Смешанные вирусных и бактериальных инфекций
Обновлено: 26.04.2024
СМЕШАННЫЕ ИНФЕКЦИИ [позднелат. infectio заражение; син.: ассоциированные инфекции, сателлитные инфекции, микстинфекции) — процесс, развивающийся в макроорганизме или (и) отдельных клетках эукариотов, прокариотов при сочетанном воздействии двух и более возбудителей: вирусов, бактерий, спирохет, микоплазм, риккетсий, хламидий, грибков и простейших.
Среди инф. болезней человека на долю С. и. приходится до 50% случаев. Наряду с трудностью диагностики, профилактики и лечения С. и. нередко характеризуются тяжелым клин, течением и высокой смертностью.
При С. и. (также, как и при моноинфекциях ) определяющее значение имеют три фактора: биол. свойства возбудителя, особенности организма хозяина и влияние окружающей среды (применительно к человеку — также социальные условия). Однако взаимодействие нескольких инф. агентов с многоклеточным или одноклеточным организмом является сложным и качественно новым процессом, к-рый не может быть выражен простым суммированием признаков, характерных для каждой из составляющих его моноинфекций. Вследствие этого С. и. необходимо рассматривать как особую форму инф. процесса, основные закономерности к-рого (типы, формы, и уровни С. п., факторы, способствующие их формированию в условиях in vitro и in vivo, исходы взаимодействия ассоциантов — возбудителей С. п., особенности диагностики, профилактики и лечения С. и. и др.) являются предметом изучения биогеоценологии — раздела экологии, посвященного гл. обр. взаимоотношениям между компонентами биогеоценозов (см.).
С. и. протекают в острой, хронической персистентной и латентной формах. Частный случай С. и. — вторичная инфекция (суперинфекция), когда к развившейся инф. болезни присоединяется новое инф. заболевание. Нередко вторичная инфекция возникает при нарушении симбиоза макроорганизма и его аутофлоры (см. Симбиоз), вследствие чего происходит активизация условно-патогенных микробов (см.) — стафилококка, кишечной палочки и др.
Возбудителями С. и. могут быть разные представители одного сем. микроорганизмов (напр., вирус — вирус) либо возбудители, относящиеся к различным таксонам (напр. вирус — бактерия, бактерия — простейшие и др.). С. и. может реализовываться на молекулярном уровне, внутриклеточно, в пределах одной популяции клеток или организма. Примером С. и. на молекулярном уровне может служить так наз. интеграционная вирусная инфекция, при к-рой геномы двух и более он-когенных вирусов (напр., вирусов саркомы и лейкоза птиц) встраиваются в геном клетки.
Рис. 1. Электронограммы микроорганизмов при смешанных инфекциях: а — вирус гриппа (1) на поверхности микоплазмы (2); б — вирусы везикулярного стоматита (1) на поверхности вируса осповакцины (2), адсорбированного на клетке (3); х 150 000.
Рис. 2. Электронограммы клеток, инфицированных различными вирусами: а — вирусы SV40 (1) в ядре клетки и вирусы осповакцины (2) в цитоплазме той же клетки; стрелками указана ядерная оболочка; х 120 000; б — скопление аденовирусов (1) и вирусов SV40 (2) в ядре клетки; х 150 000; в — нуклеоиды онковируса типа D (1) в зоне размножения вируса осповакцины (2) в цитоплазме; х 40 000; г — нуклеоид онковируса типа D (указан стрелкой) внутри развивающегося вируса осповакцины — двойной вирус; хЗ00 000.
Взаимодействие между различными возбудителями в процессе развития С. и. может приводить к их непосредственному контакту (напр., вирусы адсорбируются на поверхности нек-рых бактерий, микоплазм и вирусов (рис. 1 а, б). Неродственные вирусы одновременно проникают в клетку и размножаются либо раздельно в ядре и цитоплазме (рис. 2, а), либо только в ядре клетки (рис. 2, б) или только в цитоплазме (рис. 2, в). В том случае, если вирусы размножаются в топографической близости друг от друга, наблюдаются различные формы генетических (на уровне их геномов) и негенетических (на уровне продуктов вирусных генов) взаимодействий (см. Негенетические взаимодействия вирусов), в частности образование так наз. двойных вирусов (рис. 2, г), различных рекомбинантов с новыми свойствами или фенотипически смешанных вирионов. Подобные формы приобретают способность размножаться в резистентных для исходного возбудителя клеточных системах. При С. и. возбудители, взаимодействуя друг с другом, могут существенно изменять свои патогенные свойства. Так, напр., А. А. Смородинцев и сотр. в 1938 г. установили, что одновременное введение животным вируса гриппа и не летальных (для моноинфекции) доз стрептококка приводит к развитию тяжелого генерализованного сепсиса, заканчивающегося быстрой гибелью подопытных животных. При этом вирулентность бактерий возрастала. Свойства прокариотов могут изменяться в зависимости от наличия в них бактериофагов (профагов). Классическим примером может служить бактерия дифтерии, у к-рой выработка токсина зависит от наличия в ней профага; при утрате профага бактерия теряет способность синтезировать токсин, при приобретении — восстанавливает.
А. Ф. Билибин (1970) считает, что при С. и. взаимодействие авирулентных и вирулентных микробов в организме часто протекает на фоне выраженной аллергизации и аутоиммунизации, что сопровождается нарушением резистентности к бактериальным агентам.
Рис. 3. Электронограмма клетки, инфицированной вирусами везикулярного стоматита (1), осповакцины (2) и токсоплазмами (3); X 30 000.
Известно как ингибирующее, так и активирующее действие микоплазм на вирусы при С. п. Описано активирующее действие на вирусы нек-рых простейших и грибков. Напр., при инфицировании культуры клеток НЕр-2 токсоплазмами и вирусами (рис. 3) происходит стимуляция размножения вирусов. Т. о., возможны следующие основные исходы взаимодействия двух и более возбудителей в процессе смешанной инфекции: 1) независимое размножение; 2) экзальтация — усиление размножения одного или всех ассоциантов; 3) интерференция — подавление размножения одного или всех ассоциантов; 4) комплементация — специфическая зависимость размножения одного ассоцианта от другого. Явление комплементации особенно широко распространено в ассоциациях онкогенных вирусов.
Клин, проявления С. и. своеобразны, т. к. не характеризуются суммой симптомов, специфичных для каждой из составляющих их моноинфекций. При нек-рых С. и. не наблюдается изменение патол. процесса (по сравнению с моноинфекциями), при других С. и. развиваются антагонистические отношения между возбудителями (напр., кишечной палочкой и шигеллами или сальмонеллами, холерным вибрионом и нек-рыми кишечными бактериями). Однако чаще С. и. сопровождаются активизацией патол. процесса (брюшной тиф, паратифы, туберкулез и стрептококковая или пневмококковая инфекция, корь и дифтерия, грипп и менингококковая инфекция, аденовирусная и стафилококковая инфекции и др.).
Диагностика С. и. связана со значительными трудностями и требует комбинированного использования всех современных вирусологических и микробиологических методов исследования (см. Бактериологические методики, Вирусологические исследования).
Лечение и профилактика зависят от вида С. и.
Библиография: Авакян А. А. и Быковский А. Ф. Атлас анатомии и онтогенеза вирусов человека и животных, М., 1970, библиогр.; Бароян О. В. и Портер Д. Р. Международные и национальные аспекты современной эпидемиологии и микробиологии, М., 1975; Общая и частная вирусология, под ред. В. М. Жданова и С. Я. Гайдамович, т. 1, М., 1982; Погодина В. В. К проблеме вирусных ассоциаций, Вопр. виру-сол., № 1, с. 8, 1977, библиогр.; С о-ловьев В. Д., Хесин Я. Е. и Быковский А. Ф. Очерки по вирусной цитопатологии, М., 1979; Эссе л ь А. Е., Пантелеева Л. Г. и Мясненко А. М. Вирусобактериальные ассоциации, Ростов н/Д., 1978; Мауг А. и. Kohler W. Mischin-fektionen, Jena, 1980.
На примере клинических наблюдений обсуждаются подходы к лечению смешанных инфекций у детей, в том числе роль инозина пранобекса, обладающего иммуномодулирующей и противовирусной активностью.
Смешанные инфекции (ассоциированные инфекции, сателлитные инфекции, микстинфекции) – это инфекции, развивающиеся в макроорганизме или (и) отдельных клетках эукариотов, прокариотов при сочетанном воздействии двух и более возбудителей, в том числе вирусов, бактерий, спирохет, микоплазм, риккетсий, хламидий, грибков и простейших. Первые описания смешанных инфекций и ассоциаций микроорганизмов принадлежат Л. Пастеру, установившему в 1865 году, что заразную болезнь шелковичных червей вызывают простейшие Nosema bombycis и грибки Botrytis bassiana. Над проблемой смешанных инфекций работал выдающийся ученый А.Ф. Быковский, который внес большой вклад в мировую науку. При непосредственном участии А.Ф.Быковского, биолога, профессора НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи, проводились исследования с использованием электронной микроскопии и была создана уникальная фотоколлекция вирусов, бактерий и простейших, патогенных для человека [1].
Развитие смешанных инфекций – это сложный процесс, в котором принимают участие не только два и более возбудителя, но и совокупность других факторов, таких как состояние микро- и макроорганизма и факторы внешней (окружающей) среды. Формы данных инфекций могут быть разными – острые, хронические персистентные, латентные, носительство, суперинфицирование и т.д. В работе А.Ф. Быковского были описаны следующие возможные исходы взаимодействия двух и более возбудителей в процессе смешанной инфекции: 1) независимое размножение; 2) экзальтация – усиление размножения одного или всех ассоциантов; 3) интерференция – подавление размножения одного или всех ассоциантов; 4) комплементация – специфи ческая зависимость размножения одного ассоцианта от другого. Комплементация особенно широко распространена в ассоциациях онкогенных вирусов [1].
В последние годы педиатрам и врачам других специальностей все чаще приходится встречаться со смешанными инфекциями у детей. В ситуации, когда врач имеет дело с несколькими инфекционными заболеваниями, которые находятся в разной по остроте форме, возникает вопрос: как лечить такое заболевание, с чего начать? Занимаясь данной проблемой довольно длительный период времени – более 40 лет, хочу заметить, что многие специалисты не предполагают, что ряд соматических заболеваний могут иметь инфекционное происхождение. К примеру: болезни сердца (эндомиокардиты, нарушения ритма), суставов (реактивные артриты), сосудов (болезнь Кавасаки, васкулиты) кишечника (болезнь Крона, язвенный колит и др.), многочисленные заболевания ЛОР-органов, верхних и нижних отделов дыхательных путей (бронхиты, бронхиальная астма), гематологические процессы (нейтропения, гемофагоцитарный синдром), воспалительные заболевания глаз (конъюнктивиты, хориоретиниты), врожденные инфекции, патология центральной нервной системы (внутрижелудочковые кровоизлияния), рассеянный склероз, эпилепсия, инсульт и др. [2,3] Данный список может быть, безусловно, продолжен. Другая сторона вопроса касается не только объема знаний того или иного специалиста относительно инфекционных болезней, а нередко отсутствие времени и желания исключать инфекцию. Этому обстоятельству способствуют и объективные трудности – это довольно узкие временные "рамки", в которых приходится работать специалисту, отсутствие времени на совместные консультации или консилиумы. Поэтому нередко больные с их родителями "ходят по кругу" от одного специалиста к другому, пока не получат адекватного лечения, или пока заболевание не перейдет в хроническую форму. Особенно это относится к часто болеющим детям.
Лечение смешанных инфекций представляет собой сложную проблему и требует привлечения различных специалистов. В последние годы уделяется большое внимание лечению заболеваний смешанной, вирусной, в том числе герпесвирусной этиологии. Приводим клинические наблюдения.
Виктория С., 5 лет. В октябре 2017 г. обратилась с мамой в консультативно-диагностический центр ГБУЗ "Морозовская ДГКБ" с жалобами на частые острые респираторные заболевания, сопровожавшиеся признаками бронхиальной обструкции. У родителей аллергический ринит. С осени 2016 г. наблюдается у аллерголога. Получала курсами флутиказон и монтелукаст. В марте 2017 г. была выявлена хламидийная инфекция, в связи с чем проводилось лечение кларитромицином. Контрольные анализы были отрицательными. В июне 2017 г. вновь заболела. Рекомендовано серологическое и микробиологическое обследование.
По результатам предварительного обследования выявлено обострение инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр – ЭБВ (IgG антитела к EBNA – 45,1; IgG антитела к VCA >750,0; IgM антитела к VCA – отрицательные, IgG антитела к раннему антигену – положительные, ПЦР слюны – ЭБВ положительный). Респираторно-синцитиальный (РС) вирус: IgG антитела – 3,0, IgM антитела – 1,7 (при коэффициенте позитивности – более 1,1). Другие герпесвирусы, хламидии и микоплазмы не выявлены. Посев из зева: S. viridans – 105 КОE/мл, S. aureus – 104 KOE/мл.
Диагноз по МКБ10 J20.9 – рецидивирующий обструктивный бронхит, обусловленный смешанной микрофлорой (ЭБВ + РС-вирус), дисбиоз ротоглотки.
Назначено лечение: инозин пранобекс (Гропри носин®, "Гедеон Рихтер") 10 дней (два курса), пиополивалентный бактериофаг 14 дней, Имунорикс 2 месяца, Бронхомунал 3 месяца. При обследовании в феврале 2018 г. отмечена положительная динамика. При ПЦР мазка из зева ЭБВ не выявлен. IgG антитела к раннему антигену ЭБВ и IgM антитела к РС-вирусу не определялись.
Этиология рецидивирующих заболеваний в настоящее время стала гораздо разнообразнее. В большинстве случаев, как у данной пациентки, приходится иметь дело со смешанными инфекциями. Формированию рецидивирующих бронхитов и других респираторных заболеваний способствуют как вирусы – в данном случае – РС-вирус, так и длительная персистенция ЭБВ инфекции (по данным лабораторных анализов, имеет место хроническое течение с обострением), которая, в свою очередь, приводит к повышенной сенсибилизации. В семьях у часто болеющих детей и их родителей, как показали предыдущие наши исследования, имеет место циркуляция практически одних и тех же возбудителей [4]. Поэтому возникает очень важная проблема обследования и лечения родителей.
Препаратов, которые бы одновременно воздействовали на респираторные и другие вирусы, в том числе вирусы герпеса, энтеровирусы, очень мало. На практике часто применяют препараты интерферонового ряда, которые в борьбе с вирусами действуют опосредованно через систему интерферона. В этой связи заслуживает внимания инозин пранобекс (Гроприносин®), который сочетает в себе свойства универсального иммуномодулятора c прямой противовирусной вктивностью в отношении широкого спектра ДНК- и РНК-вирусов. Основной фармакологической субстанцией Гропри носина® является производное пурина – инозин. Второй компонент – соль 4-ацетаминобензойной кислоты и N,-Nдиметиламино-2-пропанола, которая повышает проницаемость биомембран для инозиновой структуры. Механизм противовирусного действия препарата состоит как в прямом ингибировании вирусов, так и в усилении специфического и неспецифического противовирусного иммунитета. На протяжении более 8 лет у нас имеется как свой опыт применения Гропри носина® в педиатрической практике, так и опыт коллег из разных городов России и других стран. Чем же отличается инозин пранобекс от других препаратов? Данный препарат оказывает действие не только на вирусы гриппа А и В, но и другие вирусы респираторной группы, в том числе и РС-вирусы, герпесвирусы (цитомегаловирус, вирусы герпеса 1, 2 типа, ЭпштейнаБарр, ветряной оспы, герпеса 6 типа), полиовирусов, кори, вирусов папилломы человека, контагиозного моллюска. Рекомендуемая доза составляет 50 мг/кг/сут в 3-4 приема (при необходимости суточную дозу препарата увеличивают до 100 мг/кг). Продолжительность курса лечения – от 5 до 10 дней в зависимости от этиологии, сочетания с другими вирусами. При тяжелых вирусных инфекциях дозу подбирают индивидуально. Схемы лечения при разных инфекциях могут быть разными также и по продолжительности.
Отличительной особенностью препарата является высокая безопасность. Уровень его токсичности в несколько раз ниже, чем других средств. Гроприносин® можно принимать детям с 3 лет. Вероятность побочных эффектов очень низкая. Препарат противопоказан взрослым пациентам с подагрой, так как он может вызвать увеличение концентрации мочевой кислоты.
В настоящем примере у ребенка одновременно имелись два вируса, находившихся в активном состоянии – ЭБВ и РС-вирус. После лечения Гроприносином® с последующим поддерживающим курсом применения иммуномодулирующих препаратов достигнуты положительный клинический эффект и прекращение репликации вирусов. Существует необходимость обязательного контроля лабораторных анализов каждые 3 месяца до прекращения репликации вирусов.
Евгения Ш., 12 лет, обратилась в в консультативнодиагностический центр ГБУЗ "Морозовская ДГКБ" с мамой в конце ноября 2017 г. с жалобами на снижение остроты зрения. Осмотрена офтальмологом, который диагностировал левосторонний хориоретинит токсоплазменной этиологии. В возрасте 5 лет перенесла ветряную оспу, летом 2017 г. получала лечение по поводу лямблиоза и аскаридоза. При осмотре (22.11.2017) кожные покровы влажные, чистые. Зев разрыхлен, не гиперемирован, единичные шейные лимфатические узлы единичные размерами до 0,8 см, безболезненные, другие группы лимфатических узлов не пальпировались. Со стороны сердца и легких патологии не выявлено. Печень и селезенка не увеличены. В анализе крови 12,5 × 109/л лейкоцитов, 55% нейтрофилов. Принимая во внимание диагноз офтальмолога, следовало уточнить наличие токсоплазмоза, авидность антител к токсоплазме, а также исключить наличие внутриклеточных инфекций (хламидиоза и микоплазмоза) и герпесвирусных инфекций, которые также могли быть причиной поражения органа зрения. При первичном обследовании была выявлена смешанная инфекция: герпетическая (обострение инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1 типа, острая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса 2 типа, персистенция ЭБВинфекции, антитела к вирусу ветряной оспы), острая микоплазменная инфекция, персистирующий токсоплазмоз (табл. 1).
| Возбудители | Положительно при референсных значениях | 22.11.17 | 13.02.18 |
|---|---|---|---|
| Токсоплазма | |||
| IgM, МЕ/мл | >30 | 563,7 | 354,7 |
| IgM, МЕ/мл | >1,0 | 0,4 | 0,3 |
| Вирус простого герпеса 1 | |||
| IgG, коэф. позитивности | >22,0 | 69,0 | 93,9 |
| IgM, коэф. позитивности | >1,1 | 1.3 | 0.3 |
| Вирус простого герпеса 2 | |||
| IgG, коэф. позитивности | >22,0 | 0,5 | 4,6 |
| IgM, коэф. позитивности | >1,1 | 1,2 | 1,2 |
| Вирус ветряной оспы | |||
| IgG, мМЕ/мл | >100,0 | 453,9 | 632,9 |
| IgM, мМЕ/мл | >1,1 | 0,4 | 0,4 |
| ЭБВ | |||
| IgG VCA, Ед/мл | >20,0 | 750,0 | 750,0 |
| IgM VCA, Ед/мл | >40,0 | 19,1 | 11,1 |
| Mycoplasma pneumoniae | |||
| IgG, коэф. позитивности | >1,1 | 0,42 | 0,42 |
| IgM, коэф. позитивности | >1,1 | 1,1 | 0,9 |
Было назначено лечение: спирамицин 1,5 млн МЕ два раза в день в течение 14 дней, инозин пранобекс (Гропри носин®) 2 курса в дозе по 1000 мг три раза в день по 10 дней, пробиотики. Состояние левого глаза и зрение значительно улучшились. Сохранялась активность инфекции, вызванной вирусом герпеса 2 типа, в связи с чем проведены третий курс лечения Гроприносином® в течение 10 дней и терапия меглюмина акридонацетатом. После лечения острых форм инфекции не выявлено, отмечена явная положительная динамика процесса и состояния ребенка. Девочка не болела за время наблюдения.
Таким образом, в данном случае предполагалась токсоплазменная этиология хориоретинита. Однако при обследовании была обнаружена смешанная острая герпесвирусная и микоплазменная инфекция, которая потребовала применения противовирусных, иммуномодулирующих препаратов и макролидного антибиотика. Нельзя не учитывать и пубертатный возраст ребенка. Пациентке потребовались консультации окулиста и инфекциониста и коррекции этиотропного лечения с положительным результатом.
Софья С., 5 лет поступила в 19-е отделение Морозовской больницы 11.03.2011. С марта 2010 г. наблюдалась в гематологическом центре по поводу нейтропении. В общем анализе крови от 11.03.2011 выявлен лейкоцитоз (34,2 × 109/л). При поступлении состояние средней тяжести, катаральные явления, температура тела 38,2°С. Кожные покровы бледно-розовые, чистые, на волосистой части головы гнейс, пальпируются периферические лимфатические узлы (подчелюстные – 1 см, передне- и заднешейные – до 0,5 см). Носовое дыхание умеренно затруднено, слизистое отделяемое. Кашель сухой, редкий. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. Печень и селезенка выступают из-под реберной дуги на 2,5 см и 1,0 см, соответственно. Стул и мочеиспускание в норме. В анализе крови от 14.03.2011: эритроциты – 5,2 × 1012/л, тромбоциты – 156 × 109/л, лейкоциты – 39,8 × 109/л, сегментоядерные нейтрофилы – 2,0%, лимфоциты – 85,0%, моноциты 12,0%, СОЭ – 6 мм/ч. В биохимическом анализе патологических изменений не было, печеночные пробы, серомукоид, АСЛ-О в пределах возрастной нормы. Коагулограмма: умеренное замедление протромбинообразования по внутреннему пути свертывания. Содержание иммуноглобулинов (A, M, G, E) в пределах возрастной нормы. Анализы крови на ВИЧ, вирусы гепатита, сифилис отрицательные. Анализ мочи без патологии. Паразитарные и глистные инфекции не выявлены. Проба Манту отрицательная. Посевы на флору из зева роста не дали. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлены признаки билиарной дискинезии, реактивный панкреатит, пиелоэктазия, парапанкреатический лимфатический узел. При рентгенографии органов грудной клетки усиление легочного рисунка. На рентгенограмме черепа выражен рисунок пальцевых вдавлений в лобной области. На ЭКГ патологии нет.
Антитела класса IgM к капсидному антигену ЭБВ – 1,37, IgG антитела к раннему антигену ЭБВ – 42,7, IgG антитела к ядерному антигену (EBNA) ЭБВ отрицательные. IgM антитела к цитомегаловирусу не определялись, IgG антитела – 100,6.
В иммунограмме от 30.03.2011 повышено абсолютное содержание моноцитов – 1398,00 в мкл (в норме до 800,00), снижено количество CD3+CD4+ (Т-хелперов) – 11% (в норме 35,00-51,00), активированы CD3+CD8+ (Т-цитотоксические лимфоциты) – 81,00% (22,0038,00), cнижено количество CD19+ (В-лимфоциты) – 3,00% (21,00-28,00).
На основании полученных данных сделан вывод, что у ребенка на фоне текущей герпесвирусной инфекции (острой ЭБВ-инфекции и персистирующей цитомегаловирусной инфекции) имеет место лейкемоидная реакция лимфоцитарного типа, абсолютная нейтропения. Установлены также тимомегалия, двусторонняя пиелоэктазия, вторичное иммунодефицитное состояние, комбинированный вариант. У матери ребенка, страдающей бронхиальной астмой и находившейся на 39-й неделе беременности, выявлена герпесвирусная инфекция (цитомегаловирус, вирус простого герпеса 1 типа). В стационаре получила курс лечения цефтриаксоном и инозином пранобексом (Гроприносин®) в течение 10 дней. Рекомендована гипоаллергенная диета, временное исключение из рациона (на 3 месяца) бананов, шоколада, а также пробиотики, ферментативные препараты (14 дней), Элькар 20% (1,5 мес), цетиризин по 5 капель два раза раза в день (10 дней).
В данном случае лейкемоидная реакция лимфоцитарного типа и абсолютная нейтропения были спровоцированы острой ЭБВ-инфекцией. В последние годы количество детей с нейтропенией, обусловленной течением какой-либо герпетической инфекции значительно возросло. У нас совместно с гематологическим центром ГБУЗ "Морозовская ДГКБ" имеется многолетний опыт лечения таких детей. Следует подчеркнуть, что за каждым ребенком необходимо дальнейшее наблюдение (в течение года) с динамическим контролем серологических анализов крови один раз в три месяца.
В целом представленные три случая с разной патологией (у часто болеющего ребенка, хориоретинитом, нейтропенией) объединяет совокупность нескольких вирусных и герпетических заболеваний, которые и явились основной причиной развития данной патологии. В этой связи целесообразен подбор этиотропных препаратов с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием. К таким препаратам относится инозин пранобекс, отличительной способностью которого является действие на большинство ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Положительный эффект от лечения в данных конкретных случаях наблюдался при индивидуальном подходе и определении продолжительности курсов терапии с последующим динамическим наблюдением.
Авторы: Каннер Е.В. 1 , Горелов А.В. 1, 2 , Печкуров Д.В. 3 , Максимов М.Л. 4, 5, 6
1 ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия
2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва
3 ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Самара, Россия
4 ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия
5 КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань, Россия
6 РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
Ключевые слова: острые респираторные инфекции, кишечные инфекции, вирусы, микст-инфекция
Для цитирования: Каннер Е.В., Горелов А.В., Печкуров Д.В., Максимов М.Л. Острые инфекции с сочетанным поражением дыхательной и пищеварительной систем: вызов современности. РМЖ. 2018;2(ll):84-89.
Acute infections with coexistent affection of the respiratory and digestive systems: the challenge of modernity
Kanner E.V. 1 , Gorelov A.V. 1,2 , Pechkurov D.V. 3 , Maksimov M.L. 4
1 Central Research Institute of Epidemiology of The Federal Service on Customers’ Rights Protection and Human Well-being Surveillance, Moscow
2 Sechenov University, Moscow
3 Samara State Medical University
4 Kazan State Medical Academy (branch of Russian Medical Academy of Сontinuous Postgraduate Education)
Acute respiratory (ARI) and acute enteric infections (AEI) rank first in the structure of morbidity and the economic losses in Russia and in the entire world. At the same time, the problem of the mortality of children from acute upper respiratory tract infections and their complications remains urgent.
The article presents current information on prevalence, epidemiology, clinical features, diagnosis of ARI.
Besides ARI pathogens which selectively affect the respiratory tract, recently attention has been paid to viruses that cause also the symptoms of the digestive system disorders, especially vomiting and diarrhea. On the other hand, at present, we know the AEI pathogens, which cause also the lesions of the respiratory tract. The article presents epidemiological and clinico-pathogenetic features concerning these ARI and AEI data.
Currently, the problem of diagnosis and treatment of coexistent infections in children remains very urgent. The diversity and discovery of new respiratory viruses, their variability, the rapid formation of strains resistant to antiviral agents and modifying adaptive immune responses in humans, lead to an increase in the frequency of viral mixed infections, which determines the need to develop and implement new diagnostic and treatment algorithms.
Key words: acute respiratory infections, enteric infections, viruses, mixed infection.
For citation: Kanner E.V., Gorelov A.V. Pechkurov D.V., Maksimov M.L. Acute infections with coexistent affection of the respiratory and digestive systems: the challenge of modernity // RMJ. 2018. № 2(II). P. 84–89.
Статья посвящена проблеме острых инфекций с сочетанным поражением дыхательной и пищеварительной систем. Приведены эпидемиологические и клинико-патогенетические особенности относительно данных респираторных и кишечных инфекций.
Введение
Возбудители и клиническая картина ори
Сочетанные инфекции
Антибиотико-ассоциированная диарея при ори
При ОРИ часто развивается диарея, которая связана с приемом лекарственных средств, прежде всего антибиотиков [17]. Антибиотико-ассоциированная диарея (ААД) может развиваться уже с первых дней приема антибактериального препарата и иметь тяжелое течение, особенно в тех случаях, когда ее этиологическим агентом являются токсинообразующие штаммы Clostridium difficile [89]. Развивается ААД, как правило, на фоне приема антибиотиков, в первые 3–5 дней, но в части случаев расстройство стула появляется в течение 1 сут после начала приема либо уже после их отмены, вплоть до 4 нед. [90, 91].
Частота ААД при приеме различных антибиотиков оценивается в 5–30%, а факторами, увеличивающими риск ее развития, являются применение антибиотиков, выводящихся с желчью, ранний (до 5 лет) или старший (более 65 лет) возраст, отягощенный преморбидный фон, особенно хронические заболевания ЖКТ, иммунная недостаточность, длительная госпитализация [92, 93]. Значительно увеличивает риск ААД одновременное или последовательное применение нескольких антибиотиков. Так, в одном из исследований показано, что при назначении комбинации амоксициллина и кларитромицина диарея развивалась у 36,8% детей [94].
Патогенетические механизмы ААД могут быть связаны как с нарушением биоценоза кишечника, так и непосредственно с побочными свойствами антибиотиков.
К первой группе относят воспаление стенки толстой кишки, вызванное воздействием токсинов Clostridium difficile, нарушение обмена желчных кислот, развитие вторичной панкреатической недостаточности, избыточную продукцию органических кислот, накопление в полости кишечника непереваренных осмотически активных компонентов, связанное с нарушением биоценоза кишечника, в т. ч. с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке [17, 94].
Ко второй группе относят мотилиноподобное действие макролидов, развитие билиарного сладж-синдрома на фоне приема цефтриаксона, токсическое действие тетрациклинов на слизистую оболочку кишечника.
Clostridium difficile являются определяющим фактором развития 15–20% случаев всех ААД, причем наиболее тяжелых ее форм, наличие этого микроорганизма повышает риск АДД в 3 раза [95, 96]. Эпидемиологическое значение имеют штаммы, продуцирующие токсины А и В. Энтеротоксин А повреждает слизистую оболочку кишки, инициируя развитие воспалительного процесса, и усиливает секрецию жидкости. Токсин В в 10 раз более токсичен, чем токсин А, и является фактором, необходимым для развития полной клинической картины заболевания, он активирует гликозилирование цитоплазматических белков энтероцитов, что приводит к морфологическим нарушениям, изменению клеточного давления, повышению проницаемости клеточной мембраны и гибели энтероцита [97, 98]. Наиболее тяжелой формой ААД, этиологически практически всегда связанной с клостридийной инфекцией, является псевдомембранозный колит.
Заключение
Таким образом, можно выделить 4 основных клинико-патогенетических варианта сочетанного поражения дыхательной и пищеварительной систем при остром инфекционном процессе:
развитие симптомов со стороны ЖКТ при ОРИ;
развитие симптомов со стороны ВДП при ОКИ, связанное с тропностью возбудителей к тканям обеих систем;
микст-инфицирование возбудителями респираторных и кишечных инфекций;
побочный эффект от лекарственной терапии ОРИ.
Очевидно, что при всех вариантах имеются как эпидемиологические, так и клинические особенности. В частности, это вопросы путей передачи возбудителя, способов профилактики, а в клиническом плане — комплексная оценка состояния больного с выделением ведущих клинических синдромов, оптимизация клинико-лабораторного обследования, рациональная терапия.
ОРВИ у ЧДБ детей нередко характеризуются затяжным течением и присоединением осложнений в виде обострений хронических очагов бактериальной инфекции ЛОР-органов, респираторного и урогенитального тракта. В ряде случаев пациенты из группы ЧДБ нуждаются в помощи клинического иммунолога, поскольку имеют серьезные нарушения функционирования иммунной системы и интерферонового статуса. Таким пациентам, как правило, показана адекватная иммунодиагностика, исследование интерферонового статуса, микробиоценоза слизистых (ПЦР, бакпосевы) с последующим проведением интерфероно- и/или иммунотерапии, санации хронических очагов инфекции на фоне диагностического мониторинга.
Наиболее часто педиатрами для формирования групп детей ЧДБ используются возрастные критерии, предложенные Барановым А. А. и Альбицким В. Ю. (1986): на первом году жизни — 4 и более острых и обострений хронических заболеваний в год, на втором-третьем годах жизни — 6 и более ОРЗ в год, на четвертом году — 5 и более, на пятом-шестом годах — 4 и более, на седьмом году жизни и старше — 3 и более ОРЗ в течение года.
Именно с персистенцией вирусных и бактериальных антигенов, возникающей на фоне нарушений иммунитета и в то же время их усугубляющей, в последние годы связывают рецидивирующее течение респираторных заболеваний. Причем у 40–60% детей ОРЗ имеют вирусную природу. Среди вирусов ведущее место занимают риносинцитиальные (РС) вирусы, аденовирусы, риновирусы, вирусы гриппа и парагриппа. При неосложненном течении ОРЗ главенствующая роль отводится, как правило, моновирусной инфекции. Элиминация вирусных антигенов значительно затрудняется при частых рецидивах ОРЗ, особенно при наличии вторичной иммунной недостаточности. Так, вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирусы, риновирусы, аденовирусы удается идентифицировать в течение продолжительного времени после острого периода болезни — от 2 недель до нескольких месяцев. От 10% до 30% ОРЗ у детей имеют бактериальное происхождение. Из бактериальных возбудителей, вызывающих острые заболевания органов дыхания, доминирующая роль принадлежит пневмококкам, гемофильной палочке. Однако развитие бактериального процесса может быть обусловлено и такими условно-патогенными микроорганизмами, как золотистый стафилококк, клебсиелла, представителями семейства кишечных палочек.
Особую настороженность вызывает возросшая частота заболеваний дыхательных путей, вызванных хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами. Эти внутриклеточные паразиты способны к длительной персистенции в клетках эпителия респираторного тракта, особенно у иммунокомпрометированных детей, что и служит причиной инициации бронхообструктивного синдрома, а в дальнейшем формирования хронических воспалительных заболеваний легких, в том числе бронхиальной астмы.
Этиологическая значимость вирусно-бактериальных ассоциаций установлена в 25–30% острых заболеваний респираторного тракта. Клинически смешанная инфекция обусловливает неосложненное и осложненное течение ОРЗ. В случаях развития у детей острого воспалительного процесса нижних дыхательных путей смешанной этиологии вирусный компонент обычно предшествует бактериальному. Наслоение микробной инфекции нередко связывают с агрессией аутофлоры. При повторных ОРЗ, наряду с инфицированием новыми микроорганизмами, происходит активация латентной, персистирующей инфекции вирусного и бактериального генеза, что утяжеляет течение болезни, способствует хронизации процесса.
Ведущими отличительными признаками в клинической картине у ЧДБ детей являются: 1) резистентность (неотвечаемость) к традиционной терапии ОРЗ вирусной или бактериальной этиологии в соответствии с российскими формулярами; 2) проводимое традиционное лечение не предотвращает упорного рецидивирования (повтора) респираторных инфекций; 3) частота повторных инфекций превышает допустимый возрастной уровень и колеблется от 4–6–10 до 12–24 и более в год; 4) длительность ОРЗ превышает 7 дней и может колебаться от 8 до 14 и более дней; 5) ОРЗ вирусной этиологии провоцируют обострение хронических очагов бактериальной инфекции: хронического тонзиллита, хронических риносинуситов, хронического фаринготрахеита, хронического обструктивного бронхита и т. д.; 6) ОРЗ вирусной этиологии осложняется повторными пневмониями, резистентными к традиционной терапии.
Респираторные вирусы — облигатные внутриклеточные паразиты. Они различаются по своему строению и способам размножения. Одни из них вызывают острые инфекции и достаточно быстро элиминируются из организма хозяина, другие способны к персистенции.
К основным механизмам противовирусной защиты респираторного тракта относят: локальный иммунитет слизистых респираторного тракта (секреторный IgA, ИФН альфа, ИФН бета, провоспалительные цитокины, секретируемые эпителиальными клетками респираторного тракта), систему ИФН (ИФН альфа, ИФН бета, ИФН гамма), естественные киллерные клетки (CD3 + CD16 + CD56 + ), Т-клеточное звено иммунитета (CD3 + CD8 + ; CD3 + CD56 + ; CD8 + CD25 + ; CD3 + CD4 + ; CD8 + HLA-DR; CD4 + CD25 + ), гуморальные механизмы (нейтрализующие противовирусные антитела класса IgG). В настоящее время известно три основных типа ИФН: ИФН альфа, ИФН бета, ИФН гамма. В инфицированных вирусами клетках респираторного эпителия возрастает продукция ИФН альфа и ИФН бета. Эффекты ИФН альфа и ИФН бета: 1) активация противовирусных механизмов в неинфицированных клетках респираторного эпителия — протективный эффект, клетки приобретают невосприимчивость к вирусной инфекции; 2) активация генов с прямой противовирусной активностью. Антивирусные эффекты ИФН альфа и ИФН бета развиваются через несколько часов и длятся 1–2 дня.
Формирование иммунной системы и становление противовирусного иммунитета является результатом реализации генетической программы онтогенеза, для полноценного завершения которой необходима внешняя и внутренняя антигенная стимуляция. В этом аспекте неизбежные инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста должны вести к иммунному тренингу организма. Склонность детей, особенно первых лет жизни, к ОРЗ отчасти обусловлена возрастными особенностями развития их ИС, в том числе и местного иммунитета. В свою очередь, слишком частые ОРЗ не могут негативно не влиять на становление ИС растущего организма, так, постоянная вирусно-бактериальная стимуляция ИС у детей ЧДБ ведет к возникновению нарушений ее функционирования, что сопровождается формированием стойкой иммунной недостаточности — вторичного иммунодефицита (ВИД). ВИД может быть представлен нарушениями как общего, так и местного иммунитета и носить комбинированный или изолированный характер.
В таблице приведена частота встречаемости нарушений различных механизмов противовирусного иммунитета у ЧДБ детей.
С целью повышения функциональной активности ИС, системы ИФН и ускорения восстановления их нарушенных функций, направленных на элиминацию вирусных и бактериальных антигенов, необходимо проведение заместительной и/или модулирующей иммунотерапии, восстанавливающей и модулирующей силу иммунного ответа, что должно обеспечить адекватный иммунный ответ на присутствие инфекционного патогена с последующей его элиминацией.
Тактика иммунотропной терапии при ВИД с синдромом вирусных и вирусно-бактериальных инфекций отличается тем, что в основе восстановления системы интерферонов и иммунной системы лежит базисная терапия отечественным рекомбинантным ИФН альфа-2 — Вифероном. Далее проводится необходимая иммунотерапия заместительного или модулирующего характера. При этом тактика иммунотерапии и, в первую очередь, ее длительность зависят от вида ВИД — острого или хронического. У детей ЧДБ, как правило, имеет место хронический или персистирующий ВИД, т. е. нарушения функционирования системы ИФН и иммунной системы существуют достаточно длительное время — от 6 месяцев до нескольких лет. Безусловно, при такой ситуации, в отличие от острых ВИД, когда иммунотерапия может занимать от 10 до 14 дней, проведение иммунотерапии в рамках программы иммунореабилитации детей ЧДБ занимает от 2,5–4,5 месяцев, в редких случаях до 2–3 лет.
Разработанная нами программа иммунореабилитации (Нестерова И. В., 1992) включает следующие положения:
Иммунотерапия, заместительного и модулирующего характера, органично включается в программы иммунореабилитации. К лекарственным препаратам, используемым для заместительной иммунотерапии, относятся внутривенные иммуноглобулины IgG и IgM обогащенные (Интраглобин и Пентаглобин), специфические иммуноглобулины против цитомегаловирусной инфекции (Цитотект), интерфероны (комплексный препарат рекомбинантного ИФН альфа-2 с антиоксидантами — Виферон в различных дозировках), тимические факторы (Тимоген, Тактивин).
С нашей точки зрения иммуномодулирующая терапия, используемая в лечении ЧДБ детей, должна иметь направленный характер: точкой приложения используемого иммуномодулирующего препарата должно являться то или иное поврежденное звено иммунной системы. При этом используется преимущественная направленность влияния(ний) иммуномодулятора. Так, для восстановления Т-клеточного звена предпочтительным является применение Тактивина, Тимогена, Имунофана, для восстановления гуморального звена, ЕКК, НГ Ликопида и Полиоксидония. Для восстановления системы ИФН — Виферона, который при определенных условиях обладает и иммуномодулирующими свойствами, направленными на восстановление Т-клеточного звена, системы нейтрофильных гранулоцитов. Для иммунопрофилактики и иммунотерапии бактериальных инфекций у детей ЧДБ может проводиться пролонгированная (в течение 5–6 месяцев) терапия топическими иммуномодуляторами — низкоиммуногенными вакцинами (ИРС 19, Имудон, Рибомунил, Бронхо-мунал и т. д.).
Интерферонотерапия с использованием Виферона обладает не только интерферонкорригирующей, иммуномодулирующей, но и противовирусной активностью и в большинстве случаев при возникновении ОРВИ может использоваться локально и системно, без синтетических противовирусных препаратов. Синтетические противовирусные препараты (Арбидол, Ремантадин) лучше использовать в остром периоде ОРВИ при среднетяжелом или тяжелом течении. При необходимости синтетические противовирусные препараты хорошо сочетаются с Вифероном. Хорошо известным фактом является повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса, что по данным В. В. Малиновской (1998) служит основной причиной снижения противовирусной активности интерферона. С целью восстановления взаимоотношений между антиокислительной активностью плазмы крови и перекисным окислением липидов в состав препарата Виферон введены токоферола ацетат и аскорбиновая кислота — антиоксиданты, являющиеся мембраностабилизирующими компонентами. В сочетании с ними противовирусная активность рекомбинантного ИФН альфа-2 возрастает в 10–14 раз, при этом отсутствуют побочные эффекты (повышение температуры тела, лихорадка, гриппоподобные явления, психогенная депрессия), возникающие при парентеральном введении препаратов других природных и рекомбинантных ИФН. Ректальное введение Виферона и комбинация с антиоксидантами, по-видимому, обеспечивают эти позитивные эффекты, также как и быструю высокую концентрацию и длительную циркуляцию в крови ИФН альфа-2. Следующим позитивным моментом является установленный факт: при применении Виферона в течение двух лет не выявлены антитела, нейтрализующие противовирусную активность рекомбинантного ИФН альфа-2. Особенности лекарственной формы Виферона — мазь, гель, ректальные суппозитории в различных дозах создают возможность проведения локальной и системной интерферонотерапии.
Нами разработаны основные принципы дифференцированной терапии Вифероном при вторичных ВИД с синдромом повторных ОРВИ, т. е. для детей ЧДБ (Нестерова И. В., 2003; 2005; 2007):
Ниже приведена разработанная нами ранее программа терапии Вифероном для детей ЧДБ с повторными ОРВИ:
- Местное: обработка ротоглотки и интраназальное использование Виферон-мази: от 2–3 до 4–7 раз в день в течение 2–2,5 месяцев, возможно в сочетании с антисептиками.
- Системное: ректальное введение свечей в возрастной дозе (Виферон 150 000 МЕ — детям до 7 лет, Виферон 500 000 МЕ — детям старше 7 лет) курсом общей продолжительностью 2–2,5 мес:
• базисный курс 1 свеча, 2 раза в день, ежедневно — 10 дней;
• далее 1 свеча, 2 раза в день, 3 раза в неделю — 2 недели;
• далее 1 свеча, 2 раза в день, 2 раза в неделю — 2 недели;
• далее 1 свеча, 1 раз в день, 2 раза в неделю — 2 недели;
• далее 1 свеча, 1 раз в день, 1 раз в неделю — 2 недели.
Общая продолжительность курса 2,5–3,5 месяца.
NB! При необходимости (значительное снижение уровней индуцированного ИФН альфа!) начальная доза Виферона может увеличиваться в 1,5–2 раза, а курс лечения продлеваться до достижения позитивного клинического эффекта.
Использование описанных выше подходов в лечении детей ЧДБ позволяет получать позитивные результаты, которые можно видеть при оценке клинической эффективности лечения: значительно снижается количество ОРВИ с 10–18 в году до 2–3 в году, сокращается число бактериальных осложнений в 4–6 раз, ускоряется выход в клиническую ремиссию в 6–8 раз, длительность ремиссии увеличивается в 8–10 раз, с 7–10 дней до 100–150 дней, повышается качество жизни детей. Положительные клинические эффекты сопровождаются позитивной динамикой со стороны системы ИФН и иммунной системы.
И. В. Нестерова, доктор медицинских наук, профессор
Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва
Таблица
Дефекты противовирусного иммунитета у ЧДБ детей (частота встречаемости в %)
Обзор посвящен актуальной проблеме мирового здравоохранения – острым респираторным заболеваниям. Это наиболее распространенная группа заболеваний в человеческой популяции. Вне зависимости от типа возбудителя острое респираторное заболевание проявляется сх
Abstract. The review is devoted to the urgent problem of world health – acute respiratory diseases. This is the most common group of diseases in the human population. Regardless of the type of pathogen, acute respiratory disease manifests itself with similar symptoms, of different duration and severity. More often, respiratory pathogens affect the upper respiratory tract and are limited to the development of catarrhal manifestations with a typical clinical picture in the form of fever, general non-specific/flu-like symptoms and intoxication syndromes. The review presents the results of experimental and clinical studies of a new antiviral drug with antibacterial activity. The drug affects key targets involved in the process of recognizing an infectious pathogen, triggering an immune response and eliminating the pathogen. A series of preclinical studies have demonstrated the efficacy of the drug in viral and mixed viral-bacterial infections. Pharmacological effects of new drug include antiviral, immunotropic, antibacterial and anti-inflammatory activity. The antiviral efficacy of drug components (technologically processed antibodies to IFN-gamma and CD4 receptor) has been previously demonstrated by numerous studies and confirmed by long-term experience with the use of precursors. The new components included in the composition of the drug directly affect the molecules of the major histocompatibility complex and provide not only an increase in the antiviral effect, but also an antibacterial effect. Drug own antibacterial effect was noted, as well as its ability to increase the efficacy of therapy when used in combination with an antibacterial drug. The results of clinical studies have shown the ability to significantly reduce the duration of acute respiratory viral infection and prevent the development of bacterial complications. In the reviewed works, positive data on a favorable safety profile of the drug were obtained. It is considered appropriate to continue clinical studies of the drug in adult and pediatric populations (including children aged 12-18 years). For citation: Petrov V. A. An innovative drug for the treatment of respiratory infections // Lechaschi Vrach. 2022; 3 (25): 76-79. DOI: 10.51793/OS.2022.25.3.012
Резюме. Обзор посвящен актуальной проблеме мирового здравоохранения – острым респираторным заболеваниям. Это наиболее распространенная группа заболеваний в человеческой популяции. Вне зависимости от типа возбудителя острое респираторное заболевание проявляется сходными симптомами, разной продолжительности и степени выраженности. Чаще респираторные возбудители поражают верхние дыхательные пути и ограничиваются развитием катаральными проявлений с типичной клинической картиной в виде лихорадки, общих неспецифических/гриппоподобных симптомов и интоксикационного синдрома. В обзоре приведены результаты экспериментальных и клинических исследований нового противовирусного препарата с антибактериальным действием. Препарат воздействует на ключевые мишени, вовлеченные в процесс распознавания инфекционного патогена, запуск иммунного ответа и элиминации возбудителя. Серия доклинических исследований продемонстрировала эффективность препарата при вирусных и смешанных вирусно-бактериальных инфекциях. Фармакологические эффекты препарата включают противовирусную, иммунотропную, антибактериальную и противовоспалительную активность. Противовирусная эффективность компонентов, входящих в состав препарата (технологически обработанных антител к интерферону гамма и CD4 рецептору), была ранее продемонстрирована многочисленными исследованиями и подтверждена долгосрочным опытом применения препаратов-предшественников. Новые компоненты, вошедшие в состав препарата, непосредственно влияющие на молекулы главного комплекса гистосовместимости, обеспечивают не только усиление противовирусного действия, но и антибактериальный эффект. Отмечено собственное антибактериальное действие препарата, а также его способность повышать эффективность терапии при совместном с антибактериальным препаратом применении. Результаты клинических исследований показали способность значительно сокращать продолжительность сроков острой респираторной вирусной инфекции и предотвращать развитие бактериальных осложнений. В рассмотренных работах получены позитивные данные о благоприятном профиле безопасности препарата. Считается целесообразным продолжить клинические исследования препарата во взрослой и детской популяциях (в том числе у детей 12-18 лет).
Вопрос терминологии острых респираторных заболеваний (ОРЗ), подходов к лечению, а изначально – и к диагностике, по-прежнему остается не только актуальным, но и дискутабельным.
ОРЗ — группа острых инфекционных заболеваний, при которых возбудители проникают в организм человека через верхние дыхательные пути, вызывая поражение респираторного тракта, что сопровождается симптомами интоксикации разной степени выраженности. Это наиболее распространенная группа заболеваний в человеческой популяции [1]. Вне зависимости от типа возбудителя заболевания проявляются сходными симптомами, продолжительность которых может варьировать от нескольких дней до 2 недель и более [2]. Чаще всего респираторные возбудители поражают верхние дыхательные пути, ограничиваясь развитием катарального воспаления с типичной клинической картиной в виде лихорадки, общих неспецифических/гриппоподобных симптомов и катарального синдрома. В ряде случаев в процесс вовлекаются придаточные пазухи носа, среднее/внутреннее ухо, нижние дыхательные пути. При присоединении бактериальной инфекции необходима антибактериальная терапия, частота применения которой в рутинной амбулаторной практике может достигать 10% и более 5.
Известно, что вирусные инфекции сопровождаются снижением презентации антигена молекулами МНС (major histocompatibity complex) [6], а более тяжелое течение инфекции отмечается на фоне сниженной активности CD4 рецепторов Т-лимфоцитов и цитокинового дисбаланса, в том числе за счет изменения уровня интерферона-γ [7]. Бактериальные патогены угнетают иммунный ответ организма за счет подавления Th1/Th17-ответа, связывания рецепторов для хемотаксиса нейтрофилов и ослабления воспалительного ответа [8]. В условиях, когда иммунный ответ организма на возбудителя инфекции реализуется в недостаточной мере или задерживается, характерно затяжное и осложненное течение заболевания, увеличение сроков реконвалесценции пациентов, в некоторых случаях – развитие постинфекционной астении 10.
Применение средств прямого противовирусного действия возможно при ограниченном количестве инфекций, преимущественно вызванных вирусами гриппа; а долговременное применение их в широкой популяции осложняется появлением резистентных к ним возбудителей. Современные подходы к лечению ОРВИ предусматривают использование препаратов с широким спектром противовирусного действия, которые могут применяться независимо от типа возбудителя. С этой целью применяют средства, оказывающие стимулирующее действие на иммунитет: способствующие выработке эндогенных интерферонов, повышающих продукцию Т-лимфоцитов, регулирующих баланс цитокинов воспаления [9, 10, 12].
В текущем эпидсезоне на российском фармацевтическом рынке появился иммунотропный препарат, принципиально отличающийся от остальных представителей лекарственных средств, использующихся в лечении респираторных инфекций. Рафамин – разработка отечественных ученых – создан на основе технологически обработанных аффинно очищенных антител к гамма-интерферону человека, CD4, β1-домену MHC класса II и β2-микроглобулину MHC класса I [13]. За счет воздействия на свои мишени Рафамин модифицирует функциональную активность гамма-интерферона, CD4 рецептора, а также молекул MHC класса I и II. Рафамин способствует активации процессинга и презентации антигена, обеспечивает более эффективный Т-клеточный иммунный ответ, восстанавливает баланс провоспалительных/противовоспалительных цитокинов, а также способствует синтезу противовирусных белков, которые останавливают размножение вирусов и защищают здоровые клетки от инфицирования 15.
Фармакологические эффекты препарата Рафамин включают противовирусную, иммунотропную, антибактериальную и противовоспалительную активность [13]. Противовирусная эффективность компонентов, входящих в состав препарата Рафамин (технологически обработанных антител к ИНФ-гамма и CD4 рецептору), была продемонстрирована многочисленными исследованиями и подтверждена многолетним опытом применения препаратов-предшественников (Анаферон, Анаферон детский, Эргоферон) 17. Два новых компонента, вошедших в состав препарата Рафамин, нацеленных на молекулы MHC, обеспечивают не только усиление противовирусного действия, но и антибактериальный эффект. Известно, что активация CD4 рецепторов и CD8 рецепторов Т-клеток посредством взаимодействия с белками MHC I и II классов является ключевым аспектом в элиминации большинства патогенов как вирусной, так и бактериальной природы [15, 18]. Способность препарата Рафамин влиять на распознавание бактерий иммунной системой и запуск противобактериального иммунного ответа предполагает выделение его в отдельную группу – препаратов с иммуноопосредованным антибактериальным действием. На сегодняшний день Рафамин является единственным представителем препаратов, обладающих антибактериальным действием за счет таргетного влияния на молекулы МНС.
В эксперименте in vivo была показана эффективность Рафамина при вирусно-бактериальной пневмонии, вызванной последовательным заражением животных вирусом гриппа А/Калифорния/04/2009 и Staphylococcus aureus/1986 [15]. Применение Рафамина приводило к повышению выживаемости животных на 40% по сравнению с плацебо (p < 0,05) и было сопоставимо с эффектом контрольной группы, получавшей комбинированное лечение осельтамивиром совместно с цефуроксимом.
На модели сальмонеллезной инфекции эффективность компонентов препарата Рафамин изучалась как в виде монотерапии, так и в виде комбинированного применения с антибактериальным препаратом (АБП) ципрофлоксацина гидрохлоридом [14]. На 6-е сутки после заражения при использовании исследуемого препарата как в монорежиме, так и при его комбинации с антибиотиком удалось снизить концентрацию сальмонелл на четыре порядка, в то время как в группе животных, получавших плацебо совместно с АБП, – только на два порядка. Кроме того, при совместном применении исследуемого препарата и АБП были отмечены наилучшие результаты в отношении обсемененности печени и кишечника в виде более низкого уровня инвазии. В целом применение компонентов Рафамина позволило увеличить индекс антимикробной активности в 4,0 и 7,7 раза в печени и кишечнике соответственно.
Изучение противомикробной эффективности компонентов, входящих в состав препарата Рафамин, проводилось также при инфекциях, вызванных Klebsiella pneumoniae [19], Neisseria meningitidis [21]. Отмечено, что препарат снижал бактериальную нагрузку и повышал выживаемость животных. Описана способность АТ к МНС II повышать созревание антигенпрезентирующих клеток, что, таким образом, опосредует стимулирующее влияние на инициацию иммунного ответа [20].
Полученные результаты позволяют рассматривать Рафамин в качестве перспективного препарата для лечения пациентов с респираторными инфекциями как вирусной, так и смешанной (вирусно-бактериальной) этиологии, в том числе входящих в группу риска осложненного течения вирусной инфекции вследствие недостаточности иммунного ответа, наличия хронических заболеваний органов дыхания и сопутствующих соматических заболеваний.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Автор статьи подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.
Литература/References
Сведения об авторе:
Information about the author:
Инновационный препарат для лечения респираторных инфекций/ В. А. Петров
Для цитирования: Петров В. А. Инновационный препарат для лечения респираторных инфекций // Лечащий Врач. 2022; 3 (25):76-79. DOI: 10.51793/OS.2022.25.3.012
Теги: респираторная инфекция, вирусы, бактерии, кашель, лихорадка
Читайте также: