позволяет определить время появления заболевания, но дает возможность выявить особенности обмена веществ, метаболизма лекарственных препаратов, индивидуальный риск предрасположенности к заболеваниям и негативному влиянию факторов окружающей среды. Изменения функциональной активности полиморфных генов делают организм восприимчивым к одним заболеваниям и резистентным к другим.

Результаты многочисленных исследований показали, что ЦП является мультифакториальным заболеванием и связан с действием многих факторов, в том числе и генетических. В последние годы активно изучаются генетические детерминанты, оказывающие влияние на скорость прогрессии ХГ в ЦП. Для поиска генетических факторов риска развития определенного заболевания используется метод полного геномного сканирования, который позволяет анализировать огромное число полиморфизмов генов, находящихся в различных участках генома человека и, в большинстве своем, выбранных вне зависимости от их предполагаемой функциональной значимости.

Как известно, фиброгенез в ткани печени — это каскад реакций, который запускается при повреждении печени различными факторами [26]. И, конечно, как идет данный процесс у конкретного пациента, мы увидеть не сможем. Детальное изучение генома человека привело не только к идентификации генов, мутации которых служат непосредственной причиной многих наследственных болезней, но и к выяснению генетической природы факторов, влияющих на течение патологического процесса. Именно полиморфизм генов (разные варианты одного гена) отвечает за реакции, которые возникают у конкретного человека при действии на организм различных факторов (вирусы, токсины и т. д.). Поэтому изучение фенотипических проявлений полиморфизма генов поможет нам приоткрыть занавес процесса фиброгенеза у конкретного пациента.

Генетический полиморфизм является основой предиктивной медицины. В настоящее время клиницисты уже использует генетический маркер, SNP в позициях rs12979860 и rs8099917 гена ИЛ-28В. В последние годы доказана значимость полиморфизмов гена ИЛ-28В, кодирующего интерферон лямбда 3-го типа и расположенного на 19-й хромосоме, как предиктора достижения устойчивого вирусологического ответа при использовании стандартной двойной ПВТ и тройной терапии с включением ингибиторов протеазы у пациентов, инфицированных генотипом 1 HCV. Высоким предсказательным значением в отношении достижения устойчивого вирусологического ответа обладает однонуклеотидный полиморфизм в позиции rs12979860 гена ИЛ-28В. У пациентов со спонтанным клиренсом HCV при остром гепатите С генотип СС rs12979860 гена ИЛ-28В приблизительно в 2 раза чаще встречается по сравнению с теми, у которых сформировался хронический гепатит. Среди пациентов ХГС, инфицированных генотипом 1 HCV, европеоидной расы, леченных двойной ПВТ и имевших генотипы СС, СТ и ТТ rs12979860 гена ИЛ-28В, устойчивый вирусологический ответ достигался в 69%, 33% и 27% соответственно. Учитывая высокое предсказательное значение определения полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28В в отношении достижения устойчивого вирусологического ответа на этапе решения вопроса о назначении ПВТ по сравнению с уровнем вирусной нагрузки, стадии фиброза печени, возраста и пола пациента, это послужило основанием для включения данного теста в план обследования пациентов, инфицированных генотипом 1 HCV, перед назначением ПВТ [27–29].

Возможно, в недалеком будущем мы уже будем использовать новые генетические маркеры риска развития ЦП у больных ХГС. Анализ литературных данных показал, что имеется спектр кандидатных генов, возможно оказывающих влияние на формирование ЦП при хронических вирусных гепатитах. Генетический анализ — это перспективный метод неинвазивной диагностики риска развития ЦП, для проведения которого необходима только кровь пациента. Преимущество генетических маркеров состоит в том, что они независимо от возраста пациента и других факторов несут информацию о предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям.

Таким образом, клиницисту, наблюдающему больного ХГС, необходимо определять факторы неблагоприятного прогноза течения заболевания и оценивать факторы прогноза успеха противовирусной терапии. Несмотря на большой арсенал современных диагностических методик, даже комплексное динамическое обследование пациента не позволяет доктору сделать индивидуальный отдаленный прогноз у конкретного больного. Выявление генетических предикторов, ускоряющих или замедляющих прогрессирование заболевания, позволит оценивать индивидуальные риски развития неблагоприятных исходов ХГС у каждого пациента, что, в свою очередь, позволит выбрать оптимальные схему и сроки начала противовирусной терапии.

Работа выполнена в рамках гранта Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых (договор № 14.124.13.4013-МД от 04.02.2013 г.).

Литература

К. Р. Дудина* , 1 , доктор медицинских наук
К. А. Царук**
С. А. Шутько*, кандидат медицинских наук
Н. О. Бокова*
Н. Д. Ющук*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

* ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
** ГКУЗ ИКБ № 1 ДЗМ, Москва

Наследственный гемохроматоз (НГХ) - тяжёлое многосистемное заболевание, связанное с генетическими дефектами, определяющими повышение всасывания железа в желудочно-кишечном тракте, его накопление в тканях организма, и, как правило, приводящее к нарушению функций печени, поджелудочной железы, сердца, гипофиза.

Первичный (наследственный) гемохроматоз входит в группу нозологических единиц, обозначаемых термином "синдром перегрузки железом" (СПЖ).

Основные клинические проявления этих заболеваний обусловлены общим патогенетическим механизмом - избыточным накоплением железа в органах и тканях. Группы заболеваний, при которых возникает СПЖ, приведены в таблице (табл. 19-5).

Серьёзная проблема дифференциальной диагностики СПЖ - установление первичного характера избыточного накопления железа. Значимость данной проблемы объясняется тем, что, помимо постановки диагноза у конкретного больного, подтверждение первичного (наследственного) характера заболевания определяет необходимость проведения обследования родственников пациента и профилактики развития заболевания у них.

Классификация

Преобладание групп признаков поражения определённых органов и систем послужило основанием для выделения четырёх клинических форм болезни.

- НFЕ (классическая форма) — "классическая триада" признаков, часто в сочетании с симптомами поражения сердца и эндокринных желёз, на фоне повышения

- НFЕ 2 (гемохроматоз 2-го типа, ювенильная форма): возникает на фоне перегрузки железом, диагностируют в молодом возрасте. Данная форма встречается редко и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Как правило, первые признаки болезни — упорные боли в животе в сочетании с отставанием полового развития и признаками поражения миокарда (нарушения ритма и проводимости).

- НFЕЗ (гемохроматоз 3-го типа) наследуется по аутосомно-рецессивному типу, клинически мало отличается от классической формы.

- НFЕ4 (аутосомно-доминантный гемохроматоз). При этом типе заболевания железо откладывается преимущественно в ретикулоэндотелиальной системе.

Значительные отложения железа обнаруживают в клетках Купфера, что определяет наличие в клинической картине признаков поражения печени. В литературе описано много семейных случаев (аутосомно-доминантный тип наследования).

Этиология и патогенез

Необходимое количество железа в суточном рационе составляет в среднем 10-20 мг, из которых усваивается лишь 10% (1-1,5 мг). Общее количество железа в организме равно 4-4,5 г. Практически всё железо входит в состав порфириновых соединений, главным образом гемоглобина, а также миоглобина, необходимых для снабжения тканей кислородом. В небольших количествах железо включено в состав железосодержащих ферментов - цитохромов и каталазы. Железо находится в связанной форме с белками, осуществляющими его хранение и транспорт: ферритином, гемосидерином, трансферрином.

Железо в организме реутилизируется на 97%, в основном за счёт повторного использования гема, высвобождаемого из разрушенных эритроцитов. Оставшиеся 3% поступают с пищей. У человека нет специализированного механизма выведения избытка железа. Те 3%, которые поступают с пищей, компенсируют железо, теряющееся при слущивании эпителия желудочно-кишечного тракта. Основная локализация процессов всасывания железа - тонкая кишка. В желудке начинается процесс подготовки железа к всасыванию: кислота желудочного сока восстанавливает негеминовое железо пищи Fe 3+ до Fe 2+ и освобождает его от связывающих веществ. Далее железо попадает в двенадцатиперстную кишку, где муцин захватывает и переносит его из просвета кишки к мембранам дуоденоцитов. Всасывание железа происходит двумя путями в зависимости от того, находится ли оно в составе гема или в свободном ионизированном состоянии. Геминовое железо попадает в клетку через мембрану без дополнительных переносчиков. Свободное железо всасывается с помощью переносчика двухвалентных металлов (DМТ1). В цитоплазме эпителия негеминовое железо связывается с внутриклеточным переносчиком - мобилферрином. Далее геминовое и негеминовое железо объединяются в единый пул, часть которого с помощью другого переносчика (ферропортина) выводится из клетки, вновь окисляется и в связанном с трансферрином виде уходит через кровяное русло к органам и тканям, а другая часть связывается с ферритином и остаётся в энтероците.

Транспорт железа осуществляет трансферрин, связывающий два трёхвалентных иона железа. Трансферрин - главный плазменный белок, осуществляющий транспорт железа, синтезируется в печени. В норме трансферрин насыщен железом на 33%. Сывороточная концентрация трансферрина, равная 3,0 г/л, эквивалентна 3,75 г/л ОЖСС. При гемохроматозе процент насыщения трансферрина железом нередко достигает 100%.

Связанное с трансферрином железо поступает в ткани организма. Здесь трансферрин связывается с рецептором трансферрина что индуцирует рецептор -опосредованный эндоцитоз, при этом в эндосому попадает не только рецептор с трансферрином, но и DМТ1, который обеспечивает перенос железа из эндосомы в цитоплазму. После этого ТfR и DМТ1 снова возвращаются на поверхность клетки, а трансферрин — в кровоток.

Активность всасывания трансферринового железа в криптах двенадцатиперстной кишки пропорциональна степени насыщения трансферрина крови железом. Высокое содержание сывороточного железа приводит к снижению поступления пищевого железа, и таким образом формируется функциональная система регулирования всасывания железа пищи.

Хранится железо преимущественно в виде комплекса с ферритином. Ферритин образуется в клетках ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Нужно помнить, что ферритин - белок острой фазы, и, следовательно, его количество повышается при опухолевых и воспалительных заболеваниях.

Уже было упомянуто, что из энтероцитов железо поступает в кровь с помощью ферропортина. Не менее важную роль он играет и в утилизации железа, получаемого в клетках РЭС при разрушении эритроцитов. Ферропортин имеет множество трансмембранных центров связывания, ответственных за выход железа из клеток. Ген ферропортина экспрессируется в клетках нескольких типов, в том числе в плацентарных синцитиотрофобластах, дуоденальных энтероцитах, гепатоцитах и ретикулоэндотелиальных макрофагах.

Несмотря на то что механизмы накопления железа в организме требуют дальнейшего изучения, можно определённо говорить о повреждающем действии

- усиление перекисного окисления липидов за счёт катализирования железом свободнорадикальных реакций;

- взаимодействие железа с ДНК, приводящее к прямому её повреждению (в частности, к увеличению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы).

Эпидемиология

Высокая частота встречаемости НГХ (по зарубежным данным — до 8 случаев на 1000 населения, в среднем - 0,5%) предполагает гетерозиготное носительство патологического гена у 10-13% населения. Несмотря на зарубежный опыт, диагноз НГХ в России ставят крайне редко или не ставят вовсе. Этому, безусловно, способствует значительная фенотипическая гетерогенность заболевания и отсутствие специфических симптомов, а также отсутствие у врачей понимания проблемы.

Клиническая картина

Cимптомы, течение

- Латентная стадия подразумевает наличие генетического дефекта в отсутствие синдрома перегрузки железом. На этом этапе происходит постепенное накопление железа в организме.

- На второй (бессимптомной) стадии в отсутствие клинических проявлений заболевания отмечают лабораторные признаки СПЖ.

- Клиническая картина на третьей стадии (СПЖ с ранними симптомами) малоспецифична и характеризуется слабостью, недомоганием, апатией и другими

- На более поздних стадиях (СПЖ с поражением органов-мишеней) обнаруживают признаки поражения отдельных органов.

Диагностика

На течение НГХ могут влиять различные факторы внешней среды, в частности повышенное употребление железа с пищевыми продуктами, избыточное употребление аскорбиновой кислоты, усиливающей всасывание железа в кишечнике, злоупотребление алкоголем, курение, вирусные гепатиты. Велика роль кровопотерь, связанных с менструальным циклом, беременностью и родами. Этим можно объяснить тот факт, что наследственный гемохроматоз диагностируют у мужчин в 5-10 раз чаще, чем у женщин.

Необходимо отметить, что в последние годы происходит "метаморфоз" клинической картины болезни: всё реже встречаются больные с классической клинической триадой, описанной Dutournier в 1885 г., и всё чаще диагностируют заболевание на доклинических стадиях, когда основные симптомы болезни отсутствуют.

Происходящая при НГХ существенная перегрузка организма железом затрагивает все звенья его метаболизма, что отражается рутинными клиническими тестами и служит основой лабораторной диагностики НГХ.

Насыщение трансферрина железом (НТЖ) — это расчётный коэффициент, определяемый как отношение между количеством сывороточного железа и ОЖСС. Чувствительность данного показателя превышает 90%, однако специфичность метода составляет около 65%, что обусловливает проведение большого количества неоправданных исследований. Высокая чувствительность метода позволяет применять его в скрининг-исследованиях.

Сывороточный ферритин. Связь между концентрацией сывороточного ферритина и запасами железа в печени чётко установлена. Необходимо учитывать, что концентрация ферритина может увеличиваться при хроническом воспалении, опухолях, у больных алкогольной болезнью печени и хроническим гепатитом.

В результате бурного развития молекулярной генетики в 1970-80-х годах и последующего успешного изучения генома человека молекулярно-генетические методы прочно вошли в клиническую практику. Данная группа методов предназначена для обнаружения вариаций в структуре исследуемого участка ДНК (аллеля, гена, региона хромосомы) вплоть до определения первичной последовательности оснований.

Генетическую основу НГХ, связанного с носительством мутантных аллелей гена НFЕ, составляют миссенс-мутации HFE-гена: С282Y, H63D, S65С в различных комбинациях. Большинство больных НГХ, обусловленным мутациями НFЕ-гена, — гомозиготы С282Y/С282Y (от 50 до 100% в различных регионах мира).

Необходимо отметить, что не у всех лиц с наличием двух аллелей гена НFE с мутацией С282Y развивается СПЖ, то есть генетический дефект не всегда проявляется фенотипически. В то же время формирование заболевания в отсутствие мутаций НFЕ-гена указывает на существование других этиологических факторов. Среди больных НГХ, не связанным с носительством гена НFЕ, выделяют несколько клинических вариантов: ювенильный (НFЕ 2), обусловленный мутацией рецептора трансферрина 2-го типа (НFЕ З) или мутацией ферропортина 1-го типа (НFЕ 4), а также африканский вариант перегрузки железом, СПЖ на Исландских островах. После подтверждения диагноза НГХ на основании биопсии печени проводят определение мутации гена НFЕ молекулярно-генетическими методами. Обнаружение гомозиготного состояния по мутациям с282y или компаунд-гетерозиготного состояния с282у/Н6ЗD - показание для обследования родственников пробанда на наличие мутации гена НFЕ и определения риска развития заболевания. Методы генной диагностики более редких мутаций (НFЕ 3, ювенильного и доминантного НГХ) находятся в стадии разработки.

Долгое время биопсию печени считали "золотым стандартом" при постановке диагноза НГХ. В настоящее время в связи с внедрением молекулярно-генетических методов биопсия печени приобретает большее значение в прогнозировании болезни, нежели при постановке диагноза. Биопсия печени с определением содержания железа в её ткани остаётся очень точным методом постановки диагноза.

Исследование содержания железа печени было впервые предпринято Гейлом в 1963 г. В дальнейшем все исследования ткани печени больных НГХ проводили при обязательном определении количества железа в микромолях или граммах в печени может быть повышено не только при НГХ, Бассет в 1986 г. предложил вычислять так называемый печёночный индекс железа (ПИЖ).

Читайте также: