Печень на узи при лекарственном гепатите

Обновлено: 14.05.2024

Ключевые слова: лекарственные поражения печени, гепатопротекторы, силибинин, Легалон.

Для цитирования: Логинов А.Ф., Буторова Л.И., Логинов В.А. Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение // РМЖ. Гастроэнтерология. 2016. № 11. С. 721–727.

Для цитирования: Логинов А.Ф., Буторова Л.И., Логинов В.А. Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение. РМЖ. 2016;11:721-727.

Drug-induced liver injury: diagnosis and treatment
Loginov A.F. 1 , Butorova L.I. 2 , Loginov V.A. 3

1 Faculty of Postgraduate Education, N.I. Pirogov National Medical Surgical Center, Moscow, Russia
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia
3 Outpatient Clinic No. 2 of the Department of Presidential Affairs, Moscow, Russia

Drug-induced liver injury (DILI) is a heterogeneous group of clinical morphological variants of liver damage caused by the drugs in recommended standard therapeutic doses due to the direct toxic (usually predictable), toxic immunological (idiosyncratic) or allergic effect. The range of clinical presentations is wide and often similar to "classic" liver disorders. The diagnosis is based on a detailed history of the drugs used by a patient. Patients with moderate liver damage undergoing long-term treatment with hepatotoxic drugs in outpatient care units should take silymarin to protect their liver against pharmaceuticals as early as possible.
In most cases, hepatoprotective silymarin-containing drug with high bioavailability (Legalon) effectively prevents liver damage (in patients receiving drugs with known hepatotoxic properties) or treats verified mild-to-moderate DILI. This agent inhibits liver fibrosis, recovers intrinsic liver antioxidant systems, and provides anti-inflammatory, regenerative, and metabolic effects. Legalon should be taken throughout the treatment with hepatotoxic drug.

Key words: drug-induced liver injury, hepatoprotector, silybin, Legalon.

For citation: Loginov A.F., Butorova L.I., Loginov V.A. Drug-induced liver injury: diagnosis and treatment // RMJ. Gastroenterology. 2016. № 11. P. 721–727.

В статье освещены вопросы диагностики и лечения лекарственных поражений печени

Диагностика лекарственных поражений печени
Ранняя диагностика ЛПП представляет особую важность из-за высокого риска прогрессирования заболевания без отмены препарата. Возможность поражений такого рода учитывается при нарушении функции печени у пациентов, принимающих различные лекарственные препараты и препараты альтернативной медицины.
В связи с большим количеством малосимптомных лекарственно-ассоциированных заболеваний печени у больных, получающих гепатотоксичные лекарственные препараты, и при полипрагмазии целесообразно регулярно (не реже 1 р./2 нед., а при длительной терапии – 1 р./мес.) определять активность аминотрансфераз, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови. Если активность трансаминаз повышена более чем в 3 раза, препарат отменяют. Альтернативой отмены препарата, а также при необходимости продолжения лечения гепатотоксичным препаратом, является снижение дозы гепатотоксиканта с приемом перорального гепатопротектора. Препаратом выбора в такой ситуации являются лекарства на основе силимарина (Легалон). Показание к немедленной отмене препарата – появление у больного лихорадки, сыпи или зуда.
Основу диагностики ЛПП составляет тщательно собранный анамнез о применяющихся лекарственных препаратах с оценкой длительности и дозы получаемых средств, выяснением возможности их приема в прошлом. Следует обязательно уточнить ближайший анамнез, узнать, не имел ли место прием биологических активных добавок к пище. Они формально не являются лекарственными препаратами, однако обычно позиционируются в качестве средств лечения широкого спектра заболеваний, в т. ч. и болезней печени, при этом субстанции, входящие в состав подобных средств, нередко обладают выраженными гепатотоксичными свойствами (табл. 4).

Диагноз поражений печени, ассоциированных с лекарственными средствами, является в большинстве случаев диагнозом исключения. Вариант диагностического алгоритма представлен в таблице 5.

Легалоном следует сопровождать лекарственную терапию с первых дней лечения, т. к., по данным многочисленных исследований, более ранний старт гепатопротективной защиты значительно снижает риск хронизации заболевания.
Препарат целесообразно применять у больных с ЛПП с клиническими и биохимическими признаками активности профилактическими курсами при необходимости длительного приема гепатотоксичных препаратов (например, цитостатиков, НПВП, антиаритмических средств, антидепрессантов, контрацептивов и т. д.), при вынужденной полипрагмазии (особая группа риска – женщины после 40 лет). Лекарственную терапию пациентам с указанием в анамнезе на диффузные заболевания печени любой этиологии или страдающим алкогольной и никотиновой зависимостью следует также проводить в сочетании с приемом Легалона. Работникам вредных химических производств рекомендуется профилактический прием препарата.
Способы применения:
1. При ЛПП с умеренно выраженным цитолитическим синдромом: по 70 мг 3 р./сут в течение 3–4 мес.
2. При тяжелых ЛПП: 140 мг 3 р./сут 3–4 нед., с переходом на поддерживающие дозы 70 мг 3 р./сут 3–4 мес.
3. При хронических интоксикациях печени (лекарствами, промышленными, бытовыми гепатотоксичными соединениями): по 70 мг 3 р./сут курсами по 3–4 мес. 2–3 р./год.
4. При необходимости медикаментозной терапии пациентам с диффузными заболеваниями печени любой этиологии: 140 мг 3 раза на время проведения лечения и далее по 70 мг в течение 3–4 мес.
5. Для профилактики ЛПП работникам вредных производств: по 70 мг длительно.
Лечение ЛПП остается традиционно трудной проблемой для практических врачей. Отмена гепатотоксичного препарата зачастую невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента, либо без существенного ухудшения качества его жизни. Вместе с тем широко известные данные о способности ткани печени к регенерации позволяют достаточно оптимистично оценивать перспективы и потенциальные возможности патогенетической терапии лекарственно-индуцированных повреждений печени гепатопротекторами.

1 Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и ле-
карственных препаратов (FDA, Food and Drug Administration) – пра-
вительственное агенство, подчиненное Министерству здравоохра-
нения США.
2 Европейское агентство лекарственных средств (EMEA, European
Medicines Agency) – агентство по оценке лекарственных препара-
тов на их соответствие требованиям, изложенным в Европейской
фармакопее.

Диагностика лекарственных поражений печени вызывает множество трудностей, так как клиническая картина при этих заболеваниях может имитировать различные заболевания печени другой этиологии. Чтобы точно установить диагноз, необходимы определенная настороженность в этом плане и тщательный сбор анамнеза (с уточнением всех принимаемых препаратов и биодобавок). Важно также уточнить, какие лекарства принимались пациентом за последние несколько месяцев, так как действие некоторых антибиотиков (таких как амоксиклав и эритромицин) может быть отсрочено, а латентный период составляет до 6 нед. При подозрении на наличие другой патологии печени необходимо провести серологические тесты на вирусный гепатит, антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и антимитохондриальные антитела. В некоторых случаях назначаются исследования уровня железа крови, церулоплазмина и определяется фенотип α₁-антитрипсина. Для исключения заболеваний желчевыводящих путей проводится ультразвуковое исследование. Гипотензия, сепсис, ишемическая болезнь сердца и алкоголизм должны быть исключены или выявлены перед установкой окончательного диагноза. Также необходимо исключить наследственную недостаточность ферментных систем печени.

Уровень аминотрансфераз увеличивается при повреждении паренхимы печени различной этиологии: вирусный гепатит, лекарственные препараты или их метаболиты, аутоиммунный гепатит, и некоторые инфильтративные нарушения, как гемохроматоз, дефицит α₁-антитрипсина и жировая дистрофия печени. Конечно, при некоторых заболеваниях могут быть также в некоторой степени повышены щелочная фосфатаза и гамма-глутамилтранспептидаза, но в случае отсутствия обструкции желчных путей или наличия значительного нарушения функционирования печени уровень билирубина остается нормальным. Наиболее распространенной причиной повышения аламинаминотрансферазы (АЛТ) является токсичность лекарственных средств. Длительное использование препарата, повреждающего печень, часто приводит к повышению уровня АЛТ, но ее значения не превышают 300 ЕД/л. Препаратами, наиболее часто вызывающими поражение печени, являются нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, статины, лекарственные средства для купирования приступа, противовирусные препараты, в особенности использующиеся для лечения вируса иммунодефицита человека, а также цитостатики. При употреблении вышеуказанных препаратов необходимо постоянно контролировать уровень ферментов печени. В настоящее время все большее значение придается поражениям печени, вызванным приемом лекарственных трав, но гепатотоксичность многих из них требует дополнительных исследований (рис.).

Представляем описание случая острого лекарственного гепатита (ОЛГ), вызванного 6-меркаптопурином.

У больного Ф. 50 лет был диагностирован острый миелобластный лейкоз. Проведены 3 курса цитостатической терапии — CVAMP, VAMP и COAP, включающей назначение винкристина, метотрексата, 6-меркаптопурина, циклофасфана, цитозара, преднизолона. Течение заболевания осложнилось острым холестатическим гепатитом, лейкопенией, очаговой пневмонией, в связи с чем курс консолидации (эндоксан, цитозар, 6-меркаптопурин) был проведен через 1 мес после перерыва в лечении, длительность терапии составила 10 дней. При этом сохранялась ремиссия острого лейкоза. Объективно отмечались иктеричность склер и умеренная гепатомегалия. Биохимические показатели: уровень билирубина превышал норму в 1,5 раза, активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы — в 2 раза. После курса консолидации активность органоспецифических ферментов печени — глутаматдегидрогеназы — превысила нормальные показатели более чем в 2 раза, сорбитолдегидрогеназы — в 2 раза. Вирусы гепатитов А, В, С, D, Е, G в сыворотке крови не выявлены, как и маркеры TTV СMV, герпеса 1 и 2 типа антинуклеарные антитела. Амбулаторно рекомендован прием 6-меркаптопурина, через 1 мес от начала лечения которым у больного появились кожный зуд по ночам и периодическое потемнение мочи. Через 46 дней после курса консолидации был назначен очередной курс лечения основного заболевания в стационаре. Гематологические показатели, в том числе и данные стернальной пункции, свидетельствовали о ремиссии острого лейкоза.

На основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы.

У наблюдаемого больного на фоне лечения острого миелобластного лейкоза развился ОЛГ. При цитостатической терапии, которая сопряжена с продолжительной нагрузкой на печень, необходимо изучение в динамике функционального состояния печени в течение всего периода лечения, в связи с гепатотоксическим действием 6-меркаптопурина. При установлении диагноза ОЛГ 6-меркаптопурин должен быть временно отменен, рекомендуется использование урсосана в дозе 15мг/кг веса до нормализации печеночных проб. Препараты УДХК (урсосан), обладая высокими полярными свойствами, образуют нетоксичные смешанные мицеллы, уменьшая концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулируя холерез, что способствует эффективному разрешению внутрипеченочного холестаза. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, и делает их невосприимчивыми к действию цитотоксических мицелл. УДХК, уменьшая насыщенность желчи холестерином за счет угнетения ее адсорбции в кишечнике, уменьшает литогенный индекс желчи, обладает иммуномодулирующей активностью, замедляет процессы старения и гибели гепатоцитов.

Таким образом, наличие синдрома холестаза требует проведения дифференциальной диагностики с вирусными и аутоиммунными поражениями печени, патологией желчевыводящих путей.

При наличии острого лекарственного гепатита по холестатическому типу необходима отмена лекарственного препарата, являющегося причиной развития ятрогенного поражения печени. Терапия препаратами УДХК (урсосаном) способствует ускорению разрешения внутрипеченочного холестаза и характеризуется иммуномодулирующей активностью, что актуально на фоне и после лечения иммуносупрессорами (6-меркаптопурином). Капсулы урсосана назначаются из расчета 10–15 мг/кг/сут под контролем клинико-лабораторных показателей холестаза.

Литература

Т. Е. Полунина, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, Гута-Клиник, Москва

Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных препаратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени — одна из важнейших проблем гепатологии.

Патогенез медикаментозных поражений печени, несмотря на многочисленные исследования, изучен недостаточно. Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:

прямое токсическое действие препарата на клетки печени;
оксическое действие метаболитов лекарственных средств;
иммуноаллергические поражения печени.

Прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, вследствие ужесточения контроля за побочным действием лекарственных препаратов. В качестве примера лекарственного средства, вызывающего подобные негативные эффекты, можно привести препарат галотан.

Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить в следующей последовательности: первая фаза — метаболизм лекарственных препаратов; вторая фаза — биотрансформация лекарственных метаболитов; экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.

Первая фаза. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов — гладкой эндоплазматической сети (рис. 1). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С — редуктаза, цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации.

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств. При этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицированы по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что на самом деле их еще больше. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II, P450-III (см. рис. 1).

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез Р450-II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола (рис. 1). Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450-II-Е1. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства (рис. 2).

Вторая фаза. Механизм действия биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или с мочой. Способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.

Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.

В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител к иммунному повреждению гепатоцита.

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.

Лекарственные поражения печени могут развиваться в зависимости от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Установлено, что, если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочных воздействий у него достигает 80%.

Беременность, стресс, бедное белками питание увеличивают риск проявления токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата. Так, риск развития гепатита увеличивается у больных, принимающих одновременно с изониазидом рифампицин. При этом гепатиты возникают в 5–8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом — в 1,2% случаев, а при монотерапии рифампицином — в 0,3%.

Примеры взаимодействия лекарственных препаратов, обусловленного индукцией ферментов печени, представлены на рисунке 3.

До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственных гепатитов, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, нет единой классификации и не разработаны адекватные подходы к лечению.

Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов может быть дозозависимым, т. е. проявляющимся при приеме большого количества того или иного препарата, и дозонезависимым, связанным с идиосинкразией; могут быть также поражения печени без нарушения пигментного обмена. На рисунке 4 представлены фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, способных вызывать желтуху. Применение препаратов из представленных фармакотерапевтических групп при определенных условиях может повлечь за собой поражения печени без желтухи.

Острые медикаментозные гепатиты подразделяются на цитолитические, холестатические и смешанные формы, сочетающие признаки холестаза и цитолиза. Фактором, способствующим переходу гепатита в хронический, является длительный прием лекарств.

Современную классификацию лекарственных реакций печени представляет Ш. Шерлок (табл.).

Также известны пять форм медикаментозной патологии печени: изолированное повышение уровня аминотрансфераз; гепатит, протекающий с желтухой; псевдохирургические формы гепатита; тяжелые формы гепатита; хронический гепатит.

В большинстве случаев осложнения со стороны печени реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз, без отчетливых клинических проявлений, или сопровождаются астеническим синдромом. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как изониазид, допегит, амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые гепатиты со смертельным исходом. Поэтому на изолированное повышение активности аминотрасфераз необходимо обращать внимание, так как оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени. Диапазон клинических проявлений лекарственных гепатитов разнообразен — от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных форм гепатита и развития циррозов. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени.

Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, способны протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К лекарствам, вызывающим острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты.

Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить, что возникшие симптомы вызваны именно лекарствами: хронология возникновения осложнений; регресс клинической симптоматики после отмены лечения; рецидив осложнения после повторного введения препарата; отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства варьирует — от нескольких дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить.

Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения — довольно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства.

В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (УЗИ, КТ, лапароскопия с биопсией печени, ЭРХПГ).

Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухах различного происхождения.

Для коррекции лекарственных поражений средней и тяжелой степени тяжести рекомендовано использовать гепатопротекторы, основной функцией которых является предохранение печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада, образующихся при интенсивных физических нагрузках у профессиональных спортсменов.

Наиболее распространены гепатопротекторы: гептрал, метионин, карсил, эссенциале, урсосан, глутоксим, берлитион 300 ЕД, эссливер форте. Условно к этой группе можно отнести препараты животного и растительного происхождения: сирепар, лив.52, хофитол, гепабене, тыквеол, способствующие синтезу печеночных клеток и восстановлению нарушенных функций печени, а также бетаин (Ц. Б. Б.), коферменты, коэнзимы, витамин Е.

Гептрал (адеметионин) обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифибринизирующим, нейропротективным эффектом, действует как метаболический субстрат важнейших биохимических реакций в организме. Прием: 2–4 таблетки в течение 2–4 нед.

Эссенциале форте — комбинированный препарат, основным действующим веществом которого являются эссенциальные фосфолипиды, а также сбалансированный набор витаминов. Прием эссенциале способствует восстановлению поврежденных тканей печени, нормализации активности печеночных ферментов. При значительных мышечных нагрузках предохраняет печень от повреждения. Назначают по 2 капсулы 2–3 раза в день или по 2 ампулы в день (введение внутривенное) в течение 2–3 нед.

Карсил (аналог — легалон) — препарат на растительной основе (действующее начало — силимарин). Стабилизирует клеточную мембрану, восстанавливает поврежденные клетки печени. Назначают по 1 драже 3 раза в день в период интенсивных тренировочных нагрузок и увеличенного потребления белка.

Ц. Б. Б. — цитрат бетаина Бофур — в его состав входит бетаин и цитрат (анион лимонной кислоты). Бетаин — это аминокислота, присутствующая в печени и почках человека, основной липотропный фактор. Цитрат представляет собой важное звено в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса).

Инозин, рибоксин способствуют синтезу нуклеиновых кислот, улучшению метаболизма печеночных клеток.

Препараты растительного и животного происхождения оптимально назначать при наличии патологии желчевыводящих путей — дискинезиях, холециститах.

Наиболее оправданно в коррекции ятрогенных поражений печени использовать медикаменты, содержащие в своем составе адеметионин, который обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект адеметионина (гептрала) заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатиона. Глутатион же, как известно, предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация.

Синтез глутатиона при введении адеметионина в виде медикамента гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7–14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400–800 мг (1–2 табл.) в течение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.

Таким образом, диагностика лекарственных гепатитов сопряжена со значительными трудностями, поэтому диагноз лекарственного гепатита устанавливается достаточно редко. Вследствие этого статистика лекарственных гепатитов изучена недостаточно. Отсутствует единая классификация лекарственных гепатитов. Практически выявление медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой, гепатомегалией. Отсюда возникает настоятельная необходимость разработки алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов для своевременной профилактики тяжелых гепатитов и циррозов печени. Точное знание свойств каждого препарата и условий, при которых проявляются их нежелательные эффекты, является наиболее верным способом оптимального использования медикаментов.

Для коррекции лекарственных гепатитов необходимы: отмена медикамента являющегося причиной гепатита; проведение дезинтоксикационной терапии и выбор гепатопротектора. При холестатическом поражении с нарушением обмена билирубина рекомендовано назначение гептрала в дозе 800 мг/сут внутривенно длительностью 14 дней под контролем биохимического печеночного спектра, что позволяет предотвратить прогрессирование холестатических процессов, снизить токсическое воздействие на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мембран.

Необходимо выявлять лекарственные препараты, применяемые в России и обладающие гепатотоксическим эффектом, проводить описание клинических вариантов течения лекарственных поражений печени.

КТ, МРТ, УЗИ при вирусном гепатите

а) Терминология:
1. Аббревиатуры:
• Вирус гепатита В (ВГВ)
• Вирус гепатита С (ВГС)
• Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)
2. Определение:
• Острый гепатит: воспаление и некроз гепатоцитов в результате острой вирусной инфекции

б) Визуализация:

3. MPT при вирусном гепатите:
• Вирусные гепатиты:
о Увеличение времени релаксации Т1 и Т2 для печени
о Т2 ВИ: тяжи высокой сигнальной интенсивности, проходящие параллельно ветвям воротной вены (перипортальный отек и фиброз)
о МР-эластография: неинвазивный способ оценки распространенности фиброза печени:
- Соотносится со степенью прогрессии заболевания или ответом на терапию

5. Рекомендации по визуализации:
• Лучший метод диагностики:
о Для установления диагноза при подозрении на острый вирусный гепатит достаточно УЗИ:
- Диагноз устанавливается на основании данных клинического исследования, серологических тестов, возможно, также биопсии печени
о УЗИ может использоваться для динамического наблюдения пациентов с гепатитом С:
- До момента формирования цирроза печени (неоднородная структура, узлы, фиброз)
- Чувствительность и специфичность УЗИ в обнаружении ГЦР в печени на фоне цирроза неудовлетворительная:
Методом выбора при динамическом контроле ГЦР у пациентов с циррозом является КТ с контрастным усилением и (или) МРТ
• Выбор протокола:
о Многофазная (артериальная, венозная, отсроченная фаза) КТ или МРТ для пациентов с циррозом печени или хроническим гепатитом В
о УЗ- или МР-эластография с целью оценки распространенности фиброза печени

в) Дифференциальная диагностика вирусного гепатита:

2. Аутоиммунный гепатит:
• Может возникать совместно с другими аутоиммунными заболеваниями
• Часто обнаруживаются фиброзные тяжи или сливные участки фиброза

3. Токсическое поражение печени:
• Неотличимо от вирусного гепатита на основании только лучевых данных

4. Пассивная конгестивная гиперемия печени:
• Раннее контрастирование расширенной нижней полой вены и печеночных вен в артериальную фазу КТ и МРТ
• Отсутствие трехфазного паттерна в расширенной НПВ/печеночных венах при допплерографии

5. Диффузное поражение печени при лимфоме:
• Гепатомегалия, обусловленная диффузной опухолевой инфильтрацией
• Чаще встречается у пациентов с иммунодефицитом

г) Патология:

1. Общая характеристика:

о Вирусные гепатиты обусловлены одним из нескольких вирусных агентов:
- Вирусом гепатита А, В, С, D, Е, а также вирусом Эпштейна-Барр
- Только вирусные гепатиты В и С являются хроническими:
Другие вирусы в сочетании с токсическими агентами, например, алкоголем, также могут оказывать повреждающее воздействие на печень
- У некоторых пациентов ВГВ и ВГС присутствуют одновременно (так как эти вирусы имеют аналогичные пути передачи):
Что обусловливает более тяжелое течение болезни по сравнению с гепатитом, вызванным одним типом вируса

о Гепатит А:
- Механизм передачи: фекально-оральный
- Употребление контаминированной пищи или воды-самая распространенная причина вспышек заболевания среди населения
- В США на гепатит А приходится приблизительно половина всех случаев острого вирусного гепатита

о Гепатит В:
- Парентеральный, вертикальный и половой путь передачи
- Составляет приблизительно 40% случаев острого вирусного гепатита в США:
400 миллионов людей по всему миру инфицированы вирусом гепатита В
- Менее чем у 10% инфицированных людей развивается хроническое заболевание
- Геном вируса гепатита В может играть роль онкогена:
Цирроз печени не является фактором, предрасполагающим к развитию ГЦР
- Редко рецидивирует после трансплантации с появлением противовирусной профилактики

о Гепатит С:
- Парентеральный, вертикальный, половой путь передачи:
Передается преимущественно путем внутривенных инъекций
Половой и вертикальный пути передачи менее характерны
- Составляет приблизительно 20% случаев острого вирусного гепатита в США:
Только у 10-15% инфицированных возникают симптомы острого гепатита
- У 85% инфицированных развивается хронический гепатит:
Заболевание медленно (десятилетиями) прогрессирует
- В настоящее время гепатит С является ведущей причиной цирроза печени в США:
У 1-2% пациентов с хроническим вирусным гепатитом С через несколько лет развивается ГЦР
- Гепатит С может рецидивировать после трансплантации

2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Острый вирусный гепатит: увеличение печени, натяжение капсулы
• Хронический фульминантный гепатит: атрофия печени, абсцесс

3. Микроскопия:
• Острый вирусный гепатит:
о Нарушение упорядоченной структуры долек:
- Диффузная смешанная клеточная инфильтрация долек
о Отек гепатоцитов, возможно, также некроз
• Хронические гепатиты В и С:
о Портальное воспаление
о Разрушение пограничной пластинки, частичный некроз
о Фиброз:
- Перипортальный → распространенный (цирроз)

д) Клинические особенности:

1. Проявления вирусного гепатита:
• Наиболее типичные признаки/симптомы:
о Острый гепатит:
- Недомогание, отсутствие аппетита, лихорадка, боль, увеличение печени, желтуха
- Тошнота, рвота
- Острая печеночная недостаточность (редко)
• Лабораторные данные:
о Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови в 5-10 раз
о Поверхностные антигены вирусов гепатита и антитела к ним в сыворотке

2. Лечение:
• Острый вирусный гепатит: иммунопрофилактика, иммуноглобулин к вирусу гепатита В, вакцинация: антивирусные препараты (например, рибавирин)
• Новые комбинации ингибиторов протеазы (симепревир) и нуклеозидных ингибиторов полимеразы (софосбувир) являются весьма перспективными в лечении пациентов с гепатитом С
• Хронический вирусный гепатит: интерфероны к ВГВ и ВГС

е) Диагностическая памятка:
1. Следует учесть:
• Данные биопсии печени (диагностика и стадирование)
2. Советы по интерпретации изображений:
• Для острого гепатита наиболее типична триада признаков:
о Гепатомегалия, перипортальный отек, отек стенки желчного пузыря

КТ, УЗИ признаки токсического поражения печени

а) Определение
• Повреждение печени экзогенными токсинами, обусловленное как их прямым гепатотоксическим воздействием, так и идиосинкрастической реакцией

б) Визуализация:

1. Общая характеристика:
• Лучший диагностический критерий:
о Норма или диффузное снижение (либо повышение) плотности:
- Возможны другие воспалительные изменения (перипортальный отек или отек стенки желчного пузыря)
- Амиодарон приводит к повышению плотности, большинство других токсических веществ обусловливают ее снижение (стеатогепатит, а также, возможно, гепатоцеллюлярный некроз)

(Слева) На КТ в артериальную фазу контрастного усиления у мужчины 29 лет с остро возникшим тяжелым нарушением печеночной функции визуализируется увеличенная печень, имеющая неоднородную структуру.
(Справа) На другом КТ срезе в артериальную фазу у этого же пациента визуализируется больший объем неоднородной, увеличенной печени с признаками перипортального отека. Эти изменения обусловлены сочетанием токсических эффектов ацетаминофена, принятого для снятия похмелья, и алкогольного поражения печени. (Слева) На КТ в портально-венозную фазу у этого же пациента определяется гепатомегалия и перипортальный отек, однако неоднородность структуры печени не столь хорошо заметна. В данном случае стеатоз сочетается с гепатоцеллюлярным некрозом.
(Справа) На КТ у этого же пациента с острым поражением печени, обусловленным приемом ацетаминофена и алкоголем, определяется неспецифический отек стенки желчного пузыря. (Слева) На аксиальном КТ срезе таза у этого же пациента определяется асцит - неблагоприятный прогностический признак в условиях острого токсического поражения печени.
(Справа) Микропрепарат: мультиацинарный геморрагический некроз видны застойные изменения при отсутствии признаков воспаления; перипортальные гепатоциты интактны. Эти изменения характерны для токсического поражения печени, обусловленного приемом ацетаминофена, однако могут также обнаруживаться в случаях острой ишемии и острых проявлений синдрома Бадда- Киари.

2. КТ при токсическом поражении печени:
• Гепатомегалия
• Диффузное или мультифокальное снижение плотности печени:
о За счет стеатоза, стеатогепатита и (или) гепатоцеллюлярного некроза
• Уменьшение объема печени (диффузное или долевое):
о Неблагоприятный прогностический признак
о Часто отражает массивный гепатоцеллюлярный некроз
• Асцит (неблагоприятный прогностический признак)

3. УЗИ при токсическом поражении печени:
• Гепатомегалия
• Снижение или увеличение эхогенности печени:
о За счет стеатоза или отека печени при остром повреждении
• Перипортальный отек, возможно, также отек стенки желчного пузыря

4. Рекомендации по визуализации:
• Лучший метод диагностики:
о КТ с целью обнаружения признаков тяжелого поражения печени:
- Уменьшения объема печени и асцит

в) Дифференциальная диагностика:

1. Гепатит (алкогольный, вирусный, аутоиммунный):
• Лучевые методы диагностики не позволяют дифференцировать гепатиты, обусловленные различными причинами

2. Стеатоз (жировой гепатоз):
• Стеатоз (стеатогепатит) может быть обусловлен не только токсическим поражением

(Слева) На аксиальной КТ у мужчины 24 лет с острой печеночной недостаточностью, вероятно, вследствие алкогольной и наркотической зависимости, определяются неоднородная структура печени и признаки уменьшения ее объема (ретракция капсулы). Обратите внимание на большое количество асцитической жидкости и плевральный выпот с обеих сторон - неблагоприятные признаки, свидетельствующие о вероятности летального исхода и необходимости экстренной трансплантации печени.
(Справа) На более каудальном КТ срезе у этого же пациента определяются больший объем патологически измененной паренхимы печени, уменьшение ее объема, а также асцит. В итоге пациент погиб от острой печеночной недостаточности. (Слева) На цифровой рентгенограмме в прямой проекции у женщины 41 года с упорной аритмией и нарушением функции печени визуализируется имплантированный дефибрилля -тор-кардиовертер с множественными электродами, проведенными в различные отделы сердца.
(Справа) На аксиальной КТ без контрастного усиления у этой же пациентки визуализируются некоторые из электродов. (Слева) На другом нативном КТ срезе у этой же пациентки определяется диффузное повышение плотности печени вследствие накопления амиодарона — антиаритмического препа -рата, содержащего йод, который может оказывать как гепато-, так и пульмонотоксическое действие.
(Справа) Микропрепарат: баллонно измененные гепатоциты, содержащие большое количество гиалиновых телец Мэллори, окруженные нейтрофилами (сателлитоз). Эти изменения являются типичным признаком токсического воздействия амиодарона, также (не во всех случаях) может обнаруживаться стеатоз.

г) Патология:

1. Стадирование, градация и классификация токсического поражения печени:
• Вещества с прямым гепатотоксическим действием:
о Оказывают прямое и прогнозируемое повреждающее воздействие на печень:
- Выраженность поражения зависит от дозы
о Наиболее типичные препараты:
- Ацетаминофен (парацетамол или тайленол):
Умышленный (с целью суицида) или непреднамеренный прием больших доз препарата
Самая частая причина тяжелого токсического поражения печени в США и Европе
Приемом ацетаминофена обусловлены 40-50% случаев острого токсического поражения печени с развитием острой печеночной недостаточности
Порог повреждения печени снижается в случаях сочетанного алкогольного или неалкогольного гепатита
После приема препарата в течение 72-96 часов происходит либо восстановление, либо развивается печеночная недостаточность
- Ядовитые грибы, яды, тетрахлорметан
- Другие препараты:
Амиодарон (повышение плотности печени при нативной КТ)
Блокаторы кальциевых каналов, стероиды, противовирусные (ВИЧ) препараты
• Вещества, оказывающие идиосинкрастическое гепатотоксическое действие:
о Обусловливают повреждающее воздействие на печень лишь у малого количества восприимчивых людей:
- Например, изониазид, галотан (для наркоза), хлорпромазин, фенитоин

г) Клинические особенности:

1. Проявления:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Ацетаминофен или другие вещества с прямым токсическим действием:
- Острая боль в животе, тошнота, рвота
- Возможно прогрессирование с развитием тотальной печеночной недостаточности
- В течение 72 часов происходит либо полное восстановление, либо возникает печеночная недостаточность
- Для лечения острой печеночной недостаточности, чтобы не допустить летального исхода, необходима трансплантация печени
• Другие признаки/симптомы:
о Острое, подострое или хроническое холестатическое поражение:
- Зуд, желтуха

2. Течение и прогноз:
• В случае воздействия прямых гепатотоксинов:
о Биотрансформация токсических веществ
о Быстрое восстановление либо гибель в течение 48 часов, ели не выполнялась пересадка печени

3. Лечение:
• Трансплантация печени

е) Диагностическая памятка. Советы по интерпретации изображений:
• Диффузное или локальное уменьшение объема печени в сочетании с асцитом означает неблагоприятный прогноз

Читайте также: