Борьба с латентной инфекцией

Обновлено: 11.05.2024

Как известно, при хронической вирусной инфекции для персистирования вирусы используют различные механизмы, среди которых наиболее важными являются нецитопа тический способ репликации в клетках организма хозяина и возможность формирования латентного состояния, позволяющего вирусу избегать иммунного надзора [5]. В последние годы благодаря достижениям молекулярной биологии латентная вирусная инфекция привлекает все большее внимание. Классическим примером латентной инфекции является вирус простого герпеса, который, как установлено, может длительное время сохраняться в клетках нервной системы, не экспрессируя свои антигены, что делает его недоступным для иммунной системы [36]. В настоящее время возможность формирования латентной инфекции установлена и для вируса гепатита В (HBV). Клинико-биологическое значение и механизмы формирования латентной HBV инфекции, а также трудности ее диагностики изучаются в настоящее время достаточно интенсивно и являются предметом дискуссий. В данном обзоре мы попытались представить современное состояние этой проблемы.

До настоящего времени хроническая HBV инфекция определялась как наличие в сыворотке крови поверхностного антигена HBV (HBsAg) в течение более 6 мес. после инфицирования, при этом термин "хроническая инфекция" включает в себя различные варианты сосуществования микро- и макроорганизмов. При HBV инфекции спектр и выраженность клинических проявлений зависят от взаимоотношений вируса и иммунной системы хозяина, варьируя от бессимптомного носительства вируса до тяжелого поражения различных органов и систем, прежде всего печени, но при всех формах хронической HBV инфекции обязательным ее условием являлось наличие в сыворотке крови HBsAg. Исчезновение HBsAg и появление антител к нему рассматривалось как признак освобождения организма от вируса, т.е. прекращения инфекции.

Однако в последние годы установлено, что у ряда больных, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может обнаруживаться ДНК вируса (HBVDNA) [6, 30, 31, 39]. При этом в сыворотке либо выявляли маркеры перенесенной HBV инфекции (антитела к антигенам вируса, прежде всего "изолированные" anti-HBc), которые, как теперь считают, могут быть признаком хронической латентной HBV инфекции, либо имело место отсутствие всех маркеров HBV (серонегативная инфекция) [8, 24, 31]. Клинико-морфологические исследования более ранних лет свидетельствовали об идентичности активности и стадии печеночного процесса у больных хроническими заболеваниями печени с наличием "изолированных" anti-HBc и у больных с HBs-антигенемией [1]. Отсутствие сывороточных маркеров персистирования вирусной инфекции (HBsAg и/или HBeAg) при сохранении вируса в организме объясняют двумя основными причинами: очень низкой репликативной активностью вируса, вследствие чего экспрессия вирусных антигенов значительно подавлена [23]; и наличием мутаций в геноме вируса, ведущих к нарушению синтеза вирусных антигенов, а также изменению их структуры, прежде всего HBsAg (HBsAg-мутантный штамм), что препятствует выявлению антигенов в крови доступными тест-системами [9]. Механизмы развития низкоуровневой репликации HBV остаются неизученными, хотя известно, что суперинфекция вирусом гепатита D и/или С может оказывать ингибирующее влияние на репликацию HBV, что приводит к снижению уровня виремии HBV и клиренсу HBeAg, а в случае с HCV клиренсу не только HBeAg, но и HBsAg [2, 21, 32, 34]. Также отмечено, что алкоголь может вмешиваться в механизмы репликации вируса, и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, часто единственным маркером хронической HBV инфекции являются anti-HBc [25]. Аналогичное влияние на HBV характерно, в ряде случаев, и для вируса иммунодефицита человека (HIV). Так, в одном из исследований у 43% HIV-инфицированных в крови выявлялись anti-HBc, как единственный маркер сопутствующей HBV инфекции, при этом у 90% из них в сыворотке определялась HBVDNA [17].

В отсутствие других факторов большое значение в формировании низкоуровневой репликации HBV отводят мутациям в различных участках генома вируса, прежде всего в области перекреста С и Х генов, ответственных за репликацию вируса [28, 29].

В связи с этим возникает вопрос о роли латентной HBV инфекции в развитии хронических диффузных поражений печени. Ряд авторов отмечают, что наличие латентной HBV инфекции у больных хроническим гепатитом С связано с более тяжелым течением болезни и низким ответом на противовирусную терапию [7, 15, 40]. Улиц с алкогольным поражением печени наличие "изолированных" anti-HBc обусловливает неблагоприятный прогноз вследствие повышенного риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [3].

Несомненным фактом является то, что больные латентной HBV инфекцией могут быть источниками вируса и отвечать за развитие посттрансфузионного гепатита и инфицирование реципиентов донорских органов, особенно печени. Так, отмечены случаи, когда переливание крови и трансплантация органов от anti-HBc/anti-HBs позитивных доноров приводит к инфицированию реципиентов [10, 14, 18, 38]. Это связано с тем, что скрининг на HBV основывается на выявлении HBsAg, который не обнаруживается в случаях латентной инфекции, а также с тем, что обычные методы ПЦР не способны выявлять низкий уровень виремии. Широко обсуждается роль латентной HBV инфекции в развитии цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Установлено, что, несмотря на клиренс HBsAg, возможно прогрессирование болезни вплоть до гепатоцеллюлярной карциномы [19, 26, 27, 33]. Если развитие гепатоцеллюлярной карциномы объясняют интеграцией генома вируса в геном клеток печени с последующей активацией про-онкогенов и подавлением опухоль-супрессорных генов, главным образом р53 (один из возможных механизмов развития рака печени), то патогенез повреждений печени при латентной вирусной инфекции остается неясным. В ряде исследований у больных с поражением печени неизвестной этиологии, имеющих признаки умеренной и высокой активности воспалительного процесса и далеко зашедшего фиброза в отсутствие серологических маркеров HBV инфекции, при использовании высокочувствительных методов ПЦР - "nested" PCR - в сыворотке выявлялась HBVDNA, а при иммунногистохимическом исследовании в ткани печени - антигены HBV [11]. Это позволяет обсуждать роль латентной HBV инфекции в развитии криптогенных поражений печени, хотя сами авторы не исключают этиологическое значение еще неизвестных гепатотропных вирусов.

Известно, что длительная иммунносупрессивная терапия (химиотерапия опухолей, лечение аутоиммунных заболеваний, профилактика реакции отторжения трансплантата), прежде всего применение глюкокортикостероидов, может привести к реактивации латентной HBV инфекции, вплоть до развития фульминантного гепатита с летальным исходом [16, 20, 22, 35]. В патогенезе реактивации латентной HBV инфекции на фоне иммунносупрессивной терапии основное значение придают действию глюкокортикостероидов. Так, известно, что геном HBV содержит глюкокортикоид-чувствительные участки, активация которых усиливает репликацию вируса, продукцию и экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов [12,37]. При этом поражение печени в ходе терапии глюкокортикостероидами обусловлено прямым цитопатическим действием вируса - усиленный синтез вирусных антигенов, прежде всего HBsAg, приводит к их избыточному накоплению в цитоплазме клеток печени, с последующей дистрофией, некрозом гепатоцитов и развитием тяжелого холестатического поражения печени. В качестве примера можно привести особую клиническую форму хронического гепатита В - фиброзирующий холестатический гепатит, развивающийся у лиц, которым после трансплантации печени длительно проводят иммунносупрессивную терапию глюкокортикостероидами [4,13]. Эта форма хронического" гепатита В по своим клинико-морфологическим признакам похожа на поражение печени при дефиците а l-антитрипсина, что, по-видимому, связано с общностью генеза поражения гепатоцитов: в первом случае в клетке накапливается HBsAg, во втором а l-антитрипсин. Поражение печени возможно и при резкой отмене глюкокортикостероидов, когда на фоне прекращения иммунносупрессивного действия глюкокортикостероидов и в ответ на повышенную экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов, прежде всего HBcAg, происходит иммунноопосредованный цитолиз гепатоцитов цитотоксическими лимфоцитами - так называемый синдром "рикошета".

"HBsAg-мутантная" инфекция (при которой в крови циркулирует структурно-измененный поверхностный антиген) представляет серьезную опасность для населения. Во-первых, она является потенциальным источником заражения реципиентов крови и донорских органов, так как во многих странах мира HBsAg является основным и единственным скрининговым маркером HBV-инфекции. Во-вторых, "HBsAg-мутантный" штамм является серьезной проблемой для программ вакцинации, так как вакцин-индуцированные антитела не обеспечивают иммунитет от инфицирования HBsAg-мутантным штаммом ("вакцин-ускользающий штамм"). У таких пациентов, несмотря на наличие в сыворотке anti-HBs, инфицирование такими штаммами может вызвать гепатит В. Данный штамм может также привести к реинфицированию печени в посттрансплантационном периоде, несмотря на профилактику специфичным иммуноглобулином (HBIg), который представляет собой поликлональные антитела к основным эпитопам поверхностного антигена HBV. Вследствие изменения структуры поверхностного антигена у HBsAg-мутантного штамма, антитела неспособны нейтрализовать вирус и предотвратить развитие инфекции.

Таким образом, анализ результатов исследований, посвященных этой проблеме, позволяет охарактеризовать латентную HBV инфекцию как гепатит В с наличием показателей репликации вируса (обнаружение HBV DNA в сыворотке крови и/или ткани печени) при отсутствии других серологических маркеров, указывающих на персистирование вируса (прежде всего негативный результат выявления HBsAg). Можно выделить два варианта латентной HBV инфекции. При первом, низкий уровень репликации HBV и, как следствие, пониженный синтез и экспрессия вирусных антигенов обусловлены влиянием ряда факторов: адекватного ответа иммунной системы; ингибирующего влияния на HBV других вирусов /HCV, HDV, HIV/; мутаций в определенных участках генома вируса, ответственных за его репликативную активность. При втором варианте репликация вируса не подавлена, HBsAg синтезируется и экспрессируется, но не выявляется современными коммерческими тест-системами вследствие мутаций, изменяющих структуру его основных детерминант.

В настоящее время можно считать установленными следующие факты, имеющие значение для клинической практики:

До настоящего времени остаются неясными патогенетические механизмы развития поражений печени при латентной HBV инфекции. Каким образом столь низкая репликативная активность вируса может вызывать воспалительные изменения в печени? Служит ли выявление латентной HBV инфекции у больных с криптогенными заболеваниями печени доказательством ее этиологической роли или она лишь фон, пусть и неблагоприятный, на котором реализует свое действие какой-либо еще неизвестный агент? Кроме того, требует своего изучения и возможная триггерная роль латентной HBV инфекции в развитии аутоиммунного гепатита, при котором могут выявляться антитела к HBV, в том числе "изолированные" anti-HBc.

Учитывая возросшее значение и роль латентной HBV инфекции в развитии поражений печени, весьма актуальной становится разработка доступных, воспроизводимых и чувствительных способов ее диагностики. Появление в широкой клинической практике диагностических препаратов, способных выявлять мутантные формы вируса гепатита В и его антигены, способствовало бы более углубленному изучению патогенетических механизмов формирования латентной HBV инфекции и ее роли в развитии болезней печени.

Персистентные инфекции в легких. Латентная инфекция в легких.

В последнее десятилетие в центре внимания исследователей различного профиля находятся сложные формы воспаления, явно отступающие от общепринятых канонов острых защитных реакций и характеризуемые своеобразными дисбалансами иммуноглобулинов и цитокинов. Эти формы воспаления характерны, прежде всего, для вирусной персистенции. Персистенция (постоянство, упорство) - понятие достаточно широкое и неоднозначное, которое, по современным представлениям, включает в себя несколько подвариантов: персистентная, латентная, хроническая и медленная инфекции, а также бессимптомное вирусоносительство.

Персистентными называют инфекции, при которых вирус либо его антигены в течение продолжительного времени обнаруживаются в организме человека. Указанное пребывание сопровождается определенными специфическими иммунологическими сдвигами. Клинические проявления заболевания могут быть выраженными, слабыми либо маскироваться симптомами общего хронического заболевания (кашель, слабость, субфебрилитет, одышка и т.д.), что нередко наблюдается у больных с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиолите с облитерацией при нерсистенции респираторно-синцитиального вируса.

Латентная инфекция - это практически пожизненная инфекция, при которой вирус (чаще герпес) находится в наиболее тесном взаимодействии с геномом клетки и пребывает преимущественно то в дефектной (ДНК-транскрипт), то в полной инфекционной форме, что соответствует ремиссии и обострению. Активация латентной инфекции происходит, как правило, под влиянии других инфекций (чаще грипп), переохлаждения, перегрева, солнечной радиации, психических травм и т.д.

Наиболее типичным примером хронической инфекции является инфекция, вызываемая аденовирусами. Для нее характерна частая смена клинических ремиссий и обострений, но относительно благоприятный прогноз при своевременном и правильном лечении.

Медленная инфекция - имеет неизбежно летальный исход, характеризуется многомесячным или даже многолетним инкубационным периодом с последующим медленным, но неуклонным развитием симптомов заболевания (вирусы СПИД и спонгиозных энцефалитов).

Классификация вирусной персистенции весьма условна. При наличии отличительных свойств многие ее формы имеют общие черты: при всех вариантах весьма распространено формирование дефектных форм вируса, их тесное взаимодействие с геномом клетки-хозяина, чередование фаз обострения и клинической ремиссии. Вероятны переходы одной разновидности персистенция в другую, например персистентной инфекции в латентную или хроническую.

Как показали исследования, проведенные в Государственном научном центре пульмонологии (МЗ РФ), персистенция достаточно широко распространена не только при хронической, но и острой бронхолегочной патологии. При тяжелых полисегментарных пневмониях и острых абсцессах нередко отмечается замедленная элиминация респираторных вирусов и их компонентов из организма больного, что подтверждается и более длительными сроками образования специфических противовирусных иммуноглобулинов класса М и G. Персистенция сопровождается низкими показателями клеточного иммунитета (прежде всего Т-активные клетки), натуральной киллерной активности, всех видов интерферона. Иммуносупрессия, обусловленная вирусами, способствует более выраженной активации бактериальной флоры как аэробного, так и анаэробного плана.

При затяжных и рецидивирующих бронхитах, особенно с явлениями бронхоспазма, вирусы и вирусные компоненты удается обнаружить до 1,5-2 месяцев от начала заболевания. Их элиминация прямо коррелирует с исчезновением признаков воспаления бронхов.

При хронической обструктивной болезни легких и бронхиолите с явлениями облитерации у детей респираторно-синцитиальный вирус чрезвычайно часто выявляется как в период обострения, так и относительной клинической ремиссии.

У больных с ЛОР-патологией: аденоидитами, хроническими тонзиллитами и отитами основным персистирующим агентом является аденовирус. При одновременном наличии аденоидитов и шейных лимфоденитов чаще всего наблюдается ассоциация хронических аденовирусных и микоплазменных инфекций.

Особенности воспалительных реакций организма при вирусной персистенции чрезвычайно разнообразны, весьма вариабельны и зависят от громадного количества факторов, определяемых как макро-, так и микроорганизмами.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

На уровне макроорганизма основные формы вирусных поражений принципиально не отличаются от таковых, наблюдаемых при инфицировании вирусами отдельных клеток.

Продуктивная вирусная инфекция с образованием дочерних популяций и характерными клиническими проявлениями возможна лишь при наличии в заражённом организме чувствительных клеток, в которых осуществляется репродуктивный цикл возбудителя. Например, возбудитель полиомиелита может реплицировать только в клетках ЖКТ и ЦНС приматов и человека.

Абортивная инфекция развивается при проникновении возбудителя в нечувствительные клетки (например, при попадании вируса лейкоза коров в организм человека) либо в клетки, не способные обеспечить полный репродуктивный цикл (например, находящиеся в стадии клеточного цикла G0). Способность клеток к поддержанию вирусспецифических репродуктивных процессов также подавляет ИФН, противовирусный эффект которого направлен против самых различных вирусов.

Персистирующая вирусная инфекция возникает при таком взаимодействии между вирусом и заражённой клеткой, когда в последней продолжается выполнение собственных клеточных функций. Если заражённые клетки делятся, образуется инфицированный клон. Таким образом, увеличение числа заражённых клеток способствует увеличению общей популяции возбудителя в организме. Тем не менее персистирующие вирусные инфекции обычно нарушают функции клеток, что в конце концов приводит к клиническим проявлениям. У человека развитие персисти-рующих инфекций в определённой степени зависит от возраста. Например, внутриутробное заражение вирусом коревой краснухи или цитомегаловирусом (ЦМВ) приводит к ограниченному по времени персистированию возбудителя. Появление симптоматики связано с возможностью плода развивать иммунные реакции на инфекционный агент.

Латентная (скрытая) вирусная инфекция. В то время как персистирующие инфекции сопровождаются постоянным высвобождением дочерних вирусных популяций, при латентных поражениях они образуются спорадически. Репродуктивный цикл подобных возбудителей резко замедляется на поздних стадиях и активируется под влиянием различных факторов. Латентные инфекции характерны для большинства герпесвирусов, вызывающих рецидивирующие и обычно не прогрессирующие заболевания.

Дремлющая (криптогенная) вирусная инфекция — форма проявления вирусной инфекции при которой возбудитель в неактивном состоянии находится в отдельных очагах (например, в нервных ганглиях). Клинически инфекция проявляется лишь при резком ослаблении защитных сил организма. Например, вирус герпеса 3 типа, вызывающий при первичном заражении ветряную оспу, пожизненно сохраняется в организме. Рецидив заболевания в форме опоясывающего лишая возможен лишь при нарушениях иммунного статуса (наиболее часто в пожилом возрасте).

Медленные вирусная инфекции характеризуются длительным инкубационным периодом (месяцы и годы), в течение которого возбудитель размножается, вызывая всё более явные повреждения тканей. Первоначально возбудитель размножается в ограниченной группе клеток, но постепенно инфицирует всё большее их число. Заболевания заканчиваются развитием тяжёлых поражений и смертью больного. К медленным вирусным инфекциям относят подострый склерозирующий панэнцефалит, ВИЧ-инфекцию и др.

Главная Архив номеров №2 2008 (6) Эффективна ли химиопрофилактика и превентивная терапия латентной туберкулёзной инфекции в России?

Is chemoprophylaxis and preventive therapy latent TB-infection in Russia effective?
Sterlikov S.A. 1,2 , Aksenova V.A. 1 , Bogorodskaya E.M. 1 , Puchkov K.G. 2
1 Research Institute of Phthisiopulmonology of the Moscow Sechenov’s Medical Academy
2 Federal Public Health Institute

Превентивная терапия лиц с латентной туберкулёзной инфекцией (ЛТБИ) является важным компонентом многих национальных программ борьбы с туберкулёзом. Эффективность превентивной терапии ЛТБИ безусловно доказана в странах с низкой распространенностью туберкулёза [1]. В национальной программе Российской Федерации по борьбе с туберкулёзом превентивной терапии отводится весьма скромное место. Тем не менее, проведение химиопрофилактики (прием противотуберкулёзных препаратов лицами, не инфицированными МБТ) и превентивной терапии (прием противотуберкулёзных препаратов лицами с различными проявлениями ЛТБИ) требует значительных финансовых ресурсов. Из всех контингентов ПТД, которым назначались противотуберкулёзные препараты, абсолютное большинство (56,9%) составляли лица, получающие химиопрофилактику и превентивную терапию [2].

Большое значение имеет и специфика подхода к превентивной терапии в РФ. Методики проведения химиопрофилактики и превентивной терапии не отражены в основном нормативном документе, по которому работают врачи-фтизиатры в РФ (Приказ МЗ РФ № 109 от 23.03.03 г.). Предыдущим нормативным документом (Приказ МЗ РФ № 324 от 22.11.95 г.) было рекомендовано проведение химиопрофилактики изониазидом в течение 3-х месяцев детям и подросткам из групп риска по заболеванию туберкулёзом. Вышедшее в 2007 году. Национальное руководство по фтизиатрии предлагает альтернативные режимы химиопрофилактики и превентивной терапии. Однако наибольшее распространение в РФ получила химиопрофилактика и превентивная терапия ЛТБИ единственным противотуберкулёзным препаратом – изониазидом в течение трех месяцев. По данным отечественных исследователей, такой подход позволяет снизить заболеваемость туберкулёзом в 5-7 [13] или 7-8 раз [9]. По мнению зарубежных исследователей, эффективная химиопрофилактика изониазидом должна продолжаться не менее 6 месяцев, что позволяет снизить частоту развития активного туберкулёза в среднем на 60% [3, 4, 5]. Меньшая продолжительность курсов превентивной терапии изониазидом приводит к недостаточной их эффективности [3]. Дальнейшие исследования показали, что короткие альтернативные режимы, такие как рифампицин в течение 3-х мес., изониазид + рифампицин в течение 3-х мес., рифапентин 1 раз в неделю в течение 3-х мес. могут обладать большей эффективностью, нежели 6-и месячное лечение изониазидом [6, 7, 8].

Другим важным компонентом является контролируемый прием противотуберкулёзных препаратов при проведении превентивной терапии. По данным зарубежных исследователей, эффективность режима превентивной терапии изониазидом в течение 12 месяцев у лиц, принявших за этот период не менее 80% назначенных доз возрастает до 90% [5]величивается доидом в течение 12 мес. ролируемый прием противотуберкулёзных препаратов при проведении превентивной терапии. пол.

Большое значение для эффективности превентивной терапии туберкулёза имеет распространение туберкулёзной инфекции среди населения и уровень туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью. По мнению зарубежных специалистов, в регионах с высоким уровнем инфицированности населения существует возможность реинфекции, которая может свести на нет результаты превентивного лечения [10].

При контакте с больным, выделяющим лекарственно устойчивые микобактерии, рекомендованы различные режимы превентивной терапии. Так, при наличии лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду, рекомендуется применять рифампицин в течение 6 мес., иногда – с добавлением этамбутола [10], однако при этом возможно приобретение лекарственной устойчивости МБТ к данным препаратам [11]. При контакте с больным, выделяющим МЛУ МБТ, для превентивной терапии рекомендуется применять не менее двух противотуберкулёзных препаратов, к которым сохранена чувствительность в течение 6-12 месяцев [12]. О возможности применения препаратов резервного ряда при проведении химиопрофилактики детям из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ, говорят и отечественные авторы [13].

Таким образом, приходится констатировать, во-первых, наличие разных подходов к проведению химиопрофилактики и превентивной терапии ЛТБИ в Российской Федерации и за рубежом, во-вторых, значительные различия при оценке эффективности проводимых профилактических мероприятий, и, в-третьих – отсутствие единого подхода к проведению превентивной терапии ЛТБИ у детей из контакта с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые МБТ. Вышеперечисленное делает актуальным проведение мониторинга применяющихся в Российской Федерации схем химиопрофилактики и оценки их эффективности по единому критерию.

Материалы и методы.

Анализировались сведения о детях и подростках, получавших курсы химиопрофилактики и превентивной терапии. Работа была проведена в рамках государственных контрактов Российского общества фтизиатров и мониторинга Центрального, Южного и Приволжского федеральных округов. Для сбора данных были отправлены письма-запросы в субъекты РФ, расположенные в вышеуказанных округах. В разработку были взяты сведения, полученные из 37 субъектов РФ (Брянской, Воронежской, Ивановской, Калужской, Костромской, Курской, Липецкой, Московской, Орловской, Рязанской, Смоленской, Тамбовской, Тверской, Тульской, Ярославской, Астраханской, Волгоградской, Ростовской, Нижегородской, Оренбургской, Пензенской, Самарской, Саратовской, Ульяновской областей, Республик: Адыгея, Дагестан, Чечня, Кабардино-Балкария, Калмыкия, Северная Осетия – Алания, Башкортостан, Марий-Эл, Мордовия, Татарстан, Чувашия, а также Краснодарского и Ставропольского краев). Население вышеуказанных субъектов составляет в сумме около 69 411 тыс. человек, т.е. почти половину (48,6%) от численности населения РФ, что говорит о репрезентативности выборки. Сведения анализированы с использованием единой базы данных в отделе организации противотуберкулёзной помощи НИИ Фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова.

В ходе мониторинга впервые за последние 20 лет был проведен сбор и анализ данных о схемах химиопрофилактики и превентивной терапии ЛТБИ у детей и подростков из IV и VI групп диспансерного наблюдения (ГДН), применяющихся в трех федеральных округах Российской Федерации – Центральном, Южном и Приволжском с оценкой их эффективности. Критерием эффективности химиопрофилактики (превентивной терапии) являлось отсутствие случая заболевания туберкулёзом у ребенка (подростка), получавшего химиопрофилактику (превентивную терапию). Для оценки эффективности химиопрофилактики были сформированы 4 группы детей и подростков:

дети (подростки), получавшие химиопрофилактику или превентивную терапию (ХПиПТ) и заболевшие туберкулёзом;
дети (подростки), получавшие ХПиПТ и не заболевшие туберкулёзом;
дети (подростки), не получавшие ХПиПТ и не заболевшие туберкулёзом;
дети (подростки), не получавшие ХПиПТ и заболевшие туберкулёзом.

В указанных группах рассчитывался относительный риск заболевания туберкулёзом с использованием четырехпольной таблицы частот с расчетом достоверности различий.

Химиопрофилактика (превентивная терапия) считалась эффективной в случае, если различия относительного риска возникновения заболевания туберкулёзом между группами детей (подростков) получавших и не получавших ХПиПТ были достоверными (p<0,05).

Всего были изучены сведения о 125176 детях и 25527 подростках из I, IV и VI групп диспансерного наблюдения.

Результаты и обсуждение

Наиболее распространенной схемой химиопрофилактики и превентивной терапии туберкулёза в 2006 году по-прежнему оставалась монотерапия изониазидом, которая была назначена 58,1% детей и подростков. Достаточно широко применялась превентивная терапия с использованием трехмесячного курса по схеме изониазид + пиразинамид (33,1%). Сочетание изониазид + этамбутол применялось у 4,8%, а изониазид + рифампицин – у 3,6% детей и подростков. Индивидуализированные схемы превентивной терапии применялись у 0,4%.

Рис. 1. Схемы химиопрофилактики и превентивной терапии, применявшиеся у детей и подростков в 2006 году

Рис. 2. Частота назначения различных схем химиопрофилактики и превентивной терапии у детей и подростков из различных групп диспансерного наблюдения в 2006 году

Из графика видно, что частота назначения превентивной терапии латентной туберкулёзной инфекции по схеме 3H была наибольшей у детей и подростков из VI-А ГДН. Остальные схемы превентивной терапии (3(6)HZ, 3(6)HE, 3HR) чаще всего назначались детям и подросткам из VI-Б ГДН.

Из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ, на учет в VI-а ГДН было взято 524 ребенка и 212 подростков (4,3% и 5,4% от численности IV-а группы, соответственно). Небольшое количество детей и подростков из этой группы по сравнению с общим числом больных, выделяющих МЛУ МБТ, объясняется тем, что их учет и индивидуальное ведение не регламентировано официальными нормативными документами.

Рис. 3. Режимы химиопрофилактики и превентивной терапии, применявшиеся у детей и подростков из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ, в 2006 году

При оценке эффективности ХПиПТ у детей и подростков вышеописанным методом выяснилось, что относительный риск (rr) развития заболевания туберкулёзом как у детей, получавших химиопрофилактику или превентивную терапию (234 случая заболевания туберкулёзом из 15030 детей, получавших ХПиПТ), так и у детей, не получавших её (30 из 10146 детей, наблюдавшихся в IV и VI ГДН) примерно одинаковый (rr1=1,00; rr2=1,00), а разница между этими группами статистически недостоверна (р>0,05). Аналогичная ситуация имеет место и у подростков: из 23499 подростков, получавших ХПиПТ заболело туберкулёзом 145 человек, а из 2028 подростков, не получавших этих курсов заболело 13 человек (rr1=0,99; rr2=0,99). Разница риска развития заболевания между этими группами также статистически недостоверна. Также статистически недостоверна разница между группами детей и подростков, получавших курсы ХПиПТ и не получавших этих курсов из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ (из 388 детей из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ и получавших при этом ХПиПТ заболело 10 человек, а из 15 детей, не получавших курсы ХПиПТ заболел 1 человек – rr1=0,97; rr2=0,94; p>0,05. Из 133 получавших курсы ХПиПТ подростков из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ заболело 9 человек, а из 12 подростков, не получавших эти курсы – 1 человек; rr1=0,94; rr2=0,92; p>0,05).

При подсчете эффективности схемы 3(6)HZ не было выявлено достоверной разницы между частотой заболевания детей и подростков, получавших ХПиПТ по данной схеме, и детей и подростков, не получавших ХПиПТ. Это вполне объясняется тем фактом, что пиразинамид оказывает влияние на возбудителя туберкулёза только в условиях кислой среды. Это возможно лишь при наличии активного туберкулёзного воспаления с казеозным некрозом; данный препарат практически не действует на возбудителя в отсутствии этого условия, т.е. при латентной туберкулёзной инфекции. С этих позиций представляется нецелесообразным назначение данной схемы для химиопрофилактики у неинфицированных МБТ детей и подростков из IV-А ГДН (46,7%).

При подсчете эффективности схемы 3HR не было выявлено достоверных различий частоты развития заболевания по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, несмотря даже на некоторую неоднородность сравниваемых групп, можно предполагать, что существующая стратегия к химиопрофилактике и превентивной терапии латентной туберкулёзной инфекции у детей и подростков является неэффективной.

Одним из главных факторов, предопределяющих неэффективность существующих подходов к химиопрофилактике и превентивной терапии латентной туберкулёзной инфекции, является отсутствие контролируемого приема противотуберкулёзных препаратов при проведении ХПиПТ. Противотуберкулёзные препараты часто выдаются на руки родителям детей, которые, как правило, не обеспечивают соблюдение режима приема. В результате, назначенный курс дети и подростки получают частично, что не только не дает положительного защитного эффекта, но и является фактором риска селекции лекарственно устойчивых штаммов МБТ.

Другой возможной причиной неэффективности ХПиПТ является значительная распространенность трехмесячных курсов терапии изониазидом или изониазидом и пиразинамидом (что в условиях отсутствия кислой казеозной среды идентично монопрофилактике изониазидом). Данный подход (при условии жесткого контроля приема препарата) был эффективен в 70-е годы XX столетия [15], когда распространенность МБТ с первичной лекарственной устойчивостью к изониазиду была относительно невелика. Было бы наивно предполагать, что эта методика будет сохранять свою эффективность в современных условиях, когда распространенность МБТ с лекарственной устойчивостью к изониазиду достаточно высока.

Третьей возможной причиной неэффективности ХПиПТ является ошибочный подход к назначению курсов превентивной терапии в раннем периоде первичной туберкулёзной инфекции. Нередко курсы превентивной терапии назначаются почти через год (или более длительный период времени) от момента выявления инфицирования, в то время как оптимальным периодом для проведения превентивной терапии являются первые 6 мес. после выявления инфицирования [15, 16].

Следует учитывать также, что у части детей и подростков курсы химиопрофилактики проводились в условиях неполной изоляции от источников туберкулёзной инфекции, что приводило к реинфекции и неэффективности курсов терапии.

Рассмотренная нами проблема имеет не только медико-биологические, но и социально-экономические последствия. По данным ф. 33 Росстата, в 2007 году было проведено 141 518 курсов химиопрофилактики детям и подросткам из контактов с больными туберкулёзом. Кроме того, в соответствии с Приказом МЗ РФ № 109 от 23.03.03 г. еще 428 151 детей и подростков из VI ГДН подлежали превентивной терапии латентной туберкулёзной инфекции. Если допустить, что всем этим детям и подросткам проводились курсы по тем же схемам, что и в указанных субъектах РФ, предполагая продолжительность курса не более 90 дней, и не более чем однократно, то расходы препаратов на проведение курсов химиопрофилактики и превентивной терапии составят 51 275 880 доз изониазида, 16 534 666 доз пиразинамида, 2 478 697 доз этамбутола, 1 706 959 доз рифампицина.

Очевидно, что подобные расходы препаратов на проведение столь массовых мероприятий, эффективность которых сомнительна, представляют серьезную финансовую нагрузку на здравоохранение. Следовательно, имеется необходимость проведения проспективных контролируемых исследований, направленных на разработку эффективных методов превентивной терапии.

Выводы:

В сложившихся эпидемических условиях существующие подходы к проведению химиопрофилактики и превентивной терапии туберкулёза устарели. Они не обеспечивают сколько-либо достоверной защиты от заболевания туберкулёзом. В настоящее время необходима разработка новых организационно-методических и клинических подходов к проведению химиопрофилактики и превентивной терапии туберкулёза у детей и подростков из групп риска по заболеванию туберкулёзом. Необходима организация системы мониторинга эффективности курсов химиопрофилактики и превентивной терапии туберкулёзной инфекции. Целесообразным является выделение отдельной группы риска: дети и подростки из контакта с больными, выделяющие МЛУ МБТ.

Благодарности: Авторы выражают благодарность всем фтизиатрам и организаторам здравоохранения, принявшим активное участие в сборе материала, а также надежду на дальнейшее сотрудничество в деле искоренения туберкулёза как значимой медицинской и социальной проблемы.

Список литературы.

Сергей Александрович! Статья интересная, с хорошим литературным обоснованием.По моим литературным источникам, в отличии от приведенных вами, среди иностранцев нет единого мнения и высказываются сомнения в отношение эффективности превентивной терапии у здоровых лиц. Мне кажется, что из раздела материалы и методы не видно качество полученных первичных данных, что вызывает сомнение последующих выводов. С интересом жду продолжения этой милой темы.

Написал(а) Александр ( Этот e-mail защищен от спам-ботов. Для его просмотра в вашем браузере должна быть включена поддержка Java-script ) (Гость)

Читайте также: