Уровень фосфатазы при гепатите с

Обновлено: 06.05.2024


Разработка нормальных границ любого биохимического показателя по определению подразумевает, что 2,5% здоровых людей не уложатся в условно нормальные рамки. Чем больше тестов используется одновременно, тем больше получаем отклонений. Во всех случаях полагается дать оценку факту, т.е. заключить, является это отклонение клинически значимым или незначимым. Естественно, что сделать это можно лишь с учетом всего индивидуального клинического контекста. В отношении конкретно печеночных тестов известно, что повышенные значения их встречаются чаще, а именно у 5% людей, не имеющих симптомов патологии печени.

Трудности у малосимптомных пациентов

Наибольшие трудности возникают у малосимптомных пациентов. Общепринятые печеночные тесты представлены в табл. 1. Если подозревается лабораторная ошибка, аномальный тест обычно повторяют. Однако получение результата нормального не исключает того, что прежнее отклонение было истинным, к тому же это может отражать естественные колебания показателя при болезни.

Таблица 1. Диагностический минимум биохимических печеночных тестов

Печеночный тест Клиническое значение отклонений
АЛТ ↑ — Повреждение гепатоцитов
АСТ
↑ — Повреждение гепатоцитов
Билирубин ↑ — Холестаз, билиарная обструкция или нарушение конъюгации
ЩФ ↑ — Холестаз, билиарная обструкция или инфильтративный процесс
5’-нуклеотидаза ↑ — Холестаз или билиарная обструкция
ГГТП ↑ — Холестаз или билиарная обструкция
ЛДГ ↑ — Неспецифическое для болезней печени повреждение гепатоцитов
Альбумин ↓ — Снижение синтетической функции
Протромбиновое время и МНО ↑ — Снижение синтетической функции

Печень синтезирует 10—12 г альбумина в сутки. Содержание альбумина менее 30 г/л свидетельствует о хронизации болезни печени. Протромбиновое время отражает скорость превращения протромбина в тромбин. В печени синтезируются все факторы коагуляции, кроме VIII. Период полужизни сывороточного альбумина 20 дней, а факторов коагуляции — менее суток. Если гипоальбуминемия отражает хронизацию, то увеличение протромбинового времени может служить маркером тяжести острой дисфункции печени.

Например, при остром вирусном гепатите увеличение протромбинового времени на 5—6 сек говорит о возможности молниеносного некроза.

Билирубин формируется из гема в ретикулоэндотелиальную систему. Фракции прямого и непрямого билирубина определяют с 20-х годов прошлого столетия. Но только в 60-х годах было констатировано, что непрямой билирубин — это его неконъюгированная форма, а прямой — это комбинация моно- и диглюкуронидов билирубина (т.е. связанный). От терминов "прямой/непрямой" пора отказаться.

Основные причины гипербилирубинемии (ГБ) представлены в табл. 2. Содержание неконъюгированного билирубина в сыворотке крови отражает баланс между его продукцией и гепатобилиарной экскрецией. Неконъюгированная ГБ сама по себе не опасна, но с годами повышается риск возникновения пигментного холелитиаза. Конъюгированная ГБ отражает повреждение паренхимы печени или билиарную обструкцию, при этом значимые количества билирубина попадают в мочу. Холестаз бывает, как известно, вне- и внутрипеченочный, ГБ может не сопровождаться отклонениями активности ферментов.

Таблица 2. Основные причины гипербилирубинемии (ГБ)

Неконъюгированная (непрямая) ГБ Конъюгированная (прямая) ГБ
Синдром Жильбера Билиарная обструкция
Неэффективный эритропоэз (В12-дефицит и др.) Гепатиты
Гемолиз (в т. ч. при гематрансфузии) Цирроз
Рассасывание обширной гематомы Лекарства/токсины

Первичный билиарный цирроз
Первичный склерозирующий холангит
Внутрипеченочный холестаз беременных
Доброкачественный рекуррентный холестаз

Наибольшее повышение — при гепатитах Аминотрансферазы — ферменты глюконеогенеза. Аспарагиновая трансаминаза (АСТ) имеет цитозольный и митохондриальный изоэнзимы, АЛТ — цитозольный фермент. Активность трансфераз имеет околосуточные и другие колебания, меняется после физической нагрузки. Они встречаются в клетках различных тканей, причем наибольшая активность АСТ — в печени, в сердце и скелетной мускулатуре, в почках; АЛТ находится в основном в клетках печени и в меньшей степени в мышечных клетках. Повышение может быть отмечено при эндокардитах, остром инфаркте миокарда, мышечно-скелетных травмах. Наибольшее повышение имеет место при гепатитах, степень пропорциональна выраженности острого повреждения печени.

Как отдельную категорию рассматривают лиц с повышением АЛТ и АСТ выше в 1,5 и не более чем в 5 раз. Это — самая актуальная группа. К ней относятся хронические гепатиты, стеатоз, цирроз, алкогольные и другие повреждения печени.

Хроническим подъемом АЛТ или АСТ условно считают сохранение отклонений на протяжении полугода. Повреждение печени вовсе не обязательно означает некроз, это может быть обратимое состояние в форме дистрофии, т.е. повышения проницаемости клеточных мембран. Одновременное повышение АЛТ и АСТ обычно исключает лабораторную ошибку и говорит о печеночном генезе отклонения.

Для хронического алкогольного поражения печени считают характерным соотношение АСТ/АЛТ 2:1 и более плюс двойное повышение гаммаглутаминтранспептидазы (ГГТП). Резкое повышение активности ферментов редко бывает при хронической алкогольной болезни печени. Это происходит при присоединении вирусного или острого алкогольного гепатита или приема парацетамола. Более высокие трансферазы наблюдают при ишемическом гепатите и других состояниях, включая иногда и холедохолитиаз. Частая серьезная причина — гепатит С, гепатит В — теперь будет встречаться реже в результате вакцинации населения.

Чем опасна полипрагмазия

Относительно новая диагностируемая причина — жировая инфильтрация печени с воспалением или без него (стеатогепатит и гепатоз). Этот диагноз при хронических сдвигах ферментов обычно приходится ставить методом исключения. При неалкогольном стеатозе соотношение АСТ/АЛТ обычно ниже 1:1, а билирубин и альбумин нормальны.

Наследственный гемохроматоз — одна из самых частых генетических болезней с разной клинической выраженностью.

Может первично проявляться подъемом трансаминаз.

У большинства людей с изолированным умеренным подъемом АЛТ болезни печени нет. При подозрении на лекарственное средство (ЛС) как на причину его можно заменить на другой медикамент. Важно представлять, какие ЛС повреждают печень и при применении каких подъем трансаминаз имеет внепеченочные причины, ведь приходится решать вопрос о целесообразности отмены ЛС или продолжении терапии.

Наиболее актуальны сейчас ситуации, связанные с приемом статинов. Также более ¼ получающих противосудорожную терапию обнаруживают аномалии печеночных тестов. Условно неблагоприятные печеночные реакции на медикаменты разделяют на ненормальные тесты — когда показатель одного из ферментов не превышает двух норм, и поражения печени — когда один из показателей (не только трансаминаз) в два раза или более превышает верхнюю границу нормы.

Риск лекарственных поражений печени более высок при полипрагмазии, особенно в пожилом возрасте. Функциональные нарушения печени обычно нормализуются через 4—6 недель после отмены ЛС.

Печеночное или костное происхождение?

Понятие гепатотоксичности включает истинную, связанную с ЛС, токсичность, зависящую от дозы, и идиосинкразию.

Вторая — следствие индивидуальной предрасположенности. Известно более 50 микросомальных изоферментов в печеночной системе детоксикации цитохрома Р450, структура которых кодируется отдельными генами. Генетические различия каталитической активности ферментов объясняют причину развития реакций идиосинкразии к отдельным лекарствам.

Но и чрезмерное повышение активности ферментов системы цитохрома Р450 в результате их индукции (например, на фоне алкогольной интоксикации) может сопровождаться резким повышением выработки токсичных метаболитов. Первым шагом в лечении должна быть отмена ЛС, в большинстве случаев это относительно быстро приводит к существенному улучшению клинико-лабораторных данных. Но необходимо продолжать наблюдение тех больных, которые получали препараты с большим периодом полувыведения.

Причины подъема щелочной фосфатазы представлены в табл. 3. Щелочная фосфатаза (ЩФ) принадлежит к семейству цинксодержащих металлоферментов.

Таблица 3. Причины подъема щелочной фосфатазы

Печеночные Внепеченочные
Билиарная обструкция Инфекция/воспаление
Первичный билиарный цирроз Болезни костей
Лекарства Застойная сердечная недостаточность
Инфильтративные болезни печени Хроническая почечная недостаточность
Метастазы в печень Лимфома и др. злокачественные процессы
Гепатиты Ростовой скачок у подростков
Цирроз Беременность (III триместр)
Дисфункции билиарных сфинктеров
Доброкачественный рекуррентный холестаз

Содержится преимущественно в печени и костях, а 20% находится в стенке кишечника. ЩФ растет, когда в соответствующих тканях возрастает метаболическая активность. Так, у подростков возрастает в 2 раза по сравнению с взрослой нормой за счет костного изофермента.

При беременности в первом триместре может повыситься в два раза за счет плацентарных изоферментов и более значительно — в предродовом периоде. Период полужизни ЩФ составляет неделю, поэтому она начинает расти лишь через 1—2 дня после наступления билиарной обструкции и сохраняется повышенной несколько дней после ее разрешения.

Это нужно учитывать при повторении анализа. Изолированное повышение ЩФ может быть единственной аномалией при первичном билиарном циррозе и других болезнях, протекающих с холестазом.

Подъем ЩФ при нормальных или слегка повышенных уровнях других показателей может также указывать на инфильтративный процесс.

Каждый раз при подъеме ЩФ приходится решать вопрос, печеночное или костное она имеет происхождение.

Известно также, что ЩФ может повышаться при раках без поражения печени или костей за счет одного изофермента, который теперь называют изоэнзимом Рейгана. Фракционное определение изоферментов ЩФ позволяет установить источник повышения ее активности.

Более специфичным тестом, чем ЩФ, является определение 5’-нуклеотидазы, также из семейства фосфатаз, она существенно повышается только при болезнях печени с холестазом (также содержится и в других органах, но не в костях). Другим способом оценки источника служит определение ГГТП.

Этот фермент локализован на каналикулярной мембране гепатоцита, но также обнаруживается в почках, поджелудочной железе, кишечнике и в меньшей степени в сердечной мышце. В костях этот фермент отсутствует. Таким образом, подъем ГГТП подтверждает печеночный генез подъема ЩФ. Вообще же ГГТП повышается при многих ситуациях, например у алкоголиков. Изолированное повышение ГГТП может наблюдаться даже после эпизодического приема алкоголя на фоне противосудорожной терапии или приема варфарина. Причинами повышения ГГТП могут быть болезни гепатобилиарные, поджелудочной железы, алкогольная интоксикация, ХОБЛ, диабет, острый инфаркт миокарда, лекарства.

Щелочная фосфатаза (ЩФ) катализирует отщепление фосфорной кислоты от ее органических соединений. Свое название фермент получил в связи с тем, что оптимум рН щелочной фосфатазы лежит в щелочной среде (рН 8,6-10,1). Фермент расположен на клеточной мембране и принимает участие в транспортировке фосфора. Щелочная фосфатаза широко распространена в тканях человека, особенно в слизистой оболочке кишечника, остеобластах, стенках желчных протоков печени, плаценте и лактирующей молочной железе.

Активность ЩФ наиболее часто повышается вследствие повышения или деструкции гепатоцитов, или нарушения оттока желчи (холестаз). Некроз печеночных клеток как причина повышения активности щелочной фосфатазы играет ведущую роль при вирусных и аутоиммунных гепатитах , токсических и лекарственных повреждениях печени.

Холестаз как причина повышения активности ЩФ в крови развивается при внепеченочной обструкции желчных протоков:

- при закупорке камнем или развитии послеоперационной стриктуры),

- при сужении внутрипеченочных протоков (например, при первичном склерозирующем холангите),

- при повреждении желчных протоков (например, при первичном билиарном циррозе печени) или нарушении транспортировки желчи на уровне мелких желчных протоков (при применении ряда лекарственных препаратов, например хлорпромазина).

В ряде случаев активность ЩФ повышается при одновременном действии обоих механизмов повреждения.

Повышение активности ЩФ при повреждении печени происходит вследствие высвобождения ее из гепатоцитов. В связи с этим активность ЩФ в противоположность АЛТ остается нормальной или незначительно увеличивается (так как увеличение ее синтеза при этом нет, а в кровь попадает только то небольшое количество ЩФ, которое уже имеется в гепатоцитах) при вирусном гепатите.

У 1/3 желтушных больных с циррозом печени выявлено увеличение активности ЩФ. Повышение активности ЩФ наблюдается у 90% больных с первичным раком печени и при метастазах в печень . Резко возрастает активность ЩФ при отравлениях алкоголем на фоне хронического алкоголизма. Она может повышаться при приеме лекарственных средств, обладающих гепатотоксическим эффектом. Приблизительно у половины больных инфекционным мононуклеозом в первую неделю заболевания отмечается активность ЩФ.

Примерно у 65% госпитализированных больных высокая активность ЩФ обусловлена заболеваниями печени.
Закупорка внутрипеченочных желчных протоков сопровождается резким увеличением активности этого фермента.

Гамма-глютамилтрансфераза (гамма-глютамилтранспептидаза) катализирует перенос гамма-глютамила на аминокислоту или пептид. ГГТП является мембрано-связанным ферментом.

Изменение активности ГГТП в сыворотке имеет большое диагностическое значение при заболеваниях печени и гепато-билиарного тракта. Этот фермент более чувствителен к нарушениям в клетках печени, чем АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза.

ГГТП многозначна в диагностическом отношении. По крайней мере, 5 процессов служат причиной повышения ее активности в крови:

- некроз печеночных клеток;

- нарушение оттока желчи – холестаз;

- опухолевый рост в печени;

- лекарственные повреждения печени.

Особенно чувствительна ГГТП к влиянию на печень длительного потребления алкоголя. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, сывороточный уровень ГГТП коррелирует с количеством принимаемого алкоголя. Тест особенно ценен для контроля лечения алкоголизма . Прекращение приема алкоголя снижает активность фермента приблизительно на 50% в течении 10 дней.

Определение активности ГГТП используется для установления факта повреждения печеночных клеток и обычно повыышается в 90% случаев заболеваний печени. В большинстве случаев у таких больных в крови наблюдается повышение активности АЛТ и ГГТП. Изолированное повышение активности ГГТП наблюдается у 6-20% больных с патологией гепато-билиарной системы.

При острых гепатитах активность ГГТП повышается раньше, чем активность АЛТ. На пике заболевания активность ГГТП ниже (повышена в 2-5 раз), чем активность АЛТ, и нормализуется значительно медленнее. Это позволяет использовать ГГТП в качестве контроля выздоровления больного.

Повышение активности ГГТП более чем в 3 раза вызывают антиконвульсантные препараты, жировая дистрофия печени и сердечная недостаточность.

Наиболее высокую активность ГГТП (в 5-30 раз выше референтного интервала) наблюдают при внутри- и внепеченочном холестазе. Несколько меньшие значения активности фермента регистрируют при первичных опухолях печени и метастазах в печень. Стойкое и длительно регистрируемое повышение ГГТП может быть единственным клинико-лабораторным признаком метастатического поражения печени .

Антитела к вирусу гепатита С в сыворотке в норме отсутствуют
Суммарные антитела к вирусу гепатита С представляют собой антитела классов IgM и IgG, направленные к комплексу структурных и неструктурных белков вируса гепатита С.
Это исследование является скрининговым для выявления пациентов с ВСГ. Суммарные антитела к вирусу гепатита С можно выявить в первые 2 недели заболевания, и их присутствие свидетельствует о возможной инфицированности вирусом или перенесенной инфекции.

Однозначный ответ на основании результатов данного теста получить невозможно, так как тест определяет суммарные антитела IgM и IgG. Если это ранний период острого вирусного гепатита С, то об этом свидетельствуют антитела IgM, а если это период реконвалесценции или состояние после перенесенного ВГС, то на это указывают антитела IgG.

Оценка результатов исследования

Результат исследования выражается качественно – положительный или отрицательный. Отрицательный результат исследования указывает на отсутствие суммарных антител (JgM и JgG) к ВГС в сыворотке крови. Положительный результат – выявление суммарных антител (JgM и JgG) к ВГС свидетельствует о начальной стадии острого вирусного гепатита С, остром периоде инфекции, ранней стадии реконвалесценции, перенесенном вирусном гепатите С или хроническом вирусном гепатите С.

Однако обнаружение суммарных антител к ВГС недостаточно для постановки диагноза ВГС и требует подтверждения для исключения ложноположительного результата исследования. Поэтому при получении положительного результата скринингового исследования на суммарные антитела к ВГС в лаборатории проводится подтверждающий тест. Окончательный результат определения суммарных антител к ВГС выдается совместно с результатом подтверждающего теста.

Антитела к вирусу гепатита С JgM

Антитела к вирусу гепатита С JgM в сыворотке в норме отсутствуют. Наличие антител класса JgM к ВГС в крови пациента позволяет верифицировать активную инфекцию. Антитела класса JgM могут выявляться не только при остром ВГС, но и при хроническом гепатите С.

Антитела класса JgM к ВГС появляются в крови пациента спустя 2 недели после развития клинической картины острого вирусного гепатита С или обострения хронического гепатита и обычно исчезают спустя 4-6 месяцев. Снижение их уровня может свидетельствовать об эффективности лекарственной терапии.

Оценка результатов исследования

Результат исследования выражается качественно – положительный или отрицательный. Отрицательный результат исследования указывает на отсутствие антител JgM к ВГС в сыворотке крови. Положительный результат – выявление антител JgM к ВГС свидетельствует о начальной стадии острого вирусного гепатита С, остром периоде инфекции, ранней стадии реконвалесценции или активном хроническом вирусном гепатите С.

Обнаружение вируса гепатита С методом ПЦР (качественно)

Вирус гепатита С в крови в норме отсутствует.
В отличие от серологических методов диагностики ВГС, где обнаруживают антитела к ВГС, ПЦР позволяет выявить наличие непосредственно РНК ВГС в крови как качественно, так и количественно. Определяемым фрагментом в обоих служит консервативный участок генома гепатита С.

Обнаружение только антител к ВГС подтверждает лишь факт инфицирования пациента, но не позволяет судить об активности инфекционного процесса (о репликации вируса), о прогнозе заболевания. Кроме того, антитела к вирусу ГС обнаруживают как в крови больных острым и хроническим гепатитом,так и у тех пациентов, кто болел и выздоровел, а нередко антитела в крови появляются только спустя несколько месяцев после появления клинической картины заболевания, что затрудняет диагностику. Обнаружение вируса в крови методом ПЦР – более информативный метод диагностики.

Качественное выявление ВГС методом ПЦР в крови свидетельствует о виремии, позволяет судить о размножении вируса в организме и является одним из критериев эффективности противовирусной терапии.

Аналитическая чувствительность метода ПЦР составляет не менее 50-100 вирусных частиц в 5 мкл, прошедшей выделение ДНК-пробы, специфичность – 98%. Обнаружение РНК вируса гепатита С с помощью ПЦР на ранних этапах развития вирусной инфекции (возможно уже через 1-2 недели после заражения) на фоне полного отсутствия каких-либо серологических маркеров может служить самым ранним свидетельством инфицирования.

Однако изолированное выявление РНК вируса гепатита С на фоне полного отсутствия каких-либо других серологических маркеров не может полностью исключить ложноположительный результат ПЦР. В таких случаях требуется всесторонняя оценка клинических, биохимических и морфологических исследований и повторное неоднократное подтверждение наличия инфекции ПЦР.

Согласно рекомендациям ВОЗ для подтверждения диагноза вирусного гепатита С необходимо троекратное выявление РНК вируса гепатита С в крови пациента.

Обнаружение РНК вируса гепатита С методом ПЦР используется в целях:

Обнаружение вируса гепатита С методом ПЦР (количественно)

Количественный метод определения содержания РНК вируса гепатита С в крови дает важную информацию об интенсивности развития заболевания, об эффективности лечения и о развитии резистентности к антивирусным препаратам. Аналитическая чувствительность метода составляет от 5.102 копий/мл вирусных частиц в сыворотке крови, специфичность – 98%.

Уровень виремии оценивают следующим образом: при содержании РНК ВГС от 10^2 до 10^4 копий/мл – низкий; от 10^5 до 10^7 копий/мл – средний и выше 10^8 копий /мл – высокий.

Количественное определение содержания РНК ВГС в сыворотке крови методом ПЦР имеет важное значение для прогноза эффективности лечения интерфероном-альфа. Показано, что наиболее благоприятный прогноз заболевания и наибольшую вероятность положительного ответа на противовирусную терапию имеют лица с низким уровнем виремии. При эффективном лечении уровень виремии снижается.

Генотипирование вируса гепатита С - определение генотипа

Метод ПЦР позволяет не только выявить РНК ВГС в крови, но и установить его генотип. Наиболее важное значение для клинической практики имеют 5 субтипов ВГС – 1а, 1b, 2а, 2b и 3а. В нашей стране наиболее часто встречается субтип 1b, далее идут 3а, 1а, 2а.

Определение генотипа (субтипа) вируса имеет важное значение для прогноза течения ВГС и подбора пациентов с хроническим ВГС к проведению лечения интерфероном-альфа и рибавирином.

При инфицировании пациента субтипом 1b хронический ВГС развивается примерно в 90% случаев, при наличии субтипов 2а и 3а – в 33-50%. У пациентов с субтипом 1b заболевание протекает в более тяжелой форме и часто заканчивается развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. При инфицировании субтипом 3а у больных более выражен стеатоз, поражение желчевыводящих путей, активность АЛТ и менее выражены фиброзные изменения в печени, чем у пациентов с субтипом 1b.

Показаниями к лечению хронического ВГС интерфероном–альфа являются:

При лечении интерфероном-альфа больных вирусным гепатитом С с субтипом 1b эффективность терапии отмечается в среднем в 18% случаев, у инфицированных другими субтипами – в 55%. Использование комбинированной схемы лечения (интерферон-альфа + рибавирин) повышает эффективность терапии. Стойкий ответ наблюдается у 28% больных с субтипом 1b и у 66% - с другими субтипами ВГС.

М. Г. Ипатова 1, 2 к.м.н., Ю. Г. Мухина 1 д.м.н. профессор, П. В. Шумилов 1 д.м.н., профессор

1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова
МЗ РФ, Москва

2 Детская Городская Клиническая Больница № 13 им. Н. Ф. Филатова, Москва

Ключевые слова: печень, синдром цитолиза, аланинаминотрансфераза, аспартатамино-трансфераза, гепатопротективные препараты

В статье изложены биохимические лабораторные показатели и их клини­ческое значение при заболеваниях печени, протекающих с синдромом ци­толиза. Отдельное внимание уделено механизмам действия гепатопротективных препаратов, применяемых при цитолитическом синдроме.



Рис. 1. Роль печени в обмене веществ.

Сокращения: ЛПВП - липопротеиды высокой плотности; ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности; РЭС ретикуло-эндотелиальная система; НАД - никотинамидадениндинуклеотид; ФАД - флавинадениндинуклеотид.

Печень представляет собой централь­ный орган химического гомеостаза организ­ма, где создается единый обменный и энер­гетический пул для метаболизма почти всех классов веществ [1]. К основным функциям печени относятся: метаболическая, депо­нирующая, барьерная, экскреторная, гомеостатическая и детоксицирующая [2]. Печень может обезвреживать как чужеродные экзо­генные вещества, обладающие токсическими свойствами, так и синтезированные эн­догенно.

Таблица 2. Причины повышения уровня аминотрансфераз

Печеночные причины

Внепеченочные причины

•Вирусные гепатиты (В, С, ЦМВ и др.)

•Хронические инфекции и паразитарные
заболевания (эхинококкоз, токсоплазмоз и др.)

•Неалкогольный стеатогепатит

•Аутоиммунные заболевания печени

•Злоупотребление алкоголем

•Прием лекарственных препаратов
(статины, некоторые антибиотики, про­тивогрибковые препараты, нестероидные
противовоспалительные препараты,
глюкокортикостероиды, другие)

•Метаболические заболевания печени
(галактоземия, фруктоземия, гликогенозы,
дефицит альфа1-антитрипсина,
аминоацидопатии, нарушение цикла моче­вины, нарушение окисления жирных кис­лот, митохондриальная гепатопатия, некоторые лизосомные заболевания (болезнь
Гоше, болезнь Ниманна-Пика, дефицит кис­лой липазы и др.), муковисцидоз, синдром Швахмана-Даймонда, гемохроматоз, болезнь Вильсона и др.)

•врожденные и приобретенные дефекты
сосудов системы воротной вены (болезнь
Бадда-Киари и др.)

•Цирроз печени

•Опухоли печени

•Патология сердца (острый инфаркт
миокарда, миокардит)

•Повышенная физическая нагрузка

•Наследственные нарушения мышечного
метаболизма

•Приобретенные мышечные заболевания

•Травма и некроз мышц

•Целиакия

•Гипертиреоз

•Тяжелые ожоги

•Гемолиз эритроцитов

•Нарушение кислотно-щелочного равновесия

•Сепсис

Находясь между портальным и большим кругами кровообращения, печень выполня­ет функцию большого биофильтра. Через во­ротную вену в нее поступает более 70% крови, остальная кровь попадает через печеночную артерию. Большая часть веществ, всасываю­щихся в пищеварительном тракте (кроме липидов, транспорт которых в основном осу­ществляется через лимфатическую систему), поступает по воротной вене в печень [2]. Таким образом, печень функционирует как первич­ный регулятор содержания в крови веществ, поступающих в организм с пищей (рис 1).

Большое разнообразие функций гепатоцитов приводит к тому, что при патологиче­ских состояниях печени нарушаются биохи­мические константы, отражающие изменения многих видов обмена. Поэтому стандартный биохимический анализ крови включает опре­деление различных параметров, отражающих состояние белкового, углеводного, липидного и минерального обмена, а также активность некоторых ключевых ферментов.

Концентрация ферментов в клетках зна­чительно выше, чем в плазме крови; в нор­ме только очень незначительная часть опре­деляется в крови. Наиболее частыми при­чинами повышения уровня ферментов в сыворотке крови являются: прямое пораже­ние клеточных мембран, в частности вируса­ми и химическими соединениями, гипоксия и ишемия тканей. Иногда активность фер­ментов увеличивается в результате их повышенного синтеза в тканях. Определение ак­тивности тех или других ферментов в сыво­ротке крови позволяет судить о характере и глубине поражения различных компонен­тов гепатоцитов [3, 4].

Ферменты в зависимости от их локализа­ции можно разделить на несколько групп:

1) универсально распространенные фер­менты, активность которых обнаруживается не только в печени, но и в других органах – амино-трансферазы, фруктозо-1-6-дифосфатальдолаза;

2) печеночноспецифические (органоспе-цифические) ферменты; их активность ис­ключительно или наиболее высоко выявляет­ся в печени. К ним относятся холинэстераза, орнитин-карбамилтрансфераза, сорбитдегидрогеназа и др.;

3) клеточноспецифические ферменты пече­ни относят преимущественно к гепатоцитам,
купферовским клеткам или желчным каналь­цам (5-нуклеотидаза, аденозинтрифосфатаза);

4) органеллоспецифические ферменты, являются маркерами определенных органелл
гепатоцита: митохондриальные (глутаматде-гидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, цитохромоксидаза), лизосомальные (кислая фос фатаза, дезоксирибонуклеаза, рибонуклеаза), микросомальные (глюкозо-6-фосфатаза).

Специфичность ферментов и их диагности­ческое значение представлено в таблице 1 [5].

Отдельное место занимает макроэнзиме-мия – редкое и крайне сложное для дифференциальной диагностики состояние, при котором происходит комплексирование мо­лекул того или иного энзима с иммуноглобу­линами или небелковыми веществами. Опи­саны клинические наблюдения макро-КФК-емии, макро-ЛДГ-емии, макро-АСТ-емии, макро-ГГТ-емии, макроамилаземии. Макро-энзимемии сложны для диагностики и диф­ференциальной диагностики и ведут к прове­дению инвазивных методов обследования и необоснованному лечению.

В основе выявления макроэнзимемии ле­жит выявление отличий молекулы макрофер­мента от молекулы обычного энзима. Некото­рые из этих методов являются прямыми, т. е. такими, которые позволяют непосредствен­но определить присутствие в крови фермент­ного комплекса, имеющего гораздо более вы­сокий молекулярный вес, чем молекула нор­мального фермента. В основу прямого метода положено разделение белков сыворотки по молекулярному весу. Другие же методы явля­ются непрямыми, так как выявление макро­энзима в крови проводится не путем выяв­ления самого ферментного комплекса, а ос­новываются на выявлении какого-либо из свойств макроэнзима. Прямые тесты имеют большее диагностическое значение и влекут за собой меньше технических и диагностиче­ских ошибок.

В некоторых ситуациях повышение фер­ментов является физиологическим: уровень щелочной фосфатазы повышен у подростков в период вытяжения (период ускорения ро­ста), у здоровых женщин во время третьего триместра беременности (за счет плаценты). Однако очень высокую активность щелоч­ной фосфатазы наблюдают у женщин с преэк-лампсией, что связно с нарушением кровоо­бращения плаценты [7].

Большое значение в диагностике заболе­ваний печени имеют анамнестические дан­ные и клиническая картина заболевания. Из анамнеза следует попытаться узнать о факто­рах риска заболеваний печени, обращая осо­бое внимание на семейный анамнез, прием лекарств, витаминов, растительных добавок, наркотиков, алкоголя, трансфузии препара­тов крови, патологические результаты пече­ночных проб в прошлом и симптоматику заболеваний печени. Клиническое обследова­ние позволяет диагностировать до 50–60% патологических состояний. Более детальная дифференциальная диагностика основана на иммунохимических методах. Они позволяют детализировать характер вирусной, а также паразитарной инфекции, определить лока­лизацию неопластического процесса, опреде­лить этиологию аутоиммунного заболевания, уточнить вид нарушения наследственных за­болеваний обмена веществ.

При патологии печени в биохимическом анализе крови выделяют 4 синдрома:

• Синдром печеночно-клеточной недоста­точности

• Мезенхиально-воспалительный синдром.
В данной статье мы подробно разберем по­
казатели, характерные для синдрома цитолиза.

Синдром цитолиза – это синдром, об­условленный нарушением проницаемости клеточных мембран, распадом мембранных структур или некрозом гепатоцитов с выхо­дом в плазму ферментов (АЛТ, АСТ, ЛДГ, альдолазы и др.).

АМИНОТРАНСФЕРАЗЫ: аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза

Референтные значения: у новорожденных детей до 1 мес. – менее 80 Ед/л; от 2 мес. до 12 мес. – менее 70 Ед/л., с 1 года до 14 лет – менее 45 Ед/л, у женщин – менее 35 Ед/л, у мужчин – менее 50 Ед/л.

В клинической практике широко приме­няется одновременное определение уров­ня двух трансаминаз – аспартатаминотрансферазы (AСT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови.

Ферменты АЛТ и АСТ содержатся практи­чески во всех клетках человеческого организма. Однако самый высокий уровень фермен­та АЛТ содержится в печени, поэтому уровень данного энзима служит специфическим маркером поражения печени. В свою очередь, АСТ помимо печени (в порядке снижения концен­трации) содержится в сердечной и скелетных мышцах, почках, поджелудочной железе, лег­ких, лейкоцитах и эритроцитах [6, 7, 8].

В печени АЛТ присутствует только в ци­топлазме гепатоцитов, а АСТ – в цитоплаз­ме и в митохондриях. Более 80% печеночной АСТ представлено именно митохондриальной фракцией [6, 7, 8].

В норме постоянство концентрации транс-аминаз в плазме крови отражает равновесие между их высвобождением вследствие физио­логического апоптоза состарившихся гепатоци-тов и элиминацией. Соотношение синтеза АСТ/ АЛТ в печени равно 2,5/1. Однако при нормаль­ном обновлении гепатоцитов уровни АСТ и АЛТ в плазме крови практически одинаковы (30–40 Ед/л) из-за более короткого периода по­лувыведения АСТ (18 ч против 36 ч у АЛТ).

При заболеваниях печени в первую оче­редь и наиболее значительно повышается ак­тивность АЛТ по сравнению с АСТ. Напри­мер, при остром гепатите, независимо от его этиологии, активность аминотрансфераз по­вышается у всех больных, однако преоблада­ет уровень АЛТ, содержащейся в цитоплаз­ме, вследствие ее быстрого выхода из клетки и поступления в кровяное русло. Таким обра­зом, по уровню АЛТ судят о биохимической активности заболевания печени. Повышение показателя в 1,5–5 раз от верхней границы нормы свидетельствует о низкой активности процесса, в 6–10 раз – об умеренной и более 10 раз – о высокой биохимической активно­сти. Повышение активности трансаминаз бо­лее 6 месяцев является биохимическим при­знаком хронического гепатита [6, 7].

Некоторые лекарственные препараты (на­пример, вальпроевая кислота) метаболизируются в митохондриях гепатоцитов [9], поэтому ранним лабораторным маркером гепатотоксичности может быть лишь изоли­рованное повышение АСТ.

Помимо патологии печени АСТ служит одним из ранних маркеров повреждения сер­дечной мышцы (повышается у 93–98% боль­ных инфарктом миокарда до 2–20 норм); специфичность его не высока. Уровень ACT в сыворотке крови возрастает через 6–8 ча­сов после начала болевого приступа, пик при­ходится на 18–24 часа, активность снижается до нормальных значений на 4–5 день. Нарас­тание активности фермента в динамике может свидетельствовать о расширении очага некроза, вовлечении в патологический про­цесс других органов и тканей, например, пе­чени [7].

Интенсивные мышечные упражнения с чрезмерной нагрузкой также могут вызвать преходящее увеличение уровня ACT в сыво­ротке крови. Миопатии, дерматомиозиты и другие заболевания мышечной ткани вызы­вают повышение трансаминаз, преимуще­ственно за счет АСТ.

Умеренное увеличение активности АСТ (в 2–5 раз от верхней границы нормы) отме­чается при острых панкреатитах и гемолити­ческих анемиях.

При латентных формах цирроза пече­ни повышения активности фер­ментов, как правило, не наблюдают. При активных фор­мах цирроза стойкий незначительный подъ­ем аминотрансфераз выявляют в 74–77% слу­чаев, и, как правило, преобладает активность АСТ над АЛТ в два и более раз.

Снижение активности АЛТ и АСТ имеет место при недостаточности пиридоксина (ви­тамина В6), при почечной недостаточности, беременности.

Ниже приведены печеночные и внепеченочные причины повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови (табл. 2).

Помимо оценки уровня трансаминаз в клинической практике широко применяется коэффициент де Ритиса – отношение АСТ к АЛТ (АСТ/АЛТ). В норме значение этого кэффициента составляет 0,8–1,33. Следует отметить, что расчет коэффициента де Ритиса целесообразен только при выходе АСТ и/или АЛТ за пределы референтных значений.

У новорожденных детей соотношение АСТ/АЛТ обычно превышает 3,0, однако к пятому дню жизни снижается до 2,0 и ниже.

При поражениях печени с разрушени­ем гепатоцитов преимущественно повыша­ется АЛТ, коэффициент де Ритиса снижается до 0,2–0,5. При патологии сердца преобладает уровень АСТ, и коэффициент де Ритиса повышается. Однако для точной дифференциаль­ной диагностики этот коэффициент неприго­ден, так как нередко при алкогольном пора­жении печени, неалкогольном стеатогепатите, циррозе печени также преобладает повыше­ние АСТ и коэффициент де Ритиса составляет 2,0–4,0 и более. Значение данного коэффици­ента выше нормы часто наблюдается при обтурационных желтухах, холециститах, когда абсолютные значения АЛТ и АСТ невелики.

1. При остром вирусном и хроническом гепатитах, особенно на ранних стадиях, ак­тивность АЛТ выше, чем АСТ (коэффици­ент де Ритиса меньше 1,0). Тяжелое пораже­ние паренхимы печени может изменить это соотношение.

2. При алкогольном гепатите и циррозе не­редко активность АСТ оказывается выше, чем АЛТ (коэффициент де Ритиса больше 1,0).

3. При остром ИМ активность АСТ выше, чем АЛТ (коэффициент де Ритиса больше 1,5).

ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗА

Референтные значения ЛДГ для новорож­денных – до 600 Ед/л, у детей с 1 года до 12 лет активность ЛДГ – 115 – 300 Ед/л, для детей старше 12 лет и у взрослых норма ЛДГ – до 230 Ед/л.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – гликолитический цинксодержащий фермент, обратимо катализирующий окисление L-лактата в пируват, широко распространен в организме человека. Наибольшая активность ЛДГ обнаружена в почках, сердечной мышце, скелетной мускулатуре и печени. ЛДГ содержится не только в сыворотке, но и в значительном количестве в эритроцитах, поэтому сыворотка для исследования должна быть без следов гемолиза [7].

При электрофорезе или хроматографии удается обнаружить 5 изоферментов ЛДГ, отличающихся по своим физико-химическим свойствам. Наибольшее значение имеют два изофермента – ЛДГ1 и ЛДГ5. Фракция ЛДГ1 более активно катализирует обратную реак­цию превращения лактата в пируват. Она в большей степени локализуется в сердечной мышце и некоторых других тканях, в нор­ме функционирующих в аэробных условиях. В связи с этим миокардиальные клетки, об­ладающие богатой митохондриальной систе­мой, окисляют в цикле трикарбоновых кис­лот не только пируват, образующийся в ре­зультате протекающего в них самих процесса гликолиза, но и лактат, образующийся в дру­гих тканях. Фракция ЛДГ5 более эффективно катализирует прямую реакцию восстановле­ния пирувата в лактат. Она локализуется пре­имущественно в печени, в скелетных мыш­цах. Последние нередко вынуждены функ­ционировать в анаэробных условиях (при значительной физической нагрузке и быстро наступающем утомлении). Образующийся при этом лактат с кровотоком попадает в пе­чень, в которой он используется для процес­са глюконеогенеза (ресинтеза глюкозы), а также в сердце и другие ткани, где происходит его преобразование в пируват и вовлечение в цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Любое повреждение клеток тканей, содер­жащих большое количество ЛДГ (сердце, ске­летные мышцы, печень, эритроциты), приво­дит к повышению активности ЛДГ и ее изо-ферментов в сыворотке крови. Наиболее частыми причинами повышения активности ЛДГ являются:

1. Поражение сердца (острый инфаркт мио­карда, миокардит, застойная сердечная недостаточность); в этих случаях обычно преобла­дает повышение активности ЛДГ1 и/или ЛДГ2.

2. Поражение печени (острые и хрониче­ские гепатиты, цирроз печени, опухоли и ме­тастазы печени), когда преимущественно уве­личивается изофермент ЛДГ5, ЛДГ2, ЛДГ4.

3. Повреждение скелетных мышц, вос­палительные и дегенеративные заболевания
скелетных мышц (преимущественно увеличе­ние изофермента ЛДГ1, ЛДГ2, ЛДГ3).

4. Заболевания крови, сопровождающиеся распадом клеток крови: острый лейкоз, гемолитическая анемия, В12-дефицитная анемия, серповидноклеточная анемия, а также заболе­вания и патологические состояния, сопрово­ждающиеся разрушением тромбоцитов (мас­сивная гемотрансфузия, эмболия легочной артерии, шок и др.). В этих случаях может пре­обладать повышение активности ЛДГ2, ЛДГ3.

5. Острый панкреатит.

6. Заболевания легких (пневмония и др.)

7. Инфаркт почки.

8. Опухоли (повышенный уровень ЛДГ на­блюдается в 27% случаев опухолей в I стадии и в 55% – метастатических семином).

Следует помнить, что многие заболевания сердца, скелетных мышц, печени и крови мо­гут сопровождаться повышением активности в сыворотке крови общей ЛДГ без отчетливо­го преобладания какого-либо из ее изоферментов.

Таблица 3. Эффективность гепатопротекторов при синдроме цитолиза (по С. В. Морозову с соавт., 2011 г. и Н. Б. Губергриц, 2012 г.) [10]

Читайте также: