Азитромицин при лечении токсоплазмоза
Обновлено: 14.05.2024
Азитромицин остается сегодня одним из предпочтительных антибиотиков для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Он обладает высокой активностью в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей респираторных инфекций, включая внутрикл
Clinico-pharmacological characteristics of azithromycin as the basis of short courses of antibacterial therapy
Azithromycin currently remains one of preferable antibiotics in treatment of upper and lower air passage infections. It has high activity in respect of the most probable bacterial agents of respiratory infections, including intracellular pathogens and hemophilic bacillus.
История группы макролидных антибиотиков началась в 1952 году, когда из культуры Streptomyces erythreus был выделен эритромицин. Этот антибиотик с успехом применялся в течение многих последующих лет [1]. Химическую основу макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в структуре молекулы, макролидные антибиотики подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), 15-членные (азалиды) — азитромицин и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин, рокитамицин, мидекамицина ацетат). В настоящее время к классу макролидов относится большое количество препаратов (рис. 1).
Часть макролидов является природными, а часть — полусинтетическими.
По отчетам Европейского общества антимикробной химиотерапии (European society of antimicrobial chemotherapy, ESAC), макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам [4]. В Австрии проведен анализ многолетней динамики использования антибактериальных препаратов разных классов с 1998 по 2007 г., результаты которого свидетельствуют о неуклонном росте потребления современных макролидов. При этом особенно активно используется именно азитромицин. Так за рассмотренный период использование эритромицина сократилось на 75%. В то же время увеличение показателя потребления (количество упаковок препарата на 1000 человек) у азитромицина составило 24,7%. Для кларитромицина значение данного показателя снизилось на 9,9% [5]. В основе такого высокого уровня потребления азитромицина и его продолжающегося роста лежат фармакологические свойства молекулы, спектр действия, особенности фармакокинетики, наличие лекарственных форм для энтерального и парентерального введения.
Азитромицин активен в отношении большинства потенциальных возбудителей инфекций дыхательных путей. Важно, что в отличие от других макролидов он активен против H. influenzae, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. Также препарат имеет наивысшую среди макролидов активность в отношении Mycoplasma pneumoniae (табл.).
Уникальным среди антибиотиков азитромицин сделали фармакокинетические параметры, особенно наличие тканевой (тканевонаправленной) фармакокинетики. Препарат частично метаболизируется в печени путем деметилирования (известно 10 его метаболитов, не обладающих фармакологической активностью), а 50% с желчью экскретируется в кишечник в неизменeнном виде и выделяется с каловыми массами. Небольшая часть дозы (6–11%) выделяется с мочой. В отличие от 14-членных макролидов, а также препаратов — фторхинолонов, азитромицин не оказывает значимого ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р-450. Это предопределяет низкую вероятность лекарственных взаимодействий [8]. Так, в отличие от эритромицина и кларитромицина азитромицин не взаимодействует с теофиллином, карбамазепином, варфарином, рифабутином и другими лекарствами, метаболизм которых осуществляется на ферментах-цитохромах Р450. В то же время при одновременном приеме антацидов всасывание азитромицина может нарушаться, что, впрочем, характерно для очень большого числа различных лекарственных средств.
Важной является не только стимуляция иммунной защиты, но и прекращение активации иммунитета по мере стихания инфекционного процесса. Отмечено, что азитромицин после санации инфекции фактически останавливает уже ненужную иммунную реакцию, активируя апоптоз (биологически запрограммированную гибель) нейтрофилов [25]. Он подавляет процессы локального повреждения и препятствует вовлечению клеток хозяина в иммунный ответ. Описываемый эффект продемонстрирован у добровольцев и больных внебольничной пневмонией, вызванной пневмококком [26].
Иммуномодулирующий механизм действия азитромицина представлен на рис. 2.
Антибиотик обладает также мукорегулирующим действием, оказывая благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секретов [2]. Азитромицин на сегодня является одним из наиболее безопасных антибактериальных препаратов. Согласно данным метаанализа, включавшего 45 клинических исследований, частота нежелательных явлений при приеме азитромицина составила 8,7%, наиболее типичными из которых являлись нарушения со стороны ЖКТ — боли и дискомфорт в животе, тошнота, диарея [27]. В другом метаанализе показано, что частота отмены азитромицина из-за нежелательных явлений при лечении инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей составила 0,7% и 0,8% соответственно [28]. При внутривенной инфузии азитромицин переносится лучше, чем эритромицин и кларитромицин. По безопасности применения у беременных азитромицин относится к препаратам с маловероятным риском токсического воздействия на плод — категория B (по классификации Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA)).
Таким образом, несмотря на почти 30 лет клинического применения азитромицин остается сегодня одним из предпочтительных антибиотиков для лечения инфекций различной локализации. Он обладает высокой активностью в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей респираторных инфекций, включая внутриклеточных патогенов и гемофильную палочку. Приобретенная микробная резистентность к азитромицину в России остается на низком уровне в течение всего периода его применения. Уникальная фармакокинетика, с накоплением в высоких концентрациях в тканях, клетках иммунной системы, и длительный период полувыведения препарата из организма позволяют применять азитромицин 1 раз в сутки коротким 3-дневным курсом. При этом сравнительная клиническая эффективность и безопасность азитромицина при инфекциях дыхательных путей не уступает таковой 7–10-дневных курсов альтернативных антибиотиков, что доказано в многочисленных клинических исследованиях.
Литература
М. В. Пчелинцев, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург
На сервисе СпросиВрача доступна консультация инфекциониста онлайн по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!
Кроме увеличения лимфоузлов, больше никаких симптомов нет?
Какие лимфоузлы увеличены?
Инна, подмышечные правый 2 см, левый 1,5 см. Были немного на узи и шейные , но сейчас их не видят . Врач в Боткинской больнице городского центра Токсоплазмоза, при пальпации, тоже только подмышечные обнаружела. Но они уже сейчас не болезненные. Сегодня немного ловит руки, но может это уже от усталости, нервов и пмс.
Диагноз токсоплазмоза выставлен впервые?
Инна, да, впервые судя по анализам. Раньше не сдавала.
Не беременна. Были 23.02 нейтрофилы 35, лимфоциты 51.
ОАК от 5 марта - только лимфоциты 39 ( норма до 37)
Хотела завтра повторить ОАК
Лимфоциты повышены незначительно, тем более, что повышение в %. В абсолютных числах лимфоциты в норме? Посмотрите анализ, там и процентное содержание, и с абс.числах должны быть лимфоциты
Если пить Ровамицин, то по должной дозе (3 раза в день). Рекомендую проконсультироваться с врачом на счёт альтернативной терапии Фансидаром (1 табл. в сутки 10 дней) или Доксициклином (0.1 г дважды в сутки 10 дней в сочетании с Метронидазолом 0.25 трижды в сутки 10 дней)
Здравствуйте!! Нельзя. Вам нужно сделать ПЦР ликвора и крови на токсоплазму, полный клинический анализ крови, МРТ головного мозга.
Здравствуйте фансидара нет в стране уже долго
Лечение сейчас проводится препаратами которые есть в наличии.
Ровамицин можно
Добавить левамизол
Линекс
Здравствуйте! При наличии клинических проявлений токсоплазмоза необходима адекватная антибактериальная терапия.При недостаточной концентрации преппарата не возникнет желаемого эффекта,возможна хронизация процесса с распространением на нервную систему.Если у Вас плохая переносимость этой группы антибиотиков.поставьте в известность об этом лечащего врача и Вам заменят назначение.
Добрый день. Изменения не специфические, не связанные с токсоплазмозом. Я бы рекомендовала пересдать анализ через 2-3 недели и посмотреть по результатам. Возможно, причины для ваших изменений - совсем другие. И лечения не требуют
Ольга, Спасибо. Но антибиотик продолжаю. Контроль через 10 дней. Немного смущает появившийся в горле что-то вроде кровоподтека. Не может это быть связано с антибиотиком ?
Довольно редко ровамицин дает васкулит, с этим может быть связано то, что вы описываете как кровоподтек в глотке, но это нужно видеть все-таки, чтобы понять, что имеется ввиду. Можете сделать фото вашего кровоподтека?
Доступные варианты химиотерапии токсоплазмоза ограничены. Путь фолиевой кислоты, участвующий в синтезе ДНК с ферментами дигидрофолатредуктазы (DHFR) и дигидроптероатсинтетазы (DHPS), является основной мишенью терапии этого паразитарного заболевания. Пириметамин (PYR) и триметоприм (TMP), два основных современных препарата в лечении острого токсоплазмоза, оба действуют на паразитический DHFR, но не могут отличить его от фермента человека ( хозяина ) Взятые по отдельности, они недостаточно эффективны, поэтому их нужно сочетать в комбинированных схемах с сульфонамидами, которые блокируют DHPS. Эти схемы лечения имеют побочные эффекты из-за миелотоксичности (не говоря уже о более серьезных и острых , которые могут быть опасными для жизни) и требуют прекращения терапии или, что более часто, вызывают несоблюдение режима лечения. . Это серьезный недостаток данных препаратов , поскольку пациенты (врожденно инфицированные новорожденные, пациенты с ослабленным иммунитетом) обычно нуждаются в длительных курсах лечения. Более того, ни один современный препарат не может уничтожить T. gondii.цисты инфицированного хозяина, которые остаются неподвижными при условии, что иммунная система достаточно сильна, чтобы препятствовать их реактивации в тахизоиты.
Резистентность и побочные эффекты
Устойчивость T. gondii к лекарственным препаратам считается незначительной проблемой по сравнению с плохой комплаентностью и спектром побочных эффектов. Однако, сообщалось о неэффективности длительного лечения врожденного токсоплазмоза на основе PYR, возможно, из-за развития лекарственно-устойчивого штамма T. gondii. PYR и SDZ являются ингибиторами синтеза ДНК у тахизоитов T. gondii, но также могут подавлять синтез ДНК в тканях с высокой метаболической активностью, таких как костный мозг и эпителий. Этого можно избежать, добавив фолиновую кислоту (FA), и эти побочные эффекты будут обращены вспять после прекращения лечения.
Лечение врожденного токсоплазмоза
Существует два показания для введения специфического лечения против T. gondii : 1) пренатальное лечение, направленное на предотвращение передачи паразитов от матери к плоду (MFTP) и / или уменьшение повреждений плода, и 2) послеродовое лечение с целью облегчения клинических проявлений и / или предотвращения отдаленных последствий у инфицированного новорожденного.
Однако преимущества дородового лечения по-разному оцениваются в литературе из-за смешивающих факторов ( Robert-Gangneux, 2014 ), поскольку это может зависеть, среди прочего, от типа лечения, времени введения препаратов после заражения матери, дозы, режимы и продолжительность.терапии. Таким образом, необходимо знать точное время материнского заражения, что возможно только в странах с программами серологического скрининга беременных, то есть в ограниченном числе европейских стран. Соотношение польза / риск послеродового лечения также подвергалось сомнению, особенно у бессимптомных или субклинических инфицированных пациентов, для которых продолжительность лечения и долгосрочные преимущества все еще обсуждаются в литературе.
Женщинам, инфицированным во время беременности (или в период до зачатия), обычно предлагают спирамицин (SPI) - мощный антибиотик из группы макролидов, который концентрируется в плаценте, что делает его идеальным вариантом предварительного лечения для профилактики MFTP. Из-за низкой частоты побочных эффектов SPI - удобный вариант лечения в ожидании амниоцентеза. К сожалению, SPI неэффективен для лечения установленной внутриутробной инфекции, поскольку практически не проникает через плацентарный барьер.
ПЦР-анализ образцов AF, начиная с 16-й недели гестации (gw) и далее, позволяет переключить лечение на комбинации на основе PYR, в первую очередь на комбинацию PYR-сульфадиазин (PYR-SDZ), при получении положительного результата ПЦР. Однако комбинация PYR-SDZ является тератогенной, и поэтому ее следует избегать в течение первых 14 gw, хотя это пороговое значение варьируется в зависимости от страны к стране. В любом случае, пренатальная диагностика никогда не проводится раньше 14 gw, поэтому лечение SPI является правилом в течение первого триместра беременности.
Защитный эффект SPI известен давно. В классическом исследовании Desmonts и Couvreur ( Desmonts and Couvreur, 1974 ) сообщалось о снижении MFTP более чем на 50% (45% в группе без лечения по сравнению с 22% в группе лечения), но результаты были смещены из-за того, что не учитывался срок беременности. при сероконверсии. Однако несколько обсервационных исследований, опубликованных с 1999 г., ставят под сомнение способность пренатального лечения снижать тяжесть инфекции, признавая при этом его роль в снижении материнско-фетальной передачи.
Исследование EMSCOT 2005 года показало на 72% меньшую вероятность внутричерепных поражений у младенцев, рожденных от матерей, пролеченных в течение 4 недель после сероконверсии. Мета-анализ SYROCOT 2007 среди 1438 матерей, получавших лечение, показал, что начало пренатального лечения в течение трех недель после сероконверсии привело к снижению MFTP на 52% по сравнению с лечением, введенным через 8 или более недель, но не сообщил о явном влиянии пренатального лечения на частоту. клинических проявлений у инфицированных новорожденных.
Следует отметить, что введение ежемесячного систематического скрининга на токсоплазмоз у беременных во Франции привело к общему снижению частоты MFTP с 29% до 1992 г. до 24% после 1992 г., а немедленное введение лечения PYR-SDZ повлияло на сокращение клинических случаев токсоплазмоза новорожденных с 11% до 1995 г. до 4% после 1995 г. ( Wallon et al., 2013 ). Австрия, еще одна европейская страна с многолетней национальной программой скрининга токсоплазмоза у беременных, добилась впечатляющего снижения MFTP среди пренатально диагностированных и пролеченных женщин - 9% по сравнению с 51% ранее у нелеченных женщин, согласно данным Австрийского регистра токсоплазмоза. Эффективность PYR-SDZ по сравнению с SPI была выше, когда лечение было начато в течение 3 недель после сероконверсии.
Послеродовое лечение начинается после подтверждения диагноза врожденной инфекции и направлено на предотвращение или уменьшение клинических проявлений при рождении и облегчение возможных отдаленных последствий или клинических рецидивов, в основном, глазных.
Гематологические побочные эффекты
Фолиновая кислота
Фолиновая кислота , также известная как лейковорин , - это лекарство, используемое для уменьшения токсических эффектов метотрексата и пириметамина . Он также используется в сочетании с 5-фторурацилом для лечения колоректального рака , может использоваться для лечения дефицита фолиевой кислоты, который приводит к анемии , и отравления метанолом . Его принимают внутрь, путем инъекции в мышцу или в вену . Побочные эффекты могут включать проблемы со сном, аллергические реакции или жар . Использование во время беременности или кормления грудью обычно считается безопасным. При использовании при анемии рекомендуется сначала исключить злокачественную анемию как причину. Фолиновая кислота - это форма фолиевой кислоты , которая не требует активации дигидрофолатредуктазой, чтобы быть полезной для организма.
Новые варианты лечения токсоплазмоза
Потенциальная тяжесть нежелательных явлений комбинации PYR-SDZ привела к рассмотрению альтернативных вариантов лечения токсоплазмоща , таких как PYR-клиндамицин, PYR-азитромицин, атоваквон, котримоксазол (TMP-SMX). Однако срочно необходимы клинические оценочные исследования, желательно рандомизированные; единственное на сегодняшний день исследование показало значительный эффект TMP-SMX на снижение MFTP в сочетании с SPI, который был эквивалентен эффекту PYR-SDZ. Пириметамин недоступен и / или недоступен по цене во многих странах, что объясняет широкое использование TMP / SMX в качестве лечения первой линии в этих странах. PYR / SDZ и TMP / SMX обладают хорошей биодоступностью (70% и 90% соответственно), и все эти молекулы имеют период полураспада в плазме около 10 часов, что позволяет получить пиковую концентрацию через 2-6 часов, за исключением пириметамина, который имеет длительный период полураспада. период полувыведения (около 4 дней), лежащий в основе потребности в ударной дозе. Кроме того, снижение биодоступности пириметамина у истощенных пациентов ( de Kock et al., 2018), делает TMP / SMX лучшим выбором в развивающихся странах. Кроме того, TMP / SMX - это единственная схема внутривенного введения, когда пероральный путь нецелесообразен.
Системное лечение ( Butler et al., 2013 ; Ozgonul and Besirli, 2017 ), сочетающее противопаразитарные препараты и кортикостероиды ( Holland and Lewis, 2002 ), рекомендуется при токсоплазмозе глаз у пациентов с ослабленным иммунитетом. Однако сравнительные исследования этой популяции пациентов немногочисленны.
Помимо хорошо известных мишеней для лекарств от токсоплазмоза , недавно был описан интересный новый подход с использованием морфолино для идентификации и характеристики новых мишеней T. gondii, представляющих терапевтический интерес. Lykins et al. использовали модифицированные формы морфолино с ковалентно присоединенными химическими группами для облегчения проникновения в клетки (vivoPMO), чтобы снизить экспрессию специфических ферментов T. gondii.
Артемизинин, сильнодействующее противомалярийное средство, а также его многочисленные производные, производимые в течение многих лет, показали потенциал в лечении токсоплазмоза мышей. Особый интерес представляют артемизон и артемизид, которые продлевают выживаемость и снижают нагрузку на кисты мозга у мышей, инфицированных тахизоитами штамма токсоплазмы II типа . Они также продлили выживаемость на мышиной модели реактивированного токсоплазмоза, но все животные погибли после прекращения приема лекарств, что указывает на то, что производные артемизинина действуют на тахизоиты, но не на брадизоиты.
Скрининг библиотеки химических соединений, предоставленный Инициативой по открытию лекарств (Токийский университет, Япония), выявил два эффективных ингибитора in vitro, не вызывающих токсичности для клетки-хозяина, то есть таншинон IIA (соединение, которое может подавлять рост раковых клеток) и антигистаминный препарат - гидроксизин. Что еще более интересно, эти соединения продемонстрировали ингибирующее действие на рост промежуточно дифференцированных брадизоитов - свойства, отсутствующего в современных лекарствах.
Большинство соединений, ингибирующих рост паразитов, обладают противовоспалительными и противораковыми свойствами. Это неудивительно, поскольку уже было продемонстрировано, что некоторые лекарственные препараты, используемые при лечении рака и воспалительных процессов, проявляют сильное действие на рост T. gondii in vitro. Из них милтефозин показал многообещающие результаты в лечении многочисленных протозойных инфекций и в настоящее время широко используется для лечения висцерального лейшманиоза. Его способность успешно лечить энцефалит, вызванный свободноживущими амебами, подчеркивает его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер. Он не показал эффективности в борьбе с острым токсоплазмозом, но, наоборот, введение этого препарата через 60 дней после заражения мышей штаммом ME49 привело к уменьшению количества и размера кист головного мозга. Другая противораковая молекула (тетраоксан) была протестирована на мышиной модели острого токсоплазмоза и значительно увеличила выживаемость инфицированных мышей по сравнению с контрольными мышами.
Иммунотерапевтические стратегии
Острая инфекция токсоплазмой остается в основном бессимптомной у иммунокомпетентных хозяев благодаря соответствующему иммунному контролю, приводящему к инцистации паразитов. Однако частичное нарушение реакции хозяина паразитом позволяет цистам сохраняться на протяжении всей жизни. Это сожительство паразита и хозяина опирается на строго регулируемый баланс для контроля репликации паразита. Возникновение любого иммунного дефекта, особенно влияющего на ответ Т-клеток, в основном вторичного по отношению к ВИЧ-инфекции или иммуносупрессивной терапии, приводит к реактивации паразитов, что приводит к тяжелому энцефалиту или диссеминированной инфекции. В настоящее время ни один из описанных выше методов лечения не может уничтожить паразита у инфицированных хозяев, что делает их уязвимыми для дальнейших рецидивов. В этом контексте в течение многих лет иммунотерапия рассматривалась как многообещающий и полезный подход к лечению токсоплазмоза, позволяющий хозяевам с ослабленным иммунитетом восстановить адекватный иммунный ответ.
Непрерывный прогресс в понимании иммунопатогенеза токсоплазмоза позволил по-новому взглянуть на то, как противодействовать иммунным нарушениям при токсоплазмозе . Помимо разработки вакцины, которая вызывает множество активных исследований ( Lim and Othman, 2014 ; Rezaei et al., 2018 ) и рассматривается в специальном выпуске ( Innes et al., 2019), необходимо последовательно обсудить альтернативные стратегии иммуномодуляции, включая перенос адаптивных клеток и пассивную иммунизацию. Иммунный ответ против T. gondii включает сложные механизмы как врожденного, так и адаптивного иммунитета. В то время как врожденные эффекторы играют важную роль во время острой инфекции ( Яровинский, 2014 ), долговременная защита обеспечивается адаптивным иммунным ответом. В частности, клеточные эффекторы, в основном Т-лимфоциты, продуцирующие IFNγ, необходимы для контроля размножения и распространения T. gondii и поддержания латентного периода. В частности, CD8 + Т-клетки и NK-клетки действуют посредством лизиса инфицированных клеток и, следовательно, делают паразита доступным для других иммунологических механизмов, включая иммуноглобулины, комплемент, макрофаги и дендритные клетки.
Провоспалительный ответ Th1 с участием цитокинов, таких как IL-12, IFNγ, TNFα, а также IL-7 и IL-15, является основой адекватного антипаразитарного ответа, сначала во время острой инфекции для уменьшения количества паразитов, а затем во время хроническая инфекция для оказания иммунного давления, достаточного для поддержания инцистации паразитов. И наоборот, иммунодепрессивные цитокины, такие как IL-10, способствуют внутримозговому сохранению паразитов, а нарушение местного иммунного ответа приводит к реактивации латентных цист T. gondii в головном мозге. Во-первых, для усиления врожденного иммунитета было показано, что введение IL-18 усиливает IL-12-опосредованную устойчивость к токсоплазме у мышей SCID с сильной иммуносупрессией, что приводит к уменьшению количества паразитов и увеличению времени до смерти. Несмотря на то, что эндогенный IL-18, по-видимому, принимает ограниченное участие в врожденной резистентности, защитная роль, обеспечиваемая добавлением экзогенного IL-18, коррелировала с увеличением количества NK-клеток и цитотоксической активностью, а также с повышенными уровнями INOS в ткани селезенки.
Другая стратегия может быть направлена на противодействие биологической активности вредных цитокинов, как было предложено Deckert-Schlüter et al. (1997) , которые оценили релевантность антител против IL-10 в модели хронического энцефалита на мышах. Интересно, что это привело к снижению внутримозговой паразитарной нагрузки, связанной с повышенной экспрессией IFNγ и TNFα, и более высоким интрацеребральным рекрутированием CD4 + и CD8 + Т-клеток. Однако мыши с дефицитом IL-10 быстро умерли от некротического гепатита в результате иммунопатологии, опосредованной CD4 + Т-клетками, с избыточной продукцией IFNγ, IL-12 и TNFα.
В новую эру клеточной терапии был предложен адаптивный перенос иммунных CD8 + клеток, особенно в контексте хронической инфекции токсоплазмы . Хотя было показано, что он временно ограничивает разрушение цист и обеспечивает временную защиту от реактивации паразитов (в течение четырех недель после лечения), он не позволяет в долгосрочной перспективе спасать истощенные Т-клетки, поскольку донорские клетки не могут стать долгосрочными в своей жизни. Таким образом, эту стратегию можно рассматривать только как профилактическую терапию реактивации у пациентов с ослабленным иммунитетом высокого риска.
Кроме того, что касается иммунотерапевтических вмешательств, несмотря на многие достижения в области вакцинации, эффективность иммунизационной терапии может снижаться у хозяев с ослабленным иммунитетом из-за снижения клеточного иммунитета. Таким образом, этот вопрос вызвал интерес к методам пассивной иммунизации, которые могли бы обеспечить, по крайней мере временно, адекватную защиту от реактивации. Действительно, использование специфических рекомбинантных антител против токсоплазмы представляет собой многообещающую стратегию для блокирования на ранней стадии прикрепления паразитов и инвазии клеток-хозяев или внутриклеточной репликации тахизоитов . Среди прочего, антитела против антигена SAG1, самого распространенного и иммуногенного антигена на поверхности паразита, вызвали много ожиданий. В частности, было показано, что фрагменты Fab-антител к SAG1 увеличивают на 50% выживаемость мышей после летального заражения путем прямой блокады клеточной инвазии, а не способствуют Fc-зависимому фагоцитозу, клеточной цитотоксичности или активации комплемента. Таким образом, замедляя инвазию паразитов, такие методы лечения могут рассматриваться как профилактические или адъювантные методы лечения в сочетании с лечебными антипаразитарными препаратами у хозяев с ослабленным иммунитетом.
Слабый терапевтический ответ на обычное лечение можно было бы компенсировать добавлением альтернативной терапии, включая добавление или ингибирование определенных интерлейкинов (анти-IL-10), непрямых иммуностимулирующих препаратов, клеточного переноса или переноса антител. Таким образом, усиление иммунного ответа хозяина может быть соблазнительным терапевтическим подходом 1) для предотвращения реактивации токсоплазмоза у пациентов с ослабленным иммунитетом, если он имеет меньше побочных эффектов, чем широко используемый лекарственный препарат котримоксазол, или 2) для помощи в лечении эпизодов тяжелой реактивации в сочетании с обычные препараты, но все еще необходимы активные исследования в этой области.
Пациенты с ослабленным иммунитетом
Токсоплазмоз - это тяжелая оппортунистическая инфекция у пациентов с ослабленным иммунитетом, чаще всего возникающая в результате реактивации спящих кист у пациентов с хронической инфекцией. Токсоплазматический энцефалит (ТE) является наиболее частым клиническим проявлением, которое часто наблюдается у ВИЧ-инфицированных пациентов, но спектр заболеваний изменился с увеличением числа пациентов с иммунодефицитом, не связанным с ВИЧ. Действительно, у пациентов, не инфицированных ВИЧ, исход хуже, и токсоплазмоз чаще распространяется, чем ограничивается ЦНС. Это особенно опасно для жизни пациентов с трансплантацией костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток, поскольку смертность здесь составляет от 38% до 67%, несмотря на лечение.
PYR / SDZ, казалось, был наиболее эффективным лечением, но мощность исследования не может показать превосходного лечения ( Katlama et al., 1996 ) с меньшим количеством рецидивов во время поддерживающей терапии, чем PYR / CLD, но вызвала больше побочных эффектов, чем PYR / CLD или TMP / SMX. Предпочтительным режимом является PYR (ударная доза 200 мг в день 1, затем 75 мг / день, если пациент весит ≥60 кг, или 50 мг / день, если пациент весит
Toxoplasma gondii - возбудитель токсоплазмоза - это облигатный внутриклеточный апикомплексный паразит с широким географическим распространением и способностью инфицировать практически любой тип клеток в широком диапазоне хозяев, включая людей, домашних животных, домашний скот и диких животных
Паразитическое простейшее Toxoplasma gondii поражает около трети населения развитых стран. Однако, современный человек не является естественным хозяином токсоплазмы. Постоянное присутствие этого паразита в состоянии покоя в головном мозге и мышечных тканях инфицированного человека обычно считается бессимптомным с клинической точки зрения. Скрытый токсоплазмоз, то есть пожизненное наличие кист в головном мозге и мышечных тканях, явно себя не проявляет , но влияет на здоровье человека.Так , например , инфицированные субъекты получают худшие результаты в тестах на психомоторную работоспособность и имеют другие личностные профили, чем субъекты с отрицательным токсоплазмозом.
Пути заражения паразитом
Люди обычно заражаются либо случайно проглатывая инфекционные ооцисты, либо употребляя недоваренное мясо, содержащее тканевые цисты (брадизоиты). Ооцисты токсоплазмы могут быть обнаружены в почве или воде, загрязненной кошачьими фекалиями, что делает потребление сырых овощей и воды из небезопасных питьевых источников важным фактором риска заражения. Потребление сырого или недоваренного мяса также является фактором риска, поскольку домашний скот и дичь часто содержат брадизоиты. Паразит также может передаваться внутриутробно развивающемуся плоду, если женщина заразилась впервые во время беременности. Трансплантация твердых органов, таких как трансплантация сердца, печени и почек, является еще одним средством, при помощи которого может возникнуть инфекция T. gondii , хотя это случается очень редко.
В борьбе с болезнями, их профилактике и ликвидации ключевую роль играет выявление факторов риска инфицирования. Горизонтальная передача T. gondii может происходить при контакте с подстилкой для кошачьих туалетов, потреблении сырого мяса, употреблении сырых или недоваренных овощей, трансплантации органов и переливании крови. Владение кошкой, контакт с наполнителем для кошачьего туалета и обращение с сырым мясом - важные факторы риска заражения токсоплазмоза Поскольку T. gondii размножается половым путем в желудочно-кишечном тракте домашних животных из семейства кошачьих, у лиц, которые владели кошками или регулярно контактировали с наполнителем для кошачьего туалета, риск заражения T. gondii был на 76% и 66% выше, соответственно, по сравнению с людьми, которые не владели кошками и не держали кошек. Кроме того, поскольку T. gondii способен проникать в ткани инфицированных животных, люди, регулярно работающие с сырым мясом, также подвергаются большему риску заражения.
T. gondii способен проникать в любую ядросодержащую клетку, включая незрелые эритроциты. В качестве механизма выживания внутриклеточные паразиты должны покинуть и повторно заразить другие клетки. Механизм выхода T. gondii из инфицированных клеток до сих пор неясен. Некоторые исследования in vitro продемонстрировали, что T. gondii покидает клетку, оказывая натяжение на мембрану клетки-хозяина, часто вызывая разрыв клетки. Другие исследования показали, что паразит покидает клетку-хозяин, разрушая цитоскелет подобно Plasmodium , что приводит к лизису клеток.
Передача паразита при беременности и дети, рожденные с токсоплазмозом
Способность почти всех подклассов IgG - за заметным исключением IgG2 - проникать через плаценту обеспечивает некоторую форму защиты плода . Период беременности, в котором будущая мама заражается, сильно влияет на частоту и тяжесть заболевания. Инфекция в первом триместре беременности несет примерно 6% риск передачи плоду, тогда как во втором и третьем триместрах риск врожденной передачи составляет примерно 33–47% и 60–81% соответственно . В отличие от гестационного риска передачи, риск развития клинических симптомов заболевания (врожденный токсоплазмоз) наивысший, когда инфицирование матери происходит в течение первого триместра, и постепенно снижается во втором и третьем триместрах
Врожденная передача T. gondii сопряжена с риском выкидыша или мертворождения, а дети, рожденные с токсоплазмозом, могут страдать от серьезных симптомов, таких как гидроцефалия, кальцификаты мозга или ретинохориоидит, в более позднем возрасте, если не лечить токсоплазмоз
Группа крови RhD защищает от токсоплазмоза
Наконец, пять независимых исследований, проведенных с участием доноров крови, беременных женщин и военнослужащих, показали, что положительная группа крови RhD, особенно у гетерозигот RhD, защищает инфицированных субъектов от различных эффектов латентного токсоплазмоза, таких как увеличение времени реакции, повышенный риск во время дорожного движения несчастные случаи и чрезмерная прибавка веса при беременности
Токсоплазмоз , как причина дорожных аварий
Лабораторная диагностика токсоплазмоза
Во время острой первичной инфекции T. gondii сначала вырабатывается иммуноглобулин M (IgM) против T. gondii . Однако титры IgM снижаются в течение следующих нескольких месяцев и становятся неопределяемыми в течение года. Иммунная система также продуцирует IgG к T. gondii через несколько недель после первоначального заражения. Уровни антител IgG обычно достигают пика в течение одного или двух месяцев после заражения, но обнаруживаются на протяжении всей жизни инфицированного человека.
Нейроиммунологические эффекты паразита
Эффекты токсоплазмы (паразита ) связаны не с манипуляциями в эволюционном смысле, а просто с неврологическими или точнее нейроиммунологическими эффектами присутствия паразита. Тахизоиты могут проникать в различные типы нервных клеток, такие как нейроны, астроциты и микроглиальные клетки головного мозга, а также клетки Пуркинье в мозжечке. Внутриклеточные тахизоиты манипулируют несколькими признаками механизмов трансдукции, участвующих в апоптозе, функциях противомикробных эффекторов и созревании иммунных клеток.
Скрытый токсоплазмоз связан с иммуносупрессией, что может объяснить повышенную вероятность рождения мальчика у инфицированных токсоплазмой женщин, а также чрезвычайно высокую распространенность токсоплазмоза у матерей детей с синдромом Дауна.
Предполагается, что наличие кист паразитов в головном мозге вызывает повышение концентрации дофамина.
Эпидемиологические исследования
Эпидемиологические исследования указывают на роль токсоплазмоза в этиологии шизофрении, вероятно, во время беременности и в раннем периоде жизни. Эта связь согласуется с исследованиями на животных моделях, указывающими, что воздействие на развивающийся мозг животных инфекционных агентов или иммуномодулирующих агентов может быть связано с изменениями поведения ( психопатологическая симптоматика ) , которые не проявляются, пока животное не достигнет полной зрелости.
Toxoplasma gondii и психические расстройства
Пациенты с психическими расстройствами имеют повышенный уровень токсоплазматических антител, причем разница между случаями и контрольной группой наибольшая у лиц, обследованных незадолго до появления психопатологических симптомов.
Токсоплазмоз и шизофрения
Повышение уровня дофамина в мозге инфицированных субъектов может представлять собой недостающее звено между токсоплазмозом и шизофренией. Токсоплазма также, по-видимому, участвует в возникновении более тяжелых форм шизофрении. По крайней мере 40 исследований подтвердили повышенную распространенность токсоплазмоза среди больных шизофренией. Больные шизофренией, инфицированные токсоплазмой, отличаются от больных шизофренией, не страдающих токсоплазмой, анатомией головного мозга и большей интенсивностью бреда и галлюцинаций
Токсоплазмоз и обсессивно - компульсивное расстройство
Токсоплазмоз и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР): уровень серопозитивности для анти-Т. gondii IgG антител у пациентов с ОКР значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Инфекция базальных ганглиев может быть вовлечена в патогенез ОКР у серопозитивных субъектов на токсоплазм.
Токсоплазмоз и личность
Инфицированные паразитом мужчины кажутся более догматичными, менее уверенными, более ревнивыми, более осторожными, менее импульсивными и более упорядоченными, чем другие. И наоборот, инфицированные женщины становятся более теплыми, сознательными, неуверенными в себе, более ханжескими и настойчивыми, чем другие представительницы этого пола. Инфицированные токсоплазмой люди отличаются от неинфицированных контрольных групп по профилю личности, оцененному с помощью двух вариантов опросников 16PF Кеттелла, TCI Клонингера и большой пятерки. Большинство этих различий увеличивается с течением времени с момента начала инфекции, предполагая, что токсоплазма влияет на личность человека, а не личность человека, влияет на вероятность заражения. Недавно в литературе сообщалось об отрицательной связи между инфекцией токсоплазмы и стремлением к новизне.
У людей с положительной реакцией на токсоплазмы были более низкие показатели поиска новизны (NS) (P = 0,035) и более низкие оценки по трем из четырех подшкал, а именно по импульсивности , экстравагантности и беспорядку, чем у субъектов с отрицательной реакцией на токсоплазму.
Токсоплазмоз и цитомегаловирус
Снижение стремления к новизне связано также с цитомегаловирусной инфекцией. Поскольку цитомегаловирус распространяется в популяции путем прямого контакта (а не путем хищничества, как с токсоплазмой), наблюдаемые изменения являются побочным продуктом инфекций головного мозга, а не результатом манипуляционной активности паразита.
Токсоплазмоз и гормоны
Студенты-мужчины, инфицированные токсоплазмой, примерно на 3 см выше, чем испытуемые, свободные от токсоплазмы, и их лица оцениваются женщинами как более мужественные и доминирующие. Эти различия могут быть вызваны повышенной концентрацией тестостерона.
Лечение токсоплазмоза
Влияние антипсихотиков и нормотимиков на паразита
Галоперидол и стабилизатор настроения вальпроевая кислота наиболее эффективно ингибируют рост токсоплазмы in vitro с синергической активностью.
Исследование , проведенные в нашей клинике ( ООО "Психическое здоровье" )
В нашей клинике мы сравнили повышенные титры IgG к токсоплазме с особенностями психопатологической симптоматики и тем или иным психическим расстройством , а также проанализировали общий анализ крови больных токсоплазмозом и рядом психических расстройств.
Оказалось, что для хронического токсоплазмоза характерно : снижение таких показателей общего анализа крови , как MCV и MCH , то есть регистрируются признаки микроцитарной анемии; также снижено, общее количество лейкоцитов , и в частности, нейтрофилов и в то же время повышен MPV ( объем тромбоцитов , указывающий на их большие размеры и повышенную активность). Интересно отметить, что согласно экспериментальным наблюдениям Biswas et al., (2017) истощение нейтрофилов приводит к снижению продукции IFN-γ, что приводит к увеличению паразитарной нагрузки на центральную нервную систему. Несмотря на то, что точные молекулярные процессы, управляющие этими различиями, все еще неясны, появляется все больше доказательств того, что латентный токсоплазмоз может вызывать хроническое воспаление низкой степени тяжести, которое, в свою очередь, может приводить к анемии
Для шизофрении характерны аналогичные изменения ( снижение лейкоцитов и нейтрофилов , повышение MPV, но отсутствуют признаки микроцитарной анемии ( MCV и MCH обычно повышены) . Кровь больного рекуррентной депрессией несколько похожа на кровь больного с хроническим токсоплазмозом ( микроцитарная анемия , повышение MPV ) , однако , повышено количество лейкоцитов и нейтрофилов при рекуррентной депрессии, напротив , в отличие от крови пациентов с повышенными титрами IgG к токсоплазме. По большинству показателей общий анализ крови больного хроническим токсоплазмозом напоминал параметры крови больного с обсессивно - компульсивным расстройством.
Читайте также: