Тройная терапия при гепатите с отзывы
Обновлено: 02.05.2024
Лечение хронического гепатита С (ХГС) – одна из самых обсуждаемых тем в гастроэнтерологии и гепатологии. Связано это с высоким удельным весом ХГС в структуре хронических заболеваний печени как в нашей стране, так и за рубежом. В последние годы в лечении данной нозологии достигнуты немалые успехи. В статье обсуждаются результаты современной противовирусной терапии (ПВТ) у пациентов с ХГС, особое внимание уделяется препаратам с прямым антивирусным действием (ингибиторы протеаз и полимераз).
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гепатит С, ингибиторы протеаз, полимераз, криоглобулины, сахар, инсулин, железо, Пегинтрон
Лечение хронического гепатита С (ХГС) – одна из самых обсуждаемых тем в гастроэнтерологии и гепатологии. Связано это с высоким удельным весом ХГС в структуре хронических заболеваний печени как в нашей стране, так и за рубежом. В последние годы в лечении данной нозологии достигнуты немалые успехи. В статье обсуждаются результаты современной противовирусной терапии (ПВТ) у пациентов с ХГС, особое внимание уделяется препаратам с прямым антивирусным действием (ингибиторы протеаз и полимераз).
Рис. 1. Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами в РФ в 2002–2009 гг. (на 100 тыс. населения) [19]
Рис. 5. Частота УВО при достижении БВО и РВО у пациентов с 1 генотипом HCV (n = 1019) при терапии ПЭГ-ИФН-α2b и рибавирином
Эпидемиологические и фармакоэкономические аспекты лечения гепатита С По данным ВОЗ, в 2007 г. число носителей вируса гепатита С в мире составляло около 180 млн человек (то есть 3% населения планеты). При этом ежегодно регистрировалось 3–4 млн новых случаев гепатита С. Можно предположить, что рост заболеваемости будет сохраняться на том же уровне, в первую очередь из-за отсутствия профилактических вакцин против HCV-инфекции. В подтверждение сказанному, по данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, в России за последние 10 лет наблюдается постоянная тенденция к повышению заболеваемости ХГС, уровень которой в 2009 г. составил почти 41 на 100 тыс. населения (рис. 1).
Кроме того, не вызывает сомнения факт, что ХГС является наиболее частой причиной развития цирроза печени (ЦП), печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и, как следствие, основным показанием к ортотопической трансплантации печени (ОТП) в развитых странах [1]. Следует также помнить, что в 65–85% случаев острая HCV-инфекция переходит в хроническую.
В последние годы достаточно часто обсуждаются вопросы фармакоэкономики ПВТ, которые, на наш взгляд, связаны с достижением устойчивого вирусологического ответа (УВО).
На сегодняшний день имеются данные, что при наличии УВО вероятность авиремии в течение 5 лет превышает 99%, а достижение УВО может свидетельствовать о клиническом излечении больного ХГС [2].
С другой стороны, один из последних метаанализов, посвященных значению УВО, показал, что частота декомпенсации ЦП, развития ГЦК и смерти от заболеваний печени у больных ХГС с выраженным фиброзом в случаях терапевтической неудачи составляет около 2–3% в год, в то время как у пациентов, достигших УВО, относительный риск составил лишь 0,16–0,23% [3]. Приводятся также данные, что экономическая эффективность противовирусного лечения ХГC сопоставима с эффективностью таких широко проводимых лечебно-профилактических мероприятий, как лечение артериальной гипертонии, скрининг на рак молочной железы и колоректальный рак и т.д. (Wright J., Weinstein M., 1998).
Современные подходы к диагностике при ХГС
1. Perz J., Armstrong G., Farrington L. et al. The contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide // J. Hepatol. 2006. Vol. 45. P. 529–538.
3. Singal A.G., Volk M.L., Jensen D. et al. Достижение устойчивого вирусологического ответа приводит к снижению заболеваемости и смертности от болезней печени у больных гепатитом С // Клинич. гастроэнтерол. и гепатол. Рус. изд-е. 2010. Т. 3. № 5. C. 283–292.
Резюме
В терапии хронического гепатита С (ХГС) активно применяются ингибиторы протеазы (ИП).
Целью работы являлась оценка эффективности затрат на нарлапревир и симепревир при терапии ХГС (1 генотип) у пациентов, не получавших ранее противовирусные препараты, и при рецидиве ХГС.
Материал и методы. Анализ эффективности затрат на симепревир и нарлапревир проводили с позиции системы здравоохранения на основе результатов исследований QUEST-1, QUEST-2, ASPIRE и PIONEER. При проведении анализа использовали показатель относительного риска достижения УВО 24 по отношению к терапии ПЕГ-ИФ + РБВ. Предполагали прекращение терапии пациентов, получавших нарлапревир, при отсутствии УВО через 12 недель, и прекращение терапии симепревиром при отсутствии УВО через 4 недели. Затраты на нарлапревир рассчитывались на основе предполагаемой цены регистрации в случае включения препарата в Перечень ЖНВЛП с учетом НДС. Затраты на прочие противовирусные препараты соответствовали средневзвешенным результатам аукционов за 2016 г.
Результаты. В базовом варианте затраты на противовирусные препараты при назначении в качестве терапии первой линии нарлапревира ниже по сравнению с симепревиром на 37,3% (542,0 и 864,6 тыс. руб., соответственно), а затраты в расчете на пациента с УВО 24 – на 34,5%. У пациентов после рецидива снижение объема затрат на противовирусные препараты составит при терапии нарлапревиром по сравнению с симепревиром 22,8% (542,0 и 702,5 тыс. руб., соответственно), а затраты на пациента с УВО 24 снизятся при этом на 41,3%.
Анализ чувствительности продемонстрировал высокую надежность полученных результатов.
Выводы . При сопоставимой клинической эффективности и переносимости нарлапревира и симепревира как у наивных пациентов, так и у пациентов с рецидивом после терапии, включающей пегилированный интерферон и рибавирин, нарлапревир позволяет существенно снизить нагрузку на бюджет и увеличить доступность терапии.
Ключевые слова: хронический гепатит С; наивные пациенты; рецидив; симепревир; нарлапре-вир; эффективность затрат
Эффективность симепревира у наивных пациентов оценивалась в исследованиях QUEST-1 и QUEST-2, у пациентов после рецидива ХГС – в исследовании ASPIRE 5. Эффективность нарла-превира у аналогичных групп пациентов оценивалась в масштабном международном исследовании PIONEER с двойным слепым контролем [6].
Эффективность симепревира и нарлапревира при терапии ХГС представлена в табл. 1.
Таблица 1. Эффективность ингибиторов протеазы второй волны при терапии ХГС (1 генотип) (УВО 24, %)
Из табл. 1 видно, что эффективность симепревира и нарлапревира сопоставима как у пациентов, ранее не получавших противовирусные препараты, так и у пациентов с рецидивом после двойной терапии ПЕГ-ИФ + РБВ.
Добавление как симепревира, так и нарлапре-вира к двойной терапии ПЕГ-ИФ + РБВ не приводило к ухудшению профиля безопасности. Так, частота отмены терапии вследствие побочных эффектов в исследованиях QUEST-1, QUEST-2 и ASPIRE составила 3% vs 3%; 1,6% vs 0,7%, 5% vs 2% в группах ПЕГ-ИФ + РБВ + СПВ и ПЕГ-ИФ + РБВ, соответственно, а в исследовании PIONEER частота отмены терапии вследствие побочных эффектов составила 3,2% в группе ПЕГ-ИФ + РБВ и 6,5% в группе ПЕГ-ИФ + РБВ + НПВ + Ритонавир 4.
Затраты на терапию, включающую противовирусные препараты прямого действия, весьма значительны. В связи с этим, при принятии решения об их применении в клинической практике, необходимо оценивать не только клиническую эффективность и переносимость схем лечения, но и фармакоэкономические аспекты их применения. Проведенные ранее исследования показали, что современная противовирусная терапия первой линии (ВГС 1 генотип), включающая ингибиторы протеазы, может обеспечивать не только достижение клинического эффекта у большего количества пациентов по сравнению с ранее применявшимися режимами, но и экономию затрат [7].
Целью работы являлась оценка эффективности затрат на нарлапревир и симепревир при терапии ХГС (1 генотип) у пациентов, не получавших ранее противовирусные препараты, и при рецидиве ХГС.
Материал и методы
Анализ эффективности затрат на симепревир и нарлапревир проводили с позиции системы здравоохранения на основе результатов исследований QUEST-1, QUEST-2, ASPIRE и PIONEER 6. При проведении анализа использовали показатель относительного риска достижения УВО 24 по отношению к терапии ПЕГ-ИФ + РБВ. При расчете использовали средневзвешенный показатель УВО 24 при терапии ПЕГ-ИФ + РБВ в исследовании PIONEER у наивных пациентов (57%) и средневзвешенный показатель УВО 24 при терапии ПЕГ-ИФ + РБВ в исследовании PIONEER у пациентов с рецидивом - 29% [6].
Длительность терапии НПВ + ритонавир + Пег-ИФ + РБВ у всех пациентов, в соответствии с дизайном исследования PIONEER, составила при расчете 12 недель (+12 недель ПЕГ-ИФ + РБВ). При этом предполагали прекращение терапии пациентов, получавших нарлапревир, при отсутствии УВО через 12 недель терапии.
Длительность терапии СПВ + Пег-ИФ + РБВ составляла у всех пациентов 12 недель (+12 недель ПЕГ-ИФ + РБВ). При этом предполагали, что, в соответствии с инструкцией по применению си-мепревира, терапию прекращают при отсутствии УВО через 4 недели.
В связи с сопоставимым профилем безопасности препаратов, учитывались только затраты на противовирусные препараты, затраты на коррекцию нежелательных эффектов терапии, лабораторные исследования и мониторинг не учитывались.
Затраты на противовирусные препараты соответствовали средневзвешенным результатам аукционов за 2016 г.: симепре-вир (Совриад) капс. 150 мг №28 – 230569,69 руб., Пег-ИФ альфа 2а (Пегасис) 180 мкг/мл шприц-тюбик 0,5 мл № 1 – 8805,86 руб., рибавирин таб. 200 мг №20 – 319,67 руб., ритонавир (Норвир) 100 мг №84 – 7350,00 руб. Затраты на нарлапревир рассчитывались на основе предполагаемой цены регистрации в случае включения препарата в Перечень ЖНВЛП с учетом НДС – 100 мг №56 – 107800 руб. (цена регистрации – 98 тыс. руб.)
Результаты и обсуждение
Результаты оценки представлены в табл. 2.
Очевидно, что тройная терапия с нарлапреви-ром, назначаемая в первой линии, при сопоставимой клинической эффективности и переносимости экономически существенно более выгодна, чем вариант с назначением в первой линии симе-превира. При этом нагрузка на бюджет при назначении в качестве терапии первой линии НПВ + ритонавир + Пег-ИФ + РБВ снизится по сравнению с СПВ + Пег-ИФ + РБВ на 37,3%, а затраты в расчете на пациента с УВО 24 – на 34,5%.
У пациентов после рецидива снижение нагрузки на бюджет составит при терапии нарлапревиром по сравнению с симепревиром 22,8%, а затраты на пациента с УВО 24 будут ниже на 41,3%.
При анализе чувствительности оценивали влияние на показатель эффективности затрат изменения цены симепревира в реальных пределах (165,0 тыс. руб. – 370,0 тыс. руб. за упаковку), а цены нарлапревира – на 25% по сравнению с базовым вариантом. Анализ показал, что при любом соотношении цен препаратов в указанных пределах терапия нарлапревиром является экономически более эффективной по сравнению с симепревиром.
Таким образом, при сопоставимой клинической эффективности и переносимости нарлапревира и симепревира как у наивных пациентов, так и у пациентов с рецидивом после терапии, включающей пегилированный интерферон и рибавирин, нарла-превир позволяет существенно снизить нагрузку на бюджет и увеличить доступность терапии.
Таблица 2. Эффективность затрат на ингибиторы протеазы второй волны при терапии ХГС (1 генотип)
Рудакова Алла Всеволодовна – д.фарм.н., с.н.с. отдела организации медицинской помощи НИИ детских инфекций ФМБА, профессор кафедры управления и экономики фармации Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии
Усков Александр Николаевич – д.м.н., заместитель директора Научно-исследовательского института детских инфекций ФМБА
Коновалова Любовь Николаевна – к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи Научно-исследовательского института детских инфекций ФМБА
Лобзин Юрий Владимирович – академик РАН, профессор, д.м.н., директор Научно-исследовательского института детских инфекций ФМБА, заведующий кафедрой инфекционных болезней СЗГМУ им. И.И. Мечникова
1. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 // Journal of Hepatology 2015; 63: 199–236.
2. Wendt A., Bourlière M. An update on the treatment of genotype-1 chronic hepatitis C infection: lessons from recent clinical trials // Ther. Adv. Infect. Dis. 2013; 1(6): 191-208.
3. Manns M., Marcellin P., Poordad F., et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial // Lancet 2014; 384 (9941): 414-26.
4. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R., et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naïve patients with chronic hepatitis c virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet 2014; 384: 403-13.
5. Levin J. Simeprevir (TMC435) in combination with peginterferon and ribavirin for treatment of HCV genotype 1 infection in treatment-naïve and -experienced patients (PILLAR and ASPIRE Trials) // IDSA Oct 17-21 2012 San Diego.
7. А.В. Рудакова, Д.А. Гусев, А.Н. Усков, Ю.В. Лобзин. Противовирусная терапия хронического гепатита С (1 генотип): затраты и эффективность // Журнал инфектологии 2015; 7 (1): 91-98.
М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, Н. Н. Гуренкова, С. Н. Коваленко, А. А. Шульдяков, А. Л. Коваленко
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова; Саратовский государственный медицинский университет
По данным Всемирной организации здравоохранения, более 1/3 населения мира инфицировано различными вирусами гепатитов, и сейчас 5% из них являются носителями этой инфекции [21]. Повышение эффективности лечения больных с HCV-инфекцией остается сложной и далекой от своего решения проблемой. Несмотря на накопленный опыт в лечении вирусных гепатитов, окончательно не найдены оптимальные режимы дозирования лекарственных препаратов и длительность их применения. Основная цель лечения больных состоит в элиминации HCV, нормализации цитолиза с предотвращением прогрессирования поражения печени [2, 3, 5].
В ряде стран мира с целью повышения эффективности лечения ХВГС рекомендовано применение пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином [1, 10].Однако значительные экономические затраты, связанные с лечением, высокая частота развития нежелательных побочных реакций от терапии снижают приверженность пациентов к лечению. В этой связи понятен интерес исследователей, направленный не только на повышение эффективности противовирусной терапии, но и на снижение частоты развития нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения [11,13, 15].
Применение у больных, не ответивших на терапию интерфероном и рибавирином, дополнительного иммуномодулятора усиливает терапевтический эффект (снижение в 6-8 раз цитолиза и активности TNF) [14].
Материалы и методы исследования
На момент обследования никто из пациентов активно не употреблял наркотические препараты, хотя в прошлом 8 человек употребляли наркотики в инъекционной форме. Признаков хронического алкоголизма не выявлено. Тяжелой сопутствующей патологии не отмечено, но у 11 больных выявлен хронический холецистопанкреатит, у 9 пациентов — хронический гастродуоденит и еще у 12 больных установлена дискинезия желчевыводящих путей.
Включение пациентов в исследование производилось после тщательного клинико-инструментального обследования (с обязательным обследованием функции щитовидной железы), в сыворотке крови которых не обнаруживались маркеры других вирусных гепатитов. У всех наблюдаемых больных качественным методом PCR определялась РНК HCV. Молекулярно-биологическое исследование подтвердило наличие у пациентов lb генотипа вируса, а стартовый уровень цитолиза (АлАт) превышал уровень нормы не более чем в 2-2,5 раза.
В процессе лечения проводили ежемесячный мониторинг с определением характера изменения биохимических показателей и переносимости терапии, а к концу 3, 6, 9 и 12-го месяцев осуществляли вирусологический контроль методом качественной ПЦР.
Сравнительную эффективность терапии проводили спустя 72 недели (от начала лечения) при диспансерном наблюдении: оценивался вирусологический ответ (отсутствие HCV, определяемое методом PCR). Результаты полученных исследований представлены в таблицах 1-6.
Результаты и обсуждение
Клиническая симптоматика у наблюдаемых больных соответствовала течению заболевания (табл. 1), большинство больных активно предъявляли жалобы на немотивированную слабость, снижение аппетита), периодически возникающую тошноту (56 и 36% соответственно).
Таблица 1. Частота выявления основных клинических симптомов
| Клинические симптомы | Группы больных, получавшие: | |||
| реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39) | реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39) | |||
| Абс.число | % | Абс.число | % | |
| Головная боль | 7 | 17,9 | 8 | 20,5 |
| Головокружение | 5 | 12,8 | 3 | 7,6 |
| Слабость | 33 | 84,6 | 36 | 92,3 |
| Снижение аппетита | 27 | 6,9 | 30 | 76,9 |
| Тошнота | 22 | 71,7 | 17 | 43,6 |
| Рвота | 9 | 23,1 | 4 | 10,3 |
| Боли и тяжесть в правом подреберье | 31 | 79,5 | 36 | 92,3 |
| Зуд кожи | 14 | 35,8 | 18 | 46,2 |
| Гепатомегалия > 4 см | 29 | 74,4 | 34 | 87,1 |
| Горечь во рту | 8 | 20,5 | 5 | 12,8 |
У части больных наблюдалась головная боль и головокружение. Признаков геморрагического синдрома не было ни у одного больного. Вместе с тем у 12-16% больных выявлены внепеченочные проявления, в виде телеангиэктазий и сосудистых звездочек. У 15% больных проявления плоского лишая связывались с манифестацией хронического гепатита.
Стартовые значения АлАТ, у пациентов 1-й и 2-й группы, превышали нормальные значения в 2-2,5 раза, и составляли от 90 до 103 ед/л, а у АсАТ колебался в пределах нормы. Уровень билирубина не отличался от значений здоровых лиц. Гематологические показатели пациентов также не выходили за пределы нормальных значений.
Таблица 2. Стартовые биохимические показатели пациентов
| Показатели | Группы пациентов, получавшие: | |
| реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39) | реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39) | |
| АлАТ (ед/л) | 102,3 ±1,1 | 94,5 ±3,7 |
| АсАт (ед/л) | 39,6±2,1 | 29,1 ±1,8 |
| Билирубин (мкмоль/л) | 23,8 ±4,1 | 22,7 ±3,6 |
| Щелочная фосфатаза | 77,8 ±3,4 | 65,8 ±4,2 |
Любопытные данные получены при изучении характера нежелательных явлений у больных. При стандартном наборе выявляемых побочных действий препаратов, заявленных в инструкции по их медицинскому применению, их выраженность и продолжительность были различны. Меньше всего нежелательных реакций на проводимую терапию (0,8 в пересчете на одного больного у пациентов, в схему лечения которых был включен циклоферон). Выраженность реакций была слабой (+), тогда как у больных второй группы их было 1,8 на одного больного, а выраженность реакций оценена как умеренная (++) и выраженная (+++).
Таблица 3. Характер нежелательных реакций у больных хроническим гепатитом С, получавших противовирусную терапию
| Клинические симптомы | Выявление побочных реакций (в %) в группах больных, получавших: | |||
| реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39) | реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39) | |||
| Больных | % | Больных | % | |
| Лихорадка | 22 | 56,4 | 15 | 38,5 |
| Головная боль | 14 | 20,2 | 12 | 30,1 |
| Боли в суставах | 14 | 20,2 | 5 | 12,8 |
| Депрессия | 8 | 20,5 | - | - |
| Бессоница | 6 | 125,4 | - | - |
| Кожный зуд | 3 | 7,7 | - | - |
| Сыпь | - | - | - | - |
| Боли в эпигастральной области | 4 | 10,3 | - | - |
| Снижение массы тела | 2 (-10 кг) | 5,1 | - | - |
Лихорадка, отмечавшаяся практически у всех пациентов в течение первых 2-3 дней, в последующем исчезала, больные хорошо переносили лечение, что не мешало пациентам вести привычный для них образ жизни. У больных, не имевших в схеме лечения препарат циклоферон, нежелательных реакций было больше (1,8 на одного больного), и характер их проявлений был иным (табл. 2). Так, часть пациентов жаловалась на нарушение сна, наличие кожного зуда, болей в суставах, немотивированной депрессии с элементами агрессивности. Все пациенты в начале терапии отмечали незначительное снижение массы тела, однако у лиц 1-й группы чаще, чем у пациентов, получавших циклоферон, наблюдалось значительное снижение массы тела (2 пациента за период лечения похудели на 10,0 кг, а их вес не восстановился к концу терапии).
Вместе с тем нежелательные реакции — это лишь субъективные ощущения дискомфорта, тем более что, применяя терапию в щадящем режиме, ни у одного пациента не выявили нарушений со стороны эндокринной системы, грубой неврологической симптоматики, а также существенных изменений в гемограмме.
Более значимой разница была в группе больных, получавших циклоферон, по большинству шкал SF-36 отмечали максимальное улучшение своего самочувствия (значения субсфер приблизились к 90-100 баллам), что позволяет говорить о субъективной удовлетворенности результатами терапии.
Более существенным нам представлялась оценка биохимических и вирусологических показателей после окончания трехмесячной терапии: первичная биохимическая ремиссия в группе больных, получавших тройную терапию интерферон + рибавирин + полиоксидоний, получена у 11 (28,2%) больных из 39, а в группе пациентов, получавших интерферон + рибавирин + циклоферон, у 18 (46,2%) больных из 39.
ПЦР-анализ содержания РНК HCV в сыворотке крови показал отсутствие последнего только у одного пациента, получавшего дополнительно полиоксидоний, и у двух пациентов, получавших дополнительно инъекции циклоферона.
Таблица 4. Первичный биохимический и вирусологический ответ на терапию
| Клинические симптомы | Эффективность терапии в группах больных получавших: | |||
| реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39) | реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39) | |||
| Абс. число | % | Абс. число | % | |
| Снижение АлАТ в 2 и более раз | 11 | 28,2 | 18 | 46,1 |
| Отрицательная реакция в PCR | 1 | 2,3 | 2 | 4,6 |
| Срок (в нед.) от начала терапии | Показатели эффективности терапии | Эффективность терапии в группах больных, получавших: | |||
| реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=11) | реаферон + рибавирин + циклоферон (n=18) | ||||
| Абс. число | % | Абс. число | % | ||
| 24 | Нормализация уровня АлАТ | 11 | 100 | 18 | 100 |
| Отрицательная РНК HCV (в PCR) | 3 | 27,2 | 4 | 22,2 | |
| 36 | Нормализация уровня АлАТ | 10 | 90,9 | 15 | 83,3 |
| Отрицательная РНК HCV (в PCR) | 3 | 27,2 | 15 | 83,3 | |
| 48 | Нормализация уровня АлАТ | 9 | 81,8 | 16 | 88,8 |
| Отрицательная РНК HCV (в PCR) | 4 | 36,3 | 15 | 83,3 | |
| 72 | Нормализация уровня АлАТ | 8 | 36,3 | 16 | 28,2 |
| Отрицательная РНК HCV (в PCR) | 3 | 27,2 | 12 | 66,6 | |
Таким образом, оптимальный терапевтический эффект при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С получен при использовании противовирусной терапии с использованием циклоферона, что нашло подтверждение в получении биохимического и вирусологического ответа у больных через 18 месяцев наблюдения (табл. 6). Результаты подтвердились получением биохимического ответа у 41,0 против 20,5% больных, а вирусологического ответа у 30,7 против 7,6% пациентов.
Таблица 6. Ответ на противовирусную терапию больных с хроническим гепатитом С
| Препараты | Ответ на тройную терапию ХВГС, % | |||
| Частичный по АлАТ через 3 месяца | Полный по ПЦР и АлАТ через 12 месяцев | Стойкий через 18 месяцев | Частичный по АлАТ через 18 месяцев | |
| Реаферон, рибавирин, полиоксидоний (n=39) | 28,2 | 10,3 | 7,6 | 20,5 |
| Реаферон, рибавирин, циклоферон (n=39) | 46,1 | 38,4 | 30,7 | 41,0 |
Выводы
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ингибиторы протеазы, тройная терапия, телапревир, боцепревир, устойчивый вирусологический ответ
Таблица 2. Эффективность боцепревира и телапревира в зависимости от полиморфизма гена IL28B у ранее не получавших лечения пациентов европеоидной расы (по результатам исследования ADVANCE)
Рис. 1. Частота устойчивого вирусологического ответа в зависимости от степени фиброза (по результатам исследования SPRINT-2)
Рис. 2. Частота устойчивого вирусологического ответа в зависимости от степени фиброза (по результатам исследования ADVANCE)
Риc. 3. Частота устойчивого вирусологического ответа и рецидива в зависимости от степени фиброза (по результатам исследования RESPOND-2)
Рис. 5. Частота устойчивого вирусологического ответа и рецидива (по результатам исследования PROVE-1)
Рис. 6. Частота устойчивого вирусологического ответа и рецидива (по результатам исследования PROVE-2)
Рис. 8. Частота устойчивого вирусологического ответа после вводного периода у пациентов с 3–4-й степенью фиброза по шкале METAVIR (по результатам клинических исследований SPRINT-2 и RESPOND-2)
Таблица 3. Длительность противовирусной терапии с применением боцепревира в зависимости от категории пациентов
Таблица 4. Длительность противовирусной терапии с применением телапревира в зависимости от категории пациентов
Еще 10 лет назад хронический гепатит C считался заболеванием, трудно поддающимся лечению. Благодаря внедрению новых схем терапии частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) значительно возросла. В частности, особую роль сыграл переход от монотерапии интерфероном-альфа к комбинированной терапии пегилированным интерфероном-альфа (ПЭГ-ИНФ-альфа) и рибавирином. Комбинация ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирина является стандартом противовирусной терапии (ПВТ) у пациентов с хроническим гепатитом C. Длительность терапии – 16–48 недель в зависимости от генотипа вируса. Эффективность в виде достижения УВО составляет в среднем 42–52% у пациентов с 1 генотипом вируса гепатита С (HCV) и 76–82% – у пациентов с 2 и 3 генотипами [1, 2]. К недостаткам ПВТ можно отнести недостаточную эффективность, особенно у пациентов с 1 генотипом, и длительный курс лечения (при 1 генотипе – 24–48 недель, при 2 и 3 генотипах – 16–24 недели).
В 2011 г. Агентство по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (United States Food and Drug Administration, FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) одобрили для клинического применения препараты прямого противовирусного действия – ингибиторы протеазы HCV – телапревир и боцепревир – для лечения хронического гепатита C у больных, инфицированных 1 генотипом HCV. Результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) показали, что у таких пациентов тройная терапия достоверно более эффективна по сравнению со стандартной ПВТ. Кроме того, тройная терапия – единственная альтернатива для пациентов с неэффективной предшествующей ПВТ.
Тройная терапия сложна как для пациента, так и для лечащего врача. От стандартной ПВТ тройную терапию отличают повышение эффективности лечения, сокращение сроков ПВТ, набор благоприятных предикторов УВО (до сегодняшнего дня продолжает уточняться), строгие правила отмены, при нарушении которых возникает риск развития резистентности к ингибиторам протеазы, риск лекарственных взаимодействий, дополнительные нежелательные явления.
Данные исследований ADVANCE и SPRINT-2 демонстрируют снижение эффективности стандартной терапии по мере прогрессирования фиброза. Так, согласно результатам SPRINT-2, частота достижения УВО при стандартной терапии составила 38% [6], по данным ADVANCE – 49% при 0–2-й степени фиброза и 36% – при 3-й и 4-й степени. В то же время эффективность тройной терапии была существенно выше: у пациентов с выраженным фиброзом частота УВО при использовании боцепревира достигла 52% (рис. 1), телапревира – 66% (рис. 2). Несмотря на различия в схемах применения, группы тройной терапии сопоставимы по эффективности. Частота достижения УВО достоверно выше по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших только ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирин.
Такая же закономерность прослеживается в группах с выраженным фиброзом у пациентов с неэффективной предшествующей ПВТ (нон-респондеры). Для обсуждения результатов исследований II и III фазы с применением препаратов боцепревир и телапревир нон-респондеров целесообразно разделить на три группы:
- первая – рецидив: неопределяемая HCV PHK по окончании стандартной терапии, но обнаружение HCV PHK в период наблюдения;
- вторая – частичный вирусологический ответ: при снижении виремии на 2 log10 и более в течение 12 недель терапии, но при этом неопределяемый уровень HCV PHK не достигнут;
- третья – нулевой ответ: при снижении HCV PHK менее 2 log10 к 12-й неделе терапии.
В исследовании RESPOND-2 (рис. 3) продемонстрировано влияние исходной стадии фиброза на достижение УВО при двойной терапии. В группе сравнения (при двойной терапии) частота достижения УВО составила 13–23% в зависимости от варианта вирусологического ответа, при тройной терапии – 68% [7].
При анализе результатов исследования REALIZE (телапревир применяли в комбинации с ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином) выявлена та же закономерность. Эффективность тройной терапии у больных с рецидивом при фиброзе 0–2-й, 3-й и 4-й степени составила 86, 85 и 84% соответственно. Меньшая эффективность отмечена в группах больных с частичным и нулевым ответом. Кроме того, при сравнении эффективности стандартной и тройной терапии установлена достоверная разница в частоте УВО у больных с частичным и нулевым ответом (рис. 4).
Результаты РКИ позволили составить четкие алгоритмы ведения пациентов при тройной терапии в зависимости от категории больных, наличия цирроза, вирусологического ответа.
Для терапии боцепревиром обязательным условием является наличие вводной фазы (вводного периода). В связи с этим важно отметить несколько моментов.
Основная задача вводного периода – наметить группу пациентов, у которых стандартная ПВТ прогностически малоэффективна и которым требуется тройная терапия. Это позволит избежать необоснованных затрат на лечение и необязательной медикаментозной нагрузки в случае продолжения двойной терапии. Таким образом, можно говорить об использовании динамики снижения уровня HCV PHK после вводной фазы в качестве критерия прогнозирования достижения УВО и для решения вопроса о тактике дальнейшего лечения (рис. 7 и 8).
При изменении вирусной нагрузки менее чем на 2 log10 (а тем более – менее чем на 1 log10) можно говорить о низкой чувствительности пациента к ПЭГ-ИНФ-альфа, что дает основания для продолжения ПВТ только в виде тройной терапии.
Вводный период позволяет оценить переносимость стандартной терапии, темпы развития анемии, несколько снизить агрессивность развития последней. Так, по результатам РКИ [12] отсутствие вводной фазы можно считать предиктором и фактором риска развития тяжелой анемии, а также анемии, требующей проведения гемотрансфузии.
Результаты исследований RESPOND-2 и PROVE-2 продемонстрировали, что вводный период при отсутствии снижения виремии можно использовать как ранний предиктор развития мутантных штаммов HCV, резистентных к проводимой терапии. В этом случае своевременная отмена ПВТ позволит избежать развития лекарственной резистентности.
Перечислим схемы лечения с применением боцепревира в зависимости от категории пациентов.
Для пациентов, ранее не получавших лечения, по окончании 4 недель вводного периода дополнительно назначается боцепревир строго в сочетании со стандартной терапией ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином:
Для нон-респондеров предусмотрен следующий алгоритм:
Для пациентов с циррозом печени длительность тройной терапии всегда составляет 48 недель (табл. 3).
РКИ с применением телапревира показали отсутствие достоверной разницы в достижении УВО у пациентов при наличии и отсутствии вводной фазы [13], что послужило поводом для одобрения телапревира к использованию в клинической практике без вводной фазы.
У пациентов, ранее не получавших лечения, телапревир назначается с первого дня терапии строго в сочетании со стандартной терапией ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином длительностью 12 недель:
- при отсутствии виремии, HCV PHK(-), после 4-й и 12-й недели длительность терапии составляет 24 недели;
- при обнаружении вируса, HCV РНК(+), после 4-й или 12-й недели – 48 недель.
Для нон-респондеров (рецидив, частичный вирусологический ответ, нулевой ответ), как и для пациентов с циррозом печени, возможен единственный вариант назначения тройной терапии с телапревиром – 12 недель, общая продолжительность ПВТ – 48 недель (табл. 4).
Что касается телапревира, лечение должно быть прекращено, если уровень HCV PHK превышает 1000 МЕ/мл после 4-й и/или 12-й недели тройной терапии, и при определяемом количестве HCV PHK на 24-й неделе ПВТ (табл. 5) [14].
Эти правила основаны на данных доказательной медицины, полученных в ходе многоцентровых РКИ. Наличие HCV PHK в указанных выше титрах свидетельствует о неэффективной ПВТ, продолжение которой не обосновано ни клинически, ни экономически. Кроме того, продолжение терапии может стать причиной возникновения резистентных штаммов, что показано в РКИ II и III фазы в группах с рецидивом и отсутствием вирусологического ответа.
К особенностям тройной терапии можно отнести риск развития нежелательных явлений, не характерных для стандартной ПВТ. К сожалению, в РКИ тройная терапия показала множество нежелательных явлений, которые, вероятно, впоследствии станут ограничивать применение ингибиторов протеазы I поколения.
Исходя из изложенного можно сделать следующие выводы:
1. Новые препараты для лечения хронического гепатита C – ингибиторы сериновой протеазы (боцепревир, телапревир) послужили основой для создания схем тройной терапии. Эффективность лечения у пациентов с 1 генотипом HCV заметно возросла.
3. Максимальная эффективность лечения достигается при использовании дифференцированного подхода к выполнению всех режимов ПВТ в зависимости от исходных данных пациента, при наличии знаний и навыков по диагностике и коррекции нежелательных явлений и соблюдении правил отмены тройной терапии.
Читайте также: