Что такое элиминация папилломавируса

Обновлено: 25.04.2024

Определенная громоздкость, локальная противоречивость и терминологическая неблагозвучность терминов международной классификации связана, во-первых, с необходимостью стройно классифицировать все известные болезни и состояния связанные со здоровьем, во-вторых – с особенностями русского перевода.

Ниже представлен перечень соответствующих позиций, адаптированный к привычному для отечественных клиницистов восприятию:

ПРОДУКТИВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВПЧ ИНФЕКЦИИ

Вульварная интраэпителиальная неоплазия II ст. (умеренная дисплазия)

Вульварная интраэпителиальная неоплазия III ст. (тяжелая дисплазия)

Влагалищная интраэпителиальная неоплазия II ст. (умеренная дисплазия)

Сегодня предраковые состояния вульвы претерпевают значительные изменения в клиассификации. Выделяют ВПЧ-ассоциированные поражения и VIN- вульварную интраэпителиальтную неоплазию. Кроме того, акушеры-гинекологи должны помнить о существовании опасного для жизни, хотя и крайне редкого проявления ВПЧ инфекции у детей первых лет жизни, - папилломатозе гортани.

Инкубационный период ВПЧ-инфекции оценивается как 1-8 месяцев, поэтому лиц, у которых в анамнезе отмечены половые контакты с больными или заведомо инфицированными партнерами, следует приглашать на обследование спустя 8 месяцев, так как ВПЧ тест в этот период времени может быть отрицательным и проявиться только спустя длительное время инкубационного периода. Как показали исследования, целый ряд заболеваний ассоциирован в той или иной мере с вирусом папилломы человека, как видно в таблице 1 (адаптировано, с разрешения).

Аденокарцинома шейки матки

Источник: Информационный центр ВОЗ/ICO по ВПЧ и раку шейки матки на основе материалов Bosch et al, 2002; De Vuyst et al, 2008; Miralles et al, 2009; Kreimer et al, 2005

ПРЕДРАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ

Из почти четырех десятков типов ВПЧ, тропных к эпителию генитального тракта, в 50-60% случаев рака шейки матки выявляется 16 тип, за ним по частоте выявления следует 18 тип (10-20%), далее 45 (4-8%) и 31 (1-5% случаев). Таким образом, наиболее распространенные 16,18,45,31и 33 типы вируса определяются приблизительно в 80% случаев плоскоклеточного рака и в 94% случаев аденокарциномы. Причем при цервикальной аденокарциноме по неизвестным причинам значительно преобладает 18 тип ВПЧ.

Классификация патологических изменений эпителия шейки матки прошла определенную эволюцию. В системе Bethesda, США: плоская кондилома и интраэпителиальное поражение легкой степени (LSIL) - соответствует CIN I и интраэпителиальное поражение тяжелой степени (НSIL) -соответствует CIN II,III.

Клиницистам необходимо осознавать, что цитологические и гистологические признаки далеко не абсолютны в плане определения биологического потенциала каждого конкретного поражения, поэтому терминологическая эволюция будет продолжаться.

Клинические проявления ВПЧ-инфекции

Специфического скрининг-теста для VIN не существует. Цитологические мазки и соскобы неинформативны. Тщательному обследованию вульвы, перианальной области и влагалища с применением кольпоскопической техники должны подвергаться все женщины с указанными жалобами, а также с выявленной ранее СIN. Проба с уксусной кислотой не должна применяться, т.к. неспецифична для диагностики VIN, - у большинства здоровых женщин в преддверии влагалища выявляется феномен ацетобелого эпителия.

Диагноз устанавливается на основании клинических проявлений, подтвержденных данными биопсии.

VaIN чаще всего бессимптомна. Нередко сопровождается образованием кондилом. Регулярные цитологические исследования – эффективный скрининг. При любых аномальных цитологических заключениях кольпоскопический осмотр слизистой оболочки влагалища обязателен. Это касается и пациенток подвергавшихся лечению по поводу С IN : рекомендуется проводить цитологическое исследование трижды с 6 месячными интервалами, до 5 лет – ежегодно и только потом при отсутствии отклонений от нормы осуществляют переход к рутинному скринингу.

Пациентки с VaIN I не всегда требуют лечения. Такие изменения в подавляющем большинстве случаев связаны с продуктивной ВПЧ инфекцией, мультифокальны, регрессируют спонтанно. Если все же лечение решено проводить (например, в рамках лечения кондиломатоза) применяют поверхностную лазерную или химическую деструкцию, либо интерферон-2альфа местно.

VaIN II и III с одинаковым успехом лечатся простым иссечением и лазерной или аргоноплазменной вапоризацией: эффективность в пределах 69 – 79%.

ЦЕРВИКАЛЬНАЯ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНАЯ НЕОПЛАЗИЯ.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (СIN) или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) – бессимптомные преинвазивные состояния, невидимые невооруженным глазом. Выявить заболевание может цитологическое исследование цервикальных мазков, определить локализацию – при помощи кольпоскопии. Подтверждение диагноза осуществляется с помощью прицельной биопсии и гистологического исследования биоптата.

Если динамическое наблюдение невозможно, через 1.5-2 года наблюдения рекомендуется аблация либо эксцизия (в зависимости от локализации патологического процесса) после биопсии из наиболее подозрительной зоны кольпоскопических изменений и гистологического подтверждения диагноза.

При выявлении тяжелых интраэпителиальных поражений, как уже отмечалось, необходимо лечение. Аблация или эксцизия – основные методы первичного воздействия. Конизация помимо лечебного эффекта - служит диагностическим целям. Гистерэктомия в качестве первичного вмешательства при отсутствии других показаний к расширению оперативного объема обычно не рекомендуется.

Аблативные процедуры приемлемы только при соблюдении следующих условий:

1) кольпоскопически границы поражения и переходная зона прослеживаются на всем протяжении;

2) гистологическое исследование биоптата из наиболее подозрительного по данным кольпоскопии участка не выявило признаков инвазии;

3) признаки атипии цилиндрического эпителия в цитологических мазках и соскобах отсутствуют.

Криодеструкция, лазерная вапоризация, электрокаутеризация – равноэффективные методы воздействия. Наиболее популярный в последнее время метод иссечения зоны трансформации – петлевая электроэксцизия (LЕЕP). Процедура может быть выполнена в амбулаторных условиях под местной анестезией. Требует соблюдения тех же условий, что и аблативные вмешательства. В медицинских системах с серьезным ограничением ресурсов нередко практикуется подход одного визита к специалисту для женщин старше 30 лет: кольпоскопия и тут же при выявлении выраженных изменений в плоском эпителии - электроэксцизия (т.н. Look and LЕЕP). Такая тактика позволяет существенно снизить заболеваемость раком шейки матки в популяциях высокого риска. Но высокий процент негативных гистологических заключений (без дисплазии в удаленных тканях) при выборочных контрольных исследованиях и частое спонтанное излечение при СIN I подразумевает значительное число напрасных вмешательств.

Конизация электрическая, лазерная (под местной анестезией) или ножевая (под наркозом) – показана также при несоответствии между результами различных диагностических тестов, (например, подозрение на тяжелую дисплазию по данным цитологичесого исследования и отсутствие атипических кольпоскопических признаков). Среди прочих показаний: смещение верхней границы атипической зоны в цервикальный канал (не полностью визуализируется при кольпоскопии); выявление в мазках атипических клеток цилиндрического эпителия; подозрение на микроинвазию по данным кольпоскопии; недоступность кольпоскопического исследования при подозрении на тяжелую дисплазию по данным цитологии, сомнение в корректности проведения биопсии и/или гистологической оценки препарата с заключением СIN III (важно помнить, что конизация является радикальным объемом лечения микроинвазивного рака шейки матки, если в срезе отсутствуют диспластические изменения (т.е. опухоль удалена полностью).

Динамическое наблюдение после проведенного лечения.

Цитологический скрининг

Визуальный скрининг.

ВЫЯВЛЕНИЕ ДНК ВПЧ

Два принципиальных лабораторных метода обнаружения в тканевых образцах ДНК ВПЧ.

Реакция гибридного захвата (hibrid capture assay) – построена на реакции гибридизации в растворе синтетических РНК-зондов, комплементарных вирусной ДНК с последующим захватом образовавшихся молекулярных гибридов специфическими меченными антителами. Комплексы антиген-антитело проявляют способность к флюоресценции (маркер наличия вирусов), по интенсивности которой можно определить величину вирусной нагрузки - важного в клинического аспекта.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) - основана на применении искусственной ДНК-полимеразы, которая обеспечивает амплификацию интересующих нуклеотидных последовательностей вирусных ДНК или РНК в образце ткани в десятки и сотни тысяч раз. Таким образом, теоретически тест может определять в материале единичные вирусные частицы. Появляется проблема перекрестных реакций, которая решается такими же количественными методами (определение клинически значимых концентраций вирусных частиц), как и при применении гибридного захвата. Модифицированные реакции на базе ПЦР, выявляющие mРНК вируса, позволяют судить о биологической активности ВПЧ, что точнее отражает онкогенный потенциал инфекции, чем количество вирусных частиц в объеме ткани.

Работа над улучшением диагностических характеристик лабораторных тестов не прекращается. Основные направления реализации высочайших аналитических показателей данных методов в клинике это: 1) тестирование только на клинически значимые – высоко-онкогенные типы ВПЧ, 2) измерение вирусной нагрузки и применение оптимальной (с позиции клинических задач) точки разделения значимых и незначимых концентраций вируса в образце ткани, 3) определение и-РНК кодирующих Е6 и Е7 протеины – наиболее значимые маркеры онкогенеза, 4) учет естественного течения ВПЧ-инфекции (высокий уровень спонтанной элиминации вируса в молодом возрасте). Как видно из перечисленного выше, первый и четвертый пункты имеют непосредственное отношение к врачу-клиницисту, назначающему исследование.

Применяются количественные методики определения ДНК ВПЧ- Digene test и Cobas 4800. Эти тесты, как доказано, являются наиболее информативными в клиническом отношении.

Самостоятельный забор материала для исследования - еще одно преимущество скрининг-теста на ВПЧ полезное в условиях отсутствия специального персонала или при отказе от обычного процедуры вследствие физического и психологического дискомфорта. Ни цитологический, ни визуальный скрининг не может быть произведен без обычной гинекологической процедуры, предполагающей участие специалиста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ НА ОСНОВЕ СКРИНИНГА ПОПУЛЯЦИИ РИСКА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗМОЖНОСТЕЙ СИСТЕМЫ, АНАМНЕЗА И ВОЗРАСТА ПАЦИЕНТОК

Скрининг эффективно снижает заболеваемость РШМ только в том случае, если он организованный, охватывает большинство уязвимых групп населения и включает в себя активный вызов пациенток на обследование. В развитых странах скрининг является организованной государственной программой c четкими алгоритмами обследования и лечения.

Учитывая снижение среднего возраста заболеваемости РШМ, в некоторых странах рекомендуется начинать цитологический скрининг спустя 1-3 года после начала половой жизни.

Большинство широкомасштабных скрининговых государственных программ

рекомендуют включение в регулярное обследование женщин от 25 до 50 лет с интервалом взятия мазков при условии их нормы через 3 года, затем через 5 лет до достижения возраста 65-69 лет.

• При выявлении атипических клеток вне воспаления в зависимости от их качества рекомендуется более прицельное обследование (повторная цитология либо ВПЧ-тест либо кольпоскопия)

Скрининг-обследование на ВПЧ в возрастной группе до 30 лет обычно нигде не применяется – очень высока вероятность позитива, не влияющего на принятие клинических решений. Начиная с возраста 30 лет большинство программ включает ВПЧ-тест.

Мне кажется, столь подробное изложение как у вас будет конфузить несвtдущих и вызовет лишние вопросы – зачем?

ВПЧ ВАКЦИНЫ.

Цели вакцинации - профилактика ВПЧ ассоциированных заболеваний – аногенитального рака (рака шейки матки, прежде всего) и кондилом. Существуют два принципиально различных типа вакцин – профилактическая (первичная профилактика), которая уже доступна для клинического применения, и лечебная (вторичная профилактика инвазивного рака), которая находится в процессе разработки.

Не удивляйтесь некоторым правкам – иногда они политически обоснованные

· Профилактические вакцины.

Введеные в организм профилактические вакцины обеспечивают выработку значительного количества типоспецифичных антител. Антигенным компонентом вирусоподобных телец является капсидный протеин L1, получение которого достигается методами генной инженерии. Капсид, содержащий в своей структуре протеин L1 защищает генетический материал вириона; повреждение его антителами приводит к разрушению вируса. При этом вакцины не содержат эпидемиологически опасных компонентов. Профилактические вакцины доступны на рынке лекарственных препаратов с 2006 года: бивалентная – ВПЧ 16 и 18 типов, (Cervarix, GlaxoSmithKline, Бельгия) и квадривалентная – ВПЧ 16, 18, 6 и 11 типов (Gardasil Merck & Co., США).

Квадривалентная вакцина ГАРДАСИЛ

Бивалентная вакцина ЦЕРВАРИКС

В нашей и более чем в 100 странах мира зарегестрирована и доступна для практики другая, бивалентная, вакцина (против 16 и 18 типов) – Церварикс (компании GSK – ГлаксоСмитКляйн), результаты исследования которой опубликованы после почти 7.5 лет применения.

Вакцина содержит антиген в дозе 20 мкг HPV_16, 20 мкг HPV_18. Система экспрессии–клетки насекомых. Важным отличием от Гардасила является новый адъювант АSO4 (Al + MPL®) производства GSK. Схема вакцинации: 0, 1, 6 мес, вводится внутримышечно в дельтовидную область руки. Сероконверсия через 7 мес от начала вакцинации отмечается у 100% женщин,через 5 лет наблюдения титр стойко сохраняется у 98% пациенток. Лицензирована у нас для применения девочкам и женщинам с 10 до 25 лет.

Длительность наблюдения за вакцинами демонстрирует сохранение иммуногенности на всем протяжении наблюдения.

Предполагается, что в популяции вакцинированных заболеваемость раком шейки матки снизится на 70% (именно такую долю инвазивного рака связывают с ВПЧ 16 и 18 типов), а аногенитальными кондиломами (среди получивших квадривалентную иммунизацию) – до нуля.

Вакцина относительно безопасна. После 3 внутримышечных введений в течение 6 мес. системных побочных эффектов во время испытаний не выявлено. Умеренно выраженные местные реакции отмечены, но лишь незначительно чаще, чем в группе, получавшей плацебо.

Уровень антител после вакцинации в десятки раз превышает уровень после естественного инфицирования. В течение 2 лет после искусственной иммунизации титр антител снижается, но в дальнейшем стабилизируется на достаточно высоком уровне.

Эффективность вакцин подтверждена клиническими наблюдениями в течение 10 лет, но предполагается, что срок защиты много дольше. Фаза 2 испытаний проведена с вакцинами ВПЧ-16; ВПЧ-16,18; ВПЧ-16,18,6,11. Все рандомизированные, плацебоконтролируемые, двойные слепые исследования продемонстрировали почти 100% защиту молодых женщин от соответствующих типов инфекции, кроме тех случаев, когда заражение происходило до 3-й вакцинации или по каким-то причинам изменялась схема введения препарата. В контрольных группах как инфицирование ВПЧ, так и случаи цервикальной дисплазии встречались нередко.

Таким образом сегодня имеется солидный арсенал достоверных методов диагностики лечения и профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Главным направлением работы для снижения инфицирования и заболеваемости является расширение образовательных программ для населения и врачей всех специальностей.

Статья посвящена папилломавирусной инфекции (ПВИ) - одной из самых распространенных вирусных инфекций, передаваемых половым путем. Представлены сведения о биологии вируса, путях заражения, патогенезе, клинических проявлениях инфекции. Рассматриваются различные клинические формы заболевания: манифестные - остроконечные кондиломы (аногенитальные бородавки), субклинические (интраэпителиальная неоплазия) и латентные. Обсуждаются подходы к лечению лечения ПВИ, включающие деструктивные (физические, химические), хирургические, иммунологические и комбинированные методы. Приводятся доказательства эффективности применения препарата Изопринозина - иммуномодулятора с противовирусной активностью при различных формах ПВИ, изученного в многочисленных зарубежных и отечественных исследованиях.

Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, остроконечные кондиломы, деструктивные методы лечения, иммунокорригирующая терапия, Изопринозин

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) относится к наиболее распространенным инфекциям, передаваемым половым путем. В США ежегодно выявляют около 5 млн новых случаев этого заболевания. По данным зарубежных исследований, практически каждый человек, живущий половой жизнью, инфицирован вирусом папилломы человека (ВПЧ). Заражение ВПЧ может произойти даже при однократном половом контакте вследствие высокой контагиозности вируса. Более половины женщин и мужчин приобретают эту инфекцию в течение первых двух лет сексуально активной жизни. Риск заражения значительно возрастает при наличии многочисленных половых партнеров и раннем начале половой жизни. По данным отечественных исследований, разные формы ПВИ гениталий встречаются у 44,3 % пациенток, обращающихся в гинекологические учреждения по различным причинам. По данным биопсий шейки матки, субклинические формы инфекции выявляются у 8,1 % женщин.

Этиопатогенез папилломавирусной инфекции

ВПЧ относится к безоболочечным вирусам, содержит двухцепочечную ДНК, имеет икосаэдрическую форму. Он является строго эпителиотропным, т. к. вначале поражает базальный слой эпителия кожи и слизистых оболочек гениталий и других органов (гортани, ротовой полости, глаз и др.), а его жизненный цикл связан с дифференциацией эпителиальных клеток. Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, а в клетках других слоев эпидермиса вирусные частицы лишь персистируют. При заражении ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки. Происходит клональная экспансия инфицированных ВПЧ-клеток базального слоя с их трансформацией и последующей малигнизацией. Этот процесс контролируют гены ВПЧ, кодирующие ранние белки Е6 и Е7. Морфологически при этом наблюдаются деформация слоев эпидермиса, общее утолщение кожи и слизистых оболочек. В стадии развитой инфекции клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе вирусной ДНК. Эта фаза жизненного цикла ВПЧ характеризует второй этап экспансии вирусной инфекции внутри эпидермиса. Экспрессия поздних генов L1 и L2 наступает на конечной стадии дифференцировки в роговом слое, где наблюдаются активная сборка зрелых вирусных частиц и их выделение из клеток на поверхности кожи. Участки кожи и слизистых оболочек, на поверхности которых происходит активное выделение и почкование вируса, представляют наибольшую опасность для контактного заражения [1, 15].

Типы ВПЧ "высокого риска", особенно 16-й, 18, 31 и 45-й, ассоциируются с дисплазией шейки матки, а также с раком шейки матки, заднего прохода, вульвы и полового члена. Типы ВПЧ "низкого риска", прежде всего 6-й и 11-й, вызывают развитие остроконечных кондилом. Пациенты с остроконечными кондиломами могут быть одновременно инфицированы вирусами нескольких типов. Определение типа ВПЧ помогает оценить риск малигнизации [2].

Сексуальные контакты — основной путь заражения ВПЧ. Аутоинокуляция, контактнобытовой путь передачи инфекции допускаются, но изучены мало. Заражению способствуют микротравмы кожи и слизистых оболочек. Возможен вертикальный способ заражения, т. е. вирус может передаться новорожденному во время прохождения по родовым путям и послужить причиной развития рецидивирующего респираторного папилломатоза.

Клинические проявления ПВИ

В большинстве случаев инфекция ВПЧ протекает бессимптомно. Наиболее известными практическим врачам проявлениями этой инфекции являются остроконечные кондиломы, которые возникают в среднем через 1—3 месяца после заражения. С момента инфицирования и до развития предраковых заболеваний или рака in situ обычно проходит от 5 до 30 лет и очень редко - менее года. У 40 % больных отмечены субклинические, малосимптомные проявления заболевания в виде мелких плоских бородавок.

Манифестация инфекции ВПЧ наиболее часто сопровождается появлением остроконечных кондилом (аногенитальных бородавок). Они возникают, как правило, на коже и слизистых оболочках половых органов или в анальной области в местах трения и травматизации при половом акте. У лиц, практикующих орально-генитальные контакты, кондиломы могут возникнуть на губах, языке, небе. Чаще высыпания представлены узелковыми образованиями, сгруппированными по 5-15 элементов, иногда сливающимися в бляшки; реже высыпания бывают единичными. Слияние в крупные бляшки происходит при иммуносупрессии, соматических заболеваниях, метаболических нарушениях, интоксикациях. У некоторых больных с выраженными нарушениями клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекцией, на фоне иммуносупрессивной терапии), при беременности развиваются очень крупные генитальные бородавки - гигантские кондиломы Бушке-Левенштейна. Эта предраковая инвазивная и деструктирующая опухоль ассоциируется с ВПЧ-6 и ВПЧ-11. Кондиломы могут быть плоской, конической или напоминающей цветную капусту форм. Цвет образований варьируется от беловато-телесного до розовато-синюшного, реже - красновато-коричневого.

Клинически выделяют четыре типа остроконечных кондилом:

Остроконечные кондиломы обычно бессимптомны и часто случайно выявляются самим больным или врачом при осмотре. Однако крупные или травмированные, изъязвленные или подвергшиеся вторичной инфекции бородавки сопровождаются зудом, болью, неприятным запахом и гнойным отделяемым. При локализации кондилом в уретре могут развиться признаки вялотекущего уретрита, кондиломы могут вызвать раздвоение струи мочи или даже обструкцию уретрального отверстия [3].

Диагностика и принципы лечения

Для диагностики ВПЧ-инфекции помимо клинического осмотра проводят лабораторные методы исследования: цитологические, гистологические, а также молекулярно-генетические, получившие в последнее время широкое распространение. ПЦР является более чувствительным методом диагностики, чем цитологическое исследование, и способна выявить субклинические и латентные формы заболевания. Метод имеет не только важную диагностическую ценность, но и прогностическое значение, т. к. позволяет идентифицировать отдельные типы ВПЧ [2].

Лечение ВПЧ-инфекции направлено на устранение ее клинических проявлений - остроконечных кондилом.

Для этого применяют различные методы наружной терапии:

Эффективность этих методов лечения составляет от 30 до 70 %. Активность ВПЧ зависит прежде всего от иммунного статуса и реакции организма на инфекцию. Для повышения эффективности терапии в лечебный комплекс необходимо включать противовирусные препараты и иммуномодуляторы для стимуляции иммунного ответа пациента [4, 16].

Показано, что иммунный ответ хозяина имеет большое значение в предотвращении клинической манифестации ВПЧ-инфекции. Клеточный иммунитет играет основную роль как в персистенции, так и в спонтанном регрессе кондилом, который может наступить через 6-8 месяцев. Это подтверждается данными о более высокой частоте ВПЧ-ассоциированных заболеваний у реципиентов трансплантата внутренних органов и ВИЧ-инфицированных. Нарушение Т-клеточного иммунитета у больных кондиломами проявляется снижением количества клеток Лангерганса в очагах поражения и большом числе CD4+- и CD8+-T-лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих генитальных бородавок [1].

Изопринозин в лечении ПВИ

Иммуномодулирующее действие Изопринозина заключается в усилении пролиферации и стимулировании функций Т-лимфоцитов: Т-хелперов, естественных клеток-киллеров; увеличении продукции интерлейкинов и нормализации продукции интерферона. Препарат стимулирует биохимические процессы в макрофагах, повышает хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток. Иммуномодулирующие потенции Изопринозина более активно проявляются в стимулировании клеточного, чем гуморального, иммунитета. Опытным путем было показано, что его действие в большей степени проявляется при иммуносупрессии по сравнению со здоровым организмом. Изопринозин восстанавливает и усиливает деятельность клеток иммунной системы, тем самым повышает способность организма эффективно противостоять инфекциям.

Препарат отличается от других иммуномодуляторов тем, что обладает не только иммуномодулирующим, но и противовирусным (подтвержденным in vivo и in vitro) действием. Противовирусное действие Изопринозина заключается в подавлении репликации ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Фармакокинетика препарата хорошо изучена. Максимальная концентрация Изопринозина достигается через час после приема 1,5 г препарата. Первый период полувыведения (50 минут) связан в выведением инозина и проходит с образованием мочевой кислоты. Второй период полувыведения диметиламино-2-пропанол β-ацетамидо-бензоата равен 3—5 часам, при этом метаболиты выводятся почками. Во время приема Изопринозина не рекомендуется применять иммунодепрессанты, а также лекарственные препараты, обладающие нефротоксичным действием [5, 6].

Благодаря своему комплексному действию Изопринозин более 35 лет успешно применяется при лечении различных, в т. ч. трудно поддающихся терапии, инфекционных заболеваниях кожи и слизистых оболочек. Основными показаниями к применению препарата в дерматовенерологии служат вирусные дерматозы: ПВИ, простой герпес, опоясывающий лишай. Многочисленные исследования подтвердили высокую клиническую эффективность Изопринозина в лечении персистирующих герпес-вирусных инфекций. Антивирусная активность препарата проявляется не только в области клинических проявлений (везикулы, эрозии), но и в нервных ганглиях. Поэтому он оказывает свое лечебное действие как в фазе обострения герпетической инфекции, так и в межрецидивный период. Препарат можно назначать в поддерживающей дозе на период до 6 месяцев [7, 14, 18].

Проведенные исследования показали, что применение инозиплекса в комплексе с деструктивными методами у пациентов с остроконечными кондиломами способствует более активному их разрешению и уменьшает частоту рецидивов, что объясняется активным иммунокорригирующим и противовирусным действиями препарата во всех зонах инвазии ВПЧ в коже [10, 17]. Препарат применяли по 1000 мг три раза в сутки в течение 28 дней.

В настоящее время несомненной представляется ведущая роль ВПЧ в генезе рака шейки матки. ВПЧ также может инициировать и поддерживать хронические воспалительные процессы в нижних отделах гениталий, поскольку при ВПЧ-индуцированном изменении структуры эпителия создаются предпосылки к заражению различными вирусными, бактериальными, протозойными, грибковыми и другими инфекциями. Показано, что одновременное инфицирование ВПЧ и вирусом простого герпеса II типа в два раза повышает риск развития плоскоклеточного рака шейки матки [19]. Имеются данные об успешном применении Изопринозина в лечении ПВИ шейки матки, цервикальной интраэпителиальной неоплазии и даже преинвазивного рака шейки матки.

В поликлиническом отделении Центра охраны здоровья матери и ребенка была изучена эффективность комбинированного лечения (этиотропный препарат, Изопринозин и абляция) 64 больных с гистологически подтвержденными субклиническими формами ПВИ на фоне хронического цервицита. Все пациентки были разделены на основную группу, в которой применяли комбинированное лечение с Изопринозином и этиотропным средством, и контрольную группу, где после курса этиологического лечения проводили только локальную монодеструкцию очагов плоскоклеточного интраэпителиального поражения. Изопринозин назначали по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки на протяжении 5 дней за 7-10 дней до деструкции очагов. Анализ результатов проведенного лечения и последующее наблюдение за пациентками показали, что эффективность комбинированного лечения с применением Изопринозина была выше и составила 87,5 %, а при монодеструкции - 65,6 %. Рецидивирование ПВИ к 6-му месяцу наблюдения было выявлено лишь у 9,4 % женщин, принимавших Изопринозин, а в контрольной группе - у 28,1 % пациенток. Симптоматика воспалительного процесса на шейке матки наблюдалась только при рецидиве ВПЧ-инфекции. Кроме того, на фоне комплексного лечения через 6 месяцев чаще наблюдалась элиминация ВПЧ (65,6 и 46,9 % соответственно) и более качественная эпителизация. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации ПВЧ, т. к. позволяет воздействовать не только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация, но и на резервуары ВПЧ в эпителии, находящиеся в латентном состоянии. Поэтому включение антивирусного иммуномодулирующего препарата Изопринозин в курс лечения больных хроническим цервицитом и ПВИ является обоснованным и перспективным [5].

Заключение

ПВИ вследствие ее широкой распространенности и отсутствия надежных методов лечения на сегодняшний день является актуальной проблемой в клинической практике. Терапевтическая стратегия при этом заболевании должна быть направлена не только на удаление локальных очагов инфекции — остроконечных кондилом, но и на воздействие на субклинические и латентные формы ВПЧ-инфекции. При этом большое значение в предотвращении рецидива и процесса канцерогенеза имеет элиминация ВПЧ. Поэтому в терапевтический комплекс необходимо включать препараты с противовирусным и иммуномодулирующим действиями для активации иммунной системы организма и подавления вирусной активности. Изопринозин является одним из наиболее изученных и эффективных иммунных препаратов с противовирусным действием. Более 35 лет его с успехом применяют в широкой клинической практике для лечения ПВИ и других вирус-ассоциированных заболеваний кожи и слизистых оболочек. Хорошая переносимость препарата, минимум побочных эффектов, возможность применять его в индивидуальной дозировке и в комбинации с другими методами лечения позволяют использовать его в лечении ВПЧ как у детей, так и у взрослых.

Ю.Э. Доброхотова 1 , М.Г. Венедиктова 1 , А.Н. Саранцев 2 , К.В. Морозова 1 , В.А. Суворова 1
1 Кафедра акушерства и гинекологии Лечебного факультета ФГБОУ ВО “Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова” МЗ РФ, Москва
2 ГБУЗ “Городская клиническая больница № 40” Департамента здравоохранения города Москвы

На протяжении последних 10 лет проблема распространенности рака шейки матки является одной из наиболее актуальных для здравоохранения в большинстве стран мира. Несмотря на всё возрастающее количество скрининговых программ, рак шейки матки по-прежнему остается одной из наиболее распространенных локализаций злокачественных новообразований женской репродуктивной системы и является одной из наиболее серьезных медицинских и социальных проблем женского репродуктивного здоровья. В мире ежегодно регистрируется 528 тыс. новых больных раком шейки матки и 266 тыс. смертей от этого заболевания. По данным статистики, в 2014 г. в России было впервые выявлено 16 130 случаев заболевания раком шейки матки; от рака шейки матки умерла 6391 женщина [1–3]. Динамика прироста заболеваемости за последние 10 лет составила 24%. Средний возраст женщин, умерших от рака шейки матки в 2014 г., составил 58 лет. По предположительным подсчетам, к 2020 г. ожидаемый прирост заболеваемости раком шейки матки составит более 40%.

Благодаря пристальному вниманию Всемирной организации здравоохранения к проблеме распространенности рака шейки матки в настоящее время широко внедрены скрининговые программы, направленные на раннее выявление предраковых заболеваний и преклинических форм рака шейки матки [4, 5].

В качестве скрининг-теста применяется цитологическое исследование мазков с влагалищной порции шейки матки и из цервикального канала. Благодаря технической простоте и экономической доступности этот вид исследования широко используется в практике врачей амбулаторного звена [2, 4].

Исходя из общепринятых стандартов проведение скринингового исследования показано всем женщинам в возрасте 25–65 лет с интервалом 1 год в первые 2 года, далее при отрицательных результатах – 1 раз в 3 года. В группу риска не входят пациентки старше 70 лет при отсутствии патологии шейки матки в анамнезе с тремя и более отрицательными результатами цитологических мазков в течение 10 лет. Скрининг также не показан пациенткам, не живущим половой жизнью и с экстирпацией матки в анамнезе [6–8].

До недавнего времени для оценки результатов цитологического исследования в случае выявления атипических клеток использовалась классификация “цервикальная интраэпителиальная неоплазия” (cervical intraepithelial neoplasia, CIN). Однако недавно была разработана унифицированная Бетесдская система (Bethesda System), четко регламентирующая рекомендации по дальнейшему обследованию и лечению исходя из результатов цитологического исследования. Основным термином взамен CIN стало понятие “плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени” (low-grade and high grade squamous intraepithelial lesion, LSIL, HSIL). Этот термин может использоваться для оценки изменений эпителия как шейки матки, так и других участков нижнего отдела полового тракта [6, 7].

Согласно Бетесдской классификации 2001 г., понятие “отсутствие интраэпителиального поражения и признаков злокачественности” (negative for intraepithelial lesion or malignancy, NILM) характеризует клиническую норму, т.е. отсутствие патологии или наличие доброкачественных изменений, обусловленных репаративными и реактивными изменениями, подлежащими обратному развитию. Следующие две группы – ASC (atypical squamous cells – атипические клетки плоского эпителия) и ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance – атипические клетки плоского эпителия неопределенного значения) – характеризуются наличием атипических клеток неизвестного генеза. Обнаружение атипических клеток служит показанием для проведения ДНК-теста на вирус папилломы человека (ВПЧ), а также для выполнения кольпоскопии.

Группа LSIL характеризуется наличием атипических клеток, вероятнее всего не принадлежащих к злокачественным, однако такой результат требует дообследования в объеме кольпоскопии с последующим решением вопроса о гистологической верификации. При выявлении раковых клеток шейки матки в мазках результат трактуется как HSIL. При выявлении ASC-H (atypical squamous cells, can not exclude HSIL – атипические клетки, вероятнее всего принадлежащие к HSIL) и AGC (atypical glandular cells – атипические клетки цилиндрического эпителия) показано дообследование в объеме кольпоскопии с последующим решением вопроса о прицельной биопсии шейки матки и выскабливании стенок цервикального канала. Заключение AIS (adenocarcinoma in situ) свидетельствует о наличии карциномы in situ шейки матки.

Вирус папилломы человека воздействует на уровне базального слоя эпителия, в котором наиболее активно происходит деление клеток. В клетках ВПЧ проходит все этапы продуктивной инфекции, вызывая специфические цитоплазматические изменения, выражающиеся в койлоцитозе. В дальнейшем под действием иммунной системы может происходить полная элиминация вируса из организма. В случае длительной персистенции ДНК вируса встраивается в клеточный геном с последующей поэтапной трансформацией эпителия вплоть до формирования раковых клеток [3, 11–13].

Носительство ВПЧ свидетельствует о повышенном риске развития диспластических процессов эпителия шейки матки, а не о самом злокачественном процессе и не является пожизненным. Основной путь передачи генитального вируса – половой контакт. По данным статистики, в Европе сексуально активные женщины до 30 лет в 60–80% случаев являются носителями ВПЧ, однако к 50 годам происходит спад инфицированности, частота которой достигает в дальнейшем не более 5%, что свидетельствует о большом количестве случаев элиминации вируса из организма благодаря проводимой терапии или деятельности естественной иммунной системы [4, 5].

В арсенале современной медицины не существует патогенетической терапии, направленной исключительно на элиминацию ВПЧ. Лечебная тактика сводится к борьбе с последствиями персистенции вируса, такими как диспластические изменения эпителия шейки матки. В составе комплексного лечения высокой эффективностью обладают системные противовирусные препараты, позволяющие повысить частоту элиминации вируса из организма и снизить количество рецидивов дисплазии шейки матки на фоне носительства ВПЧ. Таким образом, применение лекарственной иммунокорригирующей терапии в сочетании с хирургическими вмешательствами позволяет добиться стойкого терапевтического эффекта в борьбе с предраковыми поражениями шейки матки на фоне инфицирования ВПЧ высокоонкогенных типов [3].

Одним из широко применяемых иммуномодуляторов с противовирусной и антибактериальной активностью является отечественный препарат Галавит. Этот препарат представляет собой 5-амино1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевую соль. Механизм действия препарата связан с его способностью регулировать функционально-метаболическую активность фагоцитарных клеток (моноцитов/макрофагов, нейтрофилов). Галавит стимулирует фагоцитарную активность моноцитов/макрофагов, бактерицидную активность нейтрофилов и цитотоксическую активность NK-клеток при ее исходном дефиците. Усиливая фагоцитарную и цитотоксическую активность клеток иммунной системы, препарат повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям. Кроме того, Галавит нормализует антителообразование, повышает функциональную активность (аффинитет) антител, опосредованно стимулирует выработку эндогенных интерферонов (ИФН) (ИФН-α и ИФН-γ) клетками-продуцентами.

При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6–8 ч ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами фактора некроза опухолей α (ФНО-α), интерлейкина-1, интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода, уровень которых определяет выраженность воспалительных реакций, их цикличность, выраженность интоксикации и уровень оксидантного стресса. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению их антигенпредставляющей и регулирующей функции, снижению уровня аутоагрессии. Галавит стимулирует репаративные процессы в поврежденных тканях [8].

Материал и методы

Результаты и обсуждение

Как видно из табл. 1, у пациенток основной группы до лечения имел место пониженный уровень лейкоцитов, однако через 6 мес после проведения противовирусной терапии наблюдалась нормализация показателей клинического анализа крови.

Таблица 1. Показатели клинического анализа крови у больных с дисплазией эпителия шейки матки и в контрольной группе

Показатель	Основная группа		Контрольная группа
Показатель	До лечения	через 6 мес после лечения	Контрольная группа
Лейкоциты, ×10 9 /л	2,8±1,9	6,1±1,7	7,1±1,6
Лимфоциты, %	27,7±1,8	40,8±0,8*	37,7±2,1
Моноциты, %	3,1±1,5	6,2±1,8*	4,2±1,5
Гранулоциты, %	38,6±2,1	55,8±2,1*	50,6±2,1

Таблица 2. Иммунологические показатели у больных с дисплазией эпителия шейки матки и в контрольной группе

Показатель	Основная группа		Контрольная группа
Показатель	до лечения	через 6 мес после лечения	Контрольная группа
СD3 + -лимфоциты, %	49,8±1,6	66,1±1,5*	64,1±1,5
CD4 + -лимфоциты, %	31,1±1,7	39,2±1,5*	46,3±1,7
CD8 + -лимфоциты, %	18,5±1,5	24,6±1,2*	29,8±1,7
CD16 + -лимфоциты, %	10,2±1,5	15,4±1,2	16,3±1,8
CD20 + -лимфоциты, %	7,6±1,8	12,3±1,5	11,3±0,7
Индекс CD4 + /CD8 +	1,7±0,6	1,9±0,3	1,5±0,5
ИФН-γ, %	23,4±1,3	33,7±1,5*	37,2±1,2
ФНО-α, пг/мл	7,3±1,5	6,8±1,4	6,1±1,6
IgG, МЕ/мл	169,0±11,0	165,0±16,0	135,0±12,0
IgM, МЕ/мл	205,0±16,0	158,0±19,0*	154,0±15,0
IgА, МЕ/мл	223,0±17,0	156,0±9,0*	110,0±5,0

У пациенток основной группы до лече ния было выявлено снижение большей части иммунологических показателей. По результатам иммунологических исследований через 6 мес после проведенной противовирусной терапии отмечалась статистически значимая нормализация большинства показателей (табл. 2).

По данным полимеразной цепной реакции у пролеченных пациенток наблюдалась стойкая ремиссия при полном отсутствии определения ДНК ВПЧ. Кроме того, по результатам ежеквартальных цитологических исследований ни у одной пациентки не было выявлено рецидива дисплазии шейки матки. На фоне использования препарата Галавит не было случаев нежелательных явлений. Переносимость терапии была отличной в 95% случаев, хорошей – в 5%.

Antiviral Therapy for Moderate and Severe Cervical Dysplasia Caused by Human Papillomavirus

Yu.E. Dobrokhotova, M.G. Venediktova, A.N. Sarantsev, K.V. Morozova, and V.A. Suvorova

The article deals with epidemiology, classification, pathogenesis, and diagnosis of cervical cancer. The authors discuss the role of human papillomavirus in pathogenesis of cervical dysplasia and treatment options using pharmacotherapy, including immunomodulator Galavit, and surgery. The study showed that moderate and severe cervical dysplasia caused by human papillomavirus types 16 and 18 was successfully treated with Galavit and cervical conization. Complex therapy not only gives good results, but also minimizes the risk of relapse, that is very important for patients of reproductive age.
Key words: cervical cancer, human papillomavirus, antiviral therapy, immunomodulators, Galavit.

М.А.Гомберг, д.м.н., профессор, А.М.Соловьев, к.м.н., доцент, МГМСУ, Москва

В последнее время папилломавирусная инфекция привлекает особое внимание в связи с ролью этой группы вирусов в развитии рака. В 2008 г. Нобелевской премией по медицине было отмечено доказательство того, что некоторые типы вируса папилломы человека (ВПЧ) способны вызывать рак шейки матки. По Handley J.M., et al. (1994), к ВПЧ-поражениям относят: клинические формы — аногенитальные бородавки (остроконечные кондиломы, вульгарные бородавки), симптоматические внутриэпителиальные неоплазии на ранних стадиях при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы); субклинические формы — бессимптомные внутриэпителиальные неоплазии при отсутствии дисплазии; латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений на фоне обнаружения ДНК ВПЧ).

Лечение аногенитальных ВПЧ-поражений, согласно существующим принципам по ведению больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, должно быть направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса. Во всех основных рекомендациях по ведению больных с ВПЧ-инфекцией — CDC, Европейских рекомендациях, рекомендациях ВОЗ, и в том числе в рекомендациях РОДВ, приведен именно такой подход.

Роль вирусов папилломы человека (ВПЧ) в развитии множества доброкачественных и злокачественных новообразований кожи и слизистых оболочек не вызывает сомнений. Полагают, что все 500тыс. случаев рака шейки матки, ежегодно диагностируемые в мире, вызваны генитальной ВПЧ-инфекцией (Bulletin Word Health Organization, 2007).

В различных клинических рекомендациях и протоколах подробно описываются методы лечения именно клинических проявлений ВПЧ, но обходится стороной вопрос так называемого вирусоносительства или бессимптомного выделения вируса. Причем вопросу тактики врача при бессимптомном выделении вируса у пациента ВПЧ уделяется мало внимания не только в практических рекомендациях, но и в научно-исследовательской литературе.

Мы предлагаем свой подход к этой проблеме.

Прежде всего мы исходим из того, что наш долг — ставить во главу угла интересы пациента. Если он встревожен наличием ВПЧ и желает избавиться от этой инфекции, мы должны постараться успокоить его и обсудить все имеющиеся в настоящее время возможности лечения. В противном случае нам будет трудно рассчитывать на доверие с его стороны.

Мы считаем, что такое обсуждение должно состоять из 3 частей.
1. Информирование пациента относительно характера течения и последствий инфекции.
2. Методы профилактики рака шейки матки (при выявлении вируса у женщин).
3. Возможности воздействия на ВПЧ с целью его элиминации.

1. ИНФОРМИРОВАНИЕ ПАЦИЕНТА

При первом же визите необходимо рассказать человеку о возможных рисках, связанных с инфицированием ВПЧ. Однако консультирование нужно проводить очень осторожно, чтобы не спровоцировать у человека развитие психоневроза и канцерофобии.

Пациент с выявленным ВПЧ должен знать о своей потенциальной заразности для неинфицированных лиц, поэтому ему надо рекомендовать использовать презерватив при половых контактах и обязательно информировать своего полового партнера о вирусоносительстве.

Следует проинформировать пациентов о том, что возможно самостоятельное исчезновение ВПЧ. Известно, что у лиц более молодого возраста вероятность исчезновения вируса с течением времени выше, чем у лиц старше 25 лет.

2. ПРОФИЛАКТИКА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА У ЖЕНЩИН)

Всем женщинам, инфицированным ВПЧ, следует провести кольпоскопическое исследование, в том числе с окраской раствором Люголя или раствором уксусной кислоты, а также цитологические тесты по Папаниколау. Периодичность обследований обсуждается с гинекологом в зависимости от степени онкогенности выявленных вирусов и результатов кольпоскопии и цитологии. Цитологические исследования следует проводить не реже, чем 1 раз в 6 месяцев. Для женщин старше 26 лет этот подход является практически единственным способом профилактики рака шейки матки.

Имеются публикации об эффективности российского препарата индинол для профилактики рака шейки матки у женщин, инфицированных ВПЧ. Однако контролированных плацебо-исследований не проводилось.

3.ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ВПЧ

Наиболее дискуссионным является вопрос о воздействии на выделение вируса, поэтому остановимся на нем подробнее. Врач, безусловно, должен информировать пациента о том, что в настоящее время нет методов, позволяющих достоверно и с высокой степенью вероятности устранить вирус из организма.

Необходимость проведения лечебных мероприятий обсуждается индивидуально с каждым пациентом. Желательно, чтобы врач принимал решение о проведении лечения с целью устранения ВПЧ в отсутствие клинических проявлений только после подписания пациентом информированного согласия, во избежание возможных последующих недоразумений.

Теоретически, учитывая локализацию вируса в эпителиальных клетках и то, что происходит постоянное слущивание эпителия, можно предположить, что ВПЧ может исчезнуть вместе со старыми эпителиальными клетками. Видимо, именно этим объясняются случаи самопроизвольного исчезновения ВПЧ. Между тем очевидно, что элиминации ВПЧ из организма с гораздо большей эффективностью можно добиться при активизации противовирусного иммунитета, ингибирующего размножение ВПЧ и его внедрение в другие клетки. Доказать возможность достижения такого результата на практике можно только путем проведения соответствующих специальных исследований.

Потенциально возможны 3 способа инфицирования: от матери к ребенку (трансплацентарно; во время родов, в том числе путем кесарева сечения; возможно — через слюну или грудное молоко), посредством передачи вируса воздушно-капельным или контактно-бытовым путями. Cчитается, что ВПЧ-инфекция передается в основном половым путем, что объясняет ее широкую распространенность среди сексуально активного населения. В частности, в США ежегодно диагностируют 6,2 млн новых случаев генитальной ВПЧ-инфекции (Steinbrook R., 2006).

Повышение функциональной эффективности противовирусного иммунитета является основным способом, который предположительно может помочь в устранении вируса из организма или уменьшить его активность. Этого можно достичь как неспецифическими, так и специфическими методами.

К неспецифическим относят различные способы укрепления защитных сил организма, так называемый здоровый образ жизни: правильное питание, профилактический прием витаминов, биологически активных добавок.

Отдельный вопрос — проведение гомеопатического лечения. Но поскольку об этих способах часто упоминается в научно-популярной литературе, в рамках данной статьи мы их комментировать не будем.

Установлено, что при применении интерферонов снижается количество вирусной ДНК (по данным ПЦР) у пациентов в очагах поражения [Arany I., et al., 1995].

Интерферон применяют местно и системно (подкожно, внутримышечно, внутривенно или ректально).

В большинстве исследований была показана невысокая эффективность наружного применения интерферона [Keay S., et al, 1988] при наличии клинических проявлений, а при лечении больных с субклиническими очагами ВПЧ-инфекции и цервикальных неоплазиях (ЦИН) были получены обнадеживающие результаты [Gross G., 1996].

По данным различных авторов, при системном применении альфа-интерферона в дозе от 1,5 до 3 млн МЕ внутримышечно или подкожно через день в течение 4 недель в качестве монотерапии у 11—100% пациентов наблюдается полное исчезновение бородавок [Gross G., et al., 1986; Zwiorek L., et al., 1989], что свидетельствует о возможном ингибирующем влиянии препаратов интерферонов на ВПЧ.

При системном применении интерферонов побочными эффектами обычно являются гриппоподобные состояния, выраженность которых зависит от полученной дозы [Handley, et al., 1994]. Эти побочные явления можно ослабить приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

Считается возможным самостоятельное исчезновение ВПЧ. Известно, что у лиц более молодого возраста вероятность исчезновения вируса с течением времени выше, чем у лиц старше 25 лет.

На российском рынке представлен широкий выбор интерферонов различных производителей, как отечественных, так и зарубежных, — генферон, виферон, кипферон, реаферон, роферон-А, интрон А, реальдирон и т.д. Предпочтительнее назначать рекомбинантные, а не человеческие интерфероны.

При назначении интерферонов надо учитывать не только частые побочные реакции, но и то, что их введение может подавлять синтез собственных эндогенных интерферонов. Поэтому в отсутствие клинических проявлений интерфероны применяют только в том случае, когда о целесообразности такого назначения свидетельствуют результы исследования иммунного статуса. Следует также отметить и высокую стоимость качественных препаратов интерферона.

Воздействовать на противовирусный иммунитет можно с помощью индукторов эндогенного интерферона и других активаторов иммунитета. На российском фармацевтическом рынке представлено много иммуноактивных препаратов, которые, согласно инструкции производителя или рекомендациям исследователей, можно применять для комбинированного лечения аногенитальных бородавок (в сочетании с различными деструктивными методами). На основании этого их можно рекомендовать для противовирусной терапии при отсутствии клинических проявлений.

Гепон — синтетический олигопептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков, относится к группе иммуномодуляторов. Препарат показан для повышения эффективности иммунной защиты от инфекций, лечения и профилактики оппортунистических инфекций, вызванных бактериями, вирусами или грибами. Гепон оказывает иммунофармакологическое и противовирусное действие:

У больных с ослабленной иммунной системой гепон:

Так, например, после удаления очагов ВПЧ-поражений любым деструктивным методом, аппликации гепона (от 3 до 6 аппликаций через день) позволяют ускорить процесс заживления и снизить уровень рецидивирования. Системно препарат применяют по 2 мг перорально 3 раза в неделю. Курс можно повторять с интервалом в 1 неделю [Соловьев А.М., 2003].

Изопринозин (инозин пранобекс) — противовирусное средство с иммуномодулирующими свойствами. Препарат, индуцируя созревание и дифференцирование Т-лимфоцитов и Т₁-хелперов, потенцируя индукцию лимфопролиферативного ответа в митогенных или антиген-активных клетках, нормализует дефицит или дисфункцию клеточного иммунитета. Изопринозин моделирует цитотоксичность Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, функцию Т₈-супрессоров и Т₄-хелперов, а также повышает количество иммуноглобулина G и поверхностных маркеров комплемента. Препарат повышает синтез интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-2 (IL-2), регулирует экспрессию рецепторов IL-2, существенно увеличивает секрецию эндогенного γ-интерферона и уменьшает продукцию интерлейкина-4 в организме. Изопринозин усиливает действие нейтрофильных гранулоцитов, хемотаксис и фагоцитоз моноцитов и макрофагов. Кроме этого, он оказывает прямое противовирусное действие, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной и-РНК. Одним из показаний для применения препарата являются инфекции, вызванные вирусом папилломы человека: остроконечные кондиломы, папилломавирусная инфекция вульвы, вагины и шейки матки (в составе комплексной терапии).

Для женщин старше 26 лет цитологическое исследование слизистой шейки матки, проводимое 2 раза в год, является практически единственным способом профилактики рака шейки матки.

В литературе описаны различные схемы и результаты применения изопринозина.

При инфекциях, вызванных ВПЧ, изопринозин назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству на протяжении 14—28 дней для пациентов с низкой степенью риска или 5 дней в неделю последовательно в течение 1—2 недель в месяц в течение 3 мес для пациентов с высокой степенью риска.

Известно о зарубежном опыте применения инозин пранобекса в качестве терапии, дополняющей деструкцию аногенитальных бородавок [Davidson-Parker J., et al., 1988]. Препарат назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 14—28 дней.

В работе Забелева А.В. и соавт. (2005) показано исчезновение атипичного эпителия у женщин с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями низкой степени после проведения курсов лечения изопринозином. Препарат назначали по 1 грамму 3 раза в сутки в течение 5 дней, 3 курса с интервалом в 1 месяц. В исследовании, проведенном Sun Kuie Tay (1996), показаны аналогичные результаты — улучшение морфологической картины эпителия вульвы. Инозин пранобекс назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 6 недель. Положительный эффект был достигнут у 63,5% больных, тогда как в группе, принимавшей плацебо, только у 16,7%. О прекращении выделения ВПЧ у 65,6% больных после проведения комбинированной терапии (изопринозин + деструкция очагов) ЦИН низкой степени сообщает Прилепская В.Н. (2007). При использовании только деструкции очагов этот результат был достигнут у 46,9% больных. Изопринозин назначали за 7—10 дней до проведения деструкции по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней. В исследовании Шевниной И.В. (2009) показаны похожие результаты — прекращение выделения ВПЧ у 77% больных при комбинированной терапии женщин с ЦИН и аногенитальными бородавками. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 0,5 г 3 раза в сутки в течение 20 дней.

Для решения поднятой в этой статье проблемы интересным является факт прекращения обнаружения ВПЧ из очагов поражения в ходе проводимой комбинированной терапии с применением иммуномакса. При проведении вирусологического обследования пациентов до лечения в среднем у 70% выявлялся ВПЧ в очагах поражения. После проведенного комбинированного лечения в ходе контрольного наблюдения у 45% больных было отмечено прекращение выделения ВПЧ [Перламутров Ю.Н. и соавт., 2003]. Полученные результаты свидетельствуют, что проведение терапии иммуномаксом влияет на противовирусный иммунитет и приводит к прекращению не только рецидивов, но и выделения ВПЧ из очагов поражения. В связи с этим в перспективе иммуномакс можно будет использовать не только для лечения остроконечных кондилом, но и для предотвращения вирусовыделения у больных без клинических проявлений инфекции.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ С ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ

Панавир — растительный полисахарид, полученный из растения Solanum tuberosum, относится к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов сложного строения с молекулярной массой 1000 кД. В настоящее время в России он является одним из самых популярных препаратов, использующихся для противовирусной терапии. Причем лечение папилломавирусной инфекции является лишь одним из показаний к его применению.

После однократной инъекции панавира в 2,7—3 раза повышается уровень лейкоцитарного интерферона, что соответствует воздействию терапевтических доз интерферона [Колобухина и соавт., 2005].

Со степенью распространенности неопластического процесса связывают эффективность препарата в отношении прекращения вирусовыделения [Иванян А.Н. и соавт., 2004]. Так, после проведения комплексного лечения у пациенток с 1-й степенью распространенности процесса вирус не выявлялся в 90,5%, при 2-й степени — в 71,1%, при 3-й степени — в 39,6%, при 4-й степени — в 9,4% случаев. Достоверное снижение вирусной нагрузки с 398,2 RLU до 176,2 RLU (p<0,05) через 1 месяц после окончания монотерапии панавиром ВПЧ-инфекции отмечает Мелехова Н.Ю. (2005).

Продолжаются исследования противовирусной активности панавира с целью установления мишени, объясняющей его высокую противовирусную активность, а также по расширению показаний к его применению. Но уже сейчас можно говорить о том, что он является одним из наиболее перспективных противовирусных агентов с доказанным иммуномодулирующим действием.

В этой статьей мы начали дискуссию о целесообразности попытки устранения папилломавирусной инфекции при отсутствии ее клинических проявлений. Существующие рекомендации по наблюдению таких пациентов могут не удовлетворить тех из них, которые хотели бы получить квалифицированную помощь в устранении этой инфекции. Поэтому мы предлагаем 3-х этапную тактику ведения таких больных: консультирование, цитологический контроль у женщин и использование противовирусных препаратов с иммуномодулирующим действием.

Читайте также: