Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека

Обновлено: 01.05.2024

Иммунная система работает, чтобы уничтожить антигены, используя иммунные клетки и особые молекулы. Одни и те же молекулы вырабатываются в разных типах клеток. Сами молекулы усиливают или подавляют действие друг друга, действуют последовательно или совместно.

Цитокины

Очень значительная группа крупных молекул, секретируемых клетками после их взаимодействия с антигенами и другими цитокинами. Они служат связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом, влияют на выраженность воспалительного и иммунного ответа, передают сигналы клеткам через рецепторы на их поверхности. Цитокины и их антагонисты используются в лечении онкологических, воспалительных, инфекционных, аутоиммунных заболеваний и при трансплантации органов и тканей.

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-альфа, интерфероны, хемокины, ИЛ-8, и др.) стимулируют воспалительный ответ, разрушают пораженные клетки и вирусы. Высокий уровень этих цитокинов в крови отражает активность и тяжесть воспалительного процесса.

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-бета и др.) ограничивают развитие воспаления и завершают иммунный ответ.

Часть цитокинов несут дополнительные функции в активации клеточного или гуморального направления иммунного ответа.

Основные группы цитокинов:

Хемокины
Колониестимулирующие факторы (КСФ)
Трансформирующие факторы роста (ТФР)
Факторы некроза опухоли (ФНО)
Интерфероны (ИФН)
Интерлейкины (ИЛ)

Хемокины

Хемокины стимулируют хемотаксис – направленное движение и перемещение лейкоцитов. Производят хемокины лейкоциты, тромбоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Эти клетки расположены в местах наиболее частого проникновения возбудителей (кожа, слизистые оболочки, сосуды) и через хемокины зовут лейкоциты на помощь для быстрого обезвреживания чужеродных антигенов. Из минусов – к хемокиновым рецепторам на поверхности Т-лимфоцитов приспособился вирус иммунодефицита человека, используя их для проникновения в клетку.

Колониестимулирующие факторы

Вырабатываются эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами, тучными клетками и T-хелперами. Предназначены для стимуляции гемопоэза – роста клеток крови. Выделяют:

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) стимулирует рост предшественников нейтрофилов.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) стимулирует рост моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, активирует макрофаги.

Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) стимулирует рост предшественников моноцитов.

Трансформирующие факторы роста

Трансформирующий фактор роста альфа

Макрофаги, моноциты, эпителиальные клетки, клетки костного мозга

Стимулирует рост и развитие иммунных клеток. Стимулирует выработку слизи.

Трансформирующий фактор роста бета

В-лимфоциты, макрофаги, тучные клетки

Подавляет рост лимфоцитов, отменяет эффекты многих цитокинов, переключает на синтез IgA. Способствует заживлению тканей и росту соединительной ткани в месте воспаления.

Факторы некроза опухоли

Фактор некроза опухоли – альфа

Макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы, дендритные клетки, тучные клетки

Вызывает апоптоз, активирует макрофаги, синтез ИЛ-1, ИФН-гамма, ГМ-КСФ. Стимулирует воспаление, повреждает опухолевые клетки, повышает температуру тела.

Фактор некроза опухоли-бета

Лимфоциты, преимущественно Т-клетки

Усиливает фагоцитоз, развитие лимфоидных органов. Повреждает опухолевые клетки.

Выберите город

Москва
Санкт-Петербург
Нижний Новгород
Астрахань
Белгород
Владимир
Волгоград
Воронеж
Екатеринбург
Иваново
Йошкар-Ола
Казань
Калуга
Кострома
Краснодар
Курск
Орел
Пенза
Пермь
Ростов-на-Дону
Рязань
Самара
Саратов
Тверь
Тула
Уфа
Челябинск
Ярославль

Годовой абонемент

Годовой абонемент входит в состав первого заказа и дает возможность год Вам и членам Вашей семьи сдавать анализы в два раза дешевле. Результаты всех анализов бессрочно будут храниться в личном кабинете. Подробнее

Цитокины - белковые продукты активированных клеток иммунной системы (ИС), не обдадающие специфичностью по отношению к антигенам и являющиеся медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе (ИО), гемопоэзе, воспалении, а также межсистемных взаимодействиях. Цитокины, синтезируемые стромальными соединительнотканными клетками, влияют на гемопоэз; моноциты-макрофаги продуцируют медиаторы воспаления. Лимфоциты вырабатывают лимфокины, обеспечивающие развитие специфического ИО. Исследования свидетельствуют о многоуровневых взаимосвязях в системе цитокинов. Воздействие на любое звено системы приводит к нарушению её баланса и отражается на всех её функциях. В норме существенным и закономерным является участие цитокинов в процессах кроветворения и ИО, а при развитии патологии - в нарушении этих процессов, а также в динамике воспаления и канцерогенеза.

Результаты исследований характеризуют роль цитокинов в развитии ревматических, аутоиммунных процессах, патологических синдромов при инфекционных заболеваниях. Выявлено повышение синтеза, содержания в крови и особенно в синовиальной жидкости интерлейкинов- 1, 6 (ИЛ-1, 6) и фактора некроза опухоли (ФНО-a) у больных ревматоидным артритом. Установлена корреляция концентрации ИЛ-6 в крови и синовиальной жидкости с активностью аутоиммунного процесса, выраженностью клинической симптоматики и рядом лабораторных показателей.

От баланса цитокинов зависит течение локального воспалительного процесса. Повышение уровня ИЛ-1, 6 характерно также для системной красной волчанки, аутоиммунного гломерулонефрита, псориаза, рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся воспалением. Показана роль ИЛ-1 в повышении проницаемости капилляров бронхов. При аутоиммунной патологии щитовидной железы происходит продукция ИЛ-1, 6 в ткани этого органа. Синтез аутоантител В-лимфоцитами усиливают ИЛ-5, 10. В развитии реакций гиперчувствительности замедленного типа при разных заболеваниях важное значение принадлежит ИЛ-12. Установлено, что ИЛ-1 и ФНО-a играют ключевую патогенетическую роль при септическом шоке. Антитела к этим цитокинам значительно снижают выраженность клинической симптоматики. Эти же цитокины и ИЛ-6 участвуют в патогенезе развития кахексии. Показано, что содержание ИЛ-1, 6 и ФНО-a повышается при различных травмах, а также после хирургических операций. Выявлено, что развитие аллергических реакций связано с повышенной выработкой ИЛ-4, усиливающего продукцию иммуноглобулина Е, а также ИЛ-3 как фактора роста тучных клеток и ИЛ-5, способствующего росту и дифференцировке эозинофилов.

Цитокины могут служить ростовым фактором для клеток некоторых опухолей. Иногда опухолевые клетки сами продуцируют цитокины, являющиеся аутокринными факторами роста. Но цитокины являются и важными противоопухолевыми факторами, что активно используется при лечении злокачественных новообразований. Так интерферон (ИФН) и ФНО оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки, индуцируя их апоптоз. Многие цитокины реализуют противоопухолевое действие через ИС. Так ИФНg усиливает противоопухолевую активность макрофагов; ИЛ-2 активирует естественные киллеры, стимулирует функцию цитотоксических Т - лимфоцитов.

Патология, обусловленная недостаточной продукцией цитокинов, относится к группе иммунодефицитов. При Т-клеточных иммунодефицитах полностью подавлена или ослаблена выработка лимфокинов - ИЛ-2, 4, ИФНg и других. Установлено, что важную роль в патогенезе многих заболеваний, особенно инфекционных, играет нарушение нормального баланса между цитокинами, синтезируемыми Th-1 и Th-2-лимфоцитами-хелперами. Неблагоприятное течение таких заболеваний связана с преобладанием Th-2-ответа и ингибированием реагирования Th-1-клеток. Стимуляция последнего приводит к благоприятному исходу заболевания при туберкулёзе, кандидозе, столбняке, инфицировании плазмодиями, хламидиями, листериями. Однако, при гельминтозах протективным является Th-2-ответ. Комплекс цитокинов, продуцируемых Th-1, в значительной степени обусловливает поражение при аутоиммунных процессах. Поскольку ИФНg ответственен за индукцию выработки провоспалительных цитокинов, положительный терапевтический эффект может быть достигнут при усилении Th-2-звена иммунного ответа и подавлении Th-1-звена. Напротив, поражение при аллергических заболеваниях обусловлено цитокинами, синтезируемыми Th-2 и стратегия цитокиновой терапии должна иметь противоположную направленность, состоящую в стимуляции Th-1-ответа. Отторжение трансплантата, а также острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) связана с активностью Th - 1 - лимфоцитов и их продуктов. Преодоление реакции отторжения может быть достигнуто с помощью супрессии этой формы ответа, тогда как при хронической РТПХ преобладает противоположная тенденция. Приведенные результаты исследований позволяют уточнить традиционные подходы к лечению многих заболеваний. На этой основе строится современная стратегия использования цитокинов в качестве иммуномодуляторов в клинической медицине.

Цитокины – особые регуляторные пептиды, которые участвуют в процессах иммунорегуляции, и неотъемлемые участники процессов как биорегуляции, так и хеморегуляции. К цитокинам отнесены как простые пептиды, так и сложные молекулы с регуляторные функциями, которые продуцируются клетками организма.

По современным классификациям к цитокином в настоящее время относят свыше 250 полипептидных веществ [1, 4]. Практически все цитокины обладают рядом общих биофункциональных характеристик, наиболее важнейшими считаются: плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, а также у цитокинов отсутствует антигенная специфичность, для передачи сигнала происходит специфическая активация сигнальных рецепторов. В глобальным плане все семейства цитокинов образуют единую цитокиновую сеть, обеспечивающая взаимодействие клеток иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной систем. [1, 4].

По всей вероятности, становление системы цитокиновой регуляции в процессе эволюции проходило параллельно с развитием многоклеточных организмов и все это было обусловлено необходимостью образования иммунотрансмиттеров, выполняющих роль медиаторов в межклеточном взаимодействии. Цитокины - наиболее универсальной системой регуляции, так как обладают активность на местном и на системном уровне, а также сохраняют свою биологическую активность будучи в мембранной формы. Это является отличительной особенностью системы цитокинов от молекул адгезии, у которых узкий спектр функций и проявляется он только при непосредственном контакте клеток.

Продукция цитокинов - это часть клеточного ответа, который связан с распознаванием структурных доменов патогенов, так называемых патоген-ассоциированных молекулярных паттернов. Осуществление защиты на местном уровне происходит за счет развития типичной воспалительной реакции после взаимодействия патогенов с паттерн-распознающими рецепторами (мембранными Toll-рецепторами) с последующим синтезом так называемых провоспалительных цитокинов [2, 4]. Синтезируясь в очаге воспаления, цитокины воздействуют практически на все клетки, включая клетки эндотелия, клетки эпителиев, макрофаги, гранулоциты, фибробласты, и естественно на клоны клеток Т- и В-лимфоцитов. Цитокины являются некими посредниками, осуществляющими взаимосвязь системными защитными реакциями и В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и адаптивным иммунитетом, реализуясь в двух направления. Наиболее ярким примером данной цитокиновой регуляции служит дифференцировка между Th1 и Th2 типов [2, 4]. При несостоятельности защитных реакций происходит повышение титра цитокинов и опосредованное влияние от их биологических эффектов на системном уровне, таким образом формируя острофазный ответ. При этом цитокины оказывают консолидированное влияние практически на все органы и системы, которые тем или иным образом задействованы в гомеостазе. Влияние цитокинов на ЦНС приводит к смене всего комплекса поведенческих реакций, острофазовых белков, изменяется синтез большинства гормонов, экспрессия генов дифференцировочных факторов. Весь комплекс изменений необходим для непосредственной активации защитных реакций [1,4,5,6]. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции. Цитокины как раз и служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс патофизиологических сдвигов при внедрении патогенов. Регуляторная роль цитокинов в организме включает и иммунный ответ, регуляцию эмбриогенеза, регуляцию отдельных нормальных физиологических функций, регуляцию защитных реакций организма, регуляцию процессов регенерации для восстановления поврежденных тканей.

Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам [3,4,5,6], а также по типам рецепторов, посредством которых цитокины осуществляют свои биологические функции. Классификация цитокинов по строению учитывает не только аминокислотную последовательность, но прежде всего третичную структуру белка, более точно отражающую эволюционное происхождение молекул [1,4,5,6].

По результатам многочисленных исследований установлено, что рецепторы цитокинов и сами цитокины могут быть разделены на несколько типов в зависимости от сходства аминокислотных последовательностей и особенностей организации внеклеточных структур.

Одно из наиболее крупных семейств рецепторов цитокинов называется семейством гемопоэтиновых рецепторов, или семейством цитокиновых рецепторов I типа. Особенность строения этих рецепторов в том, что они в своем составе имеют до 4 цистеинов в молекуле и последовательность аминокислот Trp-Ser-X- Trp-Ser, расположенной недалеко от клеточной мембраны. II класс цитокиновых рецепторов взаимодействует с интерферонами и с IL-10. Оба первых типа рецепторов имеют гомологию друг с другом. Следующие группы рецепторов обеспечивают взаимодействие с цитокинами семейства TNF и семейства IL- 1 [1,6].

Несмотря на то, что большинство цитокинов являются типичными индуцибельными медиаторами и в постнатальном периоде не синтезируются клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа, некоторые цитокины не подпадают под это правило. В результате конститутивной экспрессии генов часть из них синтезируются постоянно и в достаточно больших количествах находятся в циркуляции, регулируя пролиферацию и дифференцировку отдельных типов клеток в течение всей жизни. Примерами такого типа физиологической регуляции функций цитокинами может быть постоянно высокий уровень эритропоэтина и некоторых КСФ для обеспечения гемопоэза [1,4,5,6].

Список литературы

1. Коробков Д.М. Влияние свободнорадикального окисления на развитие рака молочной железы и эффективность противоопухолевого воздействия/ Д.М. Коробков // Материалы VIII международной научно-практической конференции Академическая наука - проблемы и достижения VIII. Издательство CreateSpace, 2016. – Т.2. – С. 25-27.

4. Симбирцев А.С. Достижения и перспективы использования рекомбинантных цитокинов в клинической практике. Медицинский академический журнал. 2013. - Т.- 13. -№ 1. - С. 7-22.

Цитокины - это семейство полипептидных молекул, синтезируемых клетками организма и регулирующих эмбриогенез, ряд нормальных физиологических функций, защитные реакции при внедрении патогенов, а также развитие большинства патологических процессов, включая иммунопатологию, канцерогенез, сердечно-сосудистые нарушения и другие. В ходе изучения патогенеза этих состояний стало очевидно, что при гиперпродукции цитокинов данные эндогенные медиаторы могут превратиться из факторов защиты в факторы развития патологии. При инфекционных заболеваниях повышенный синтез цитокинов обусловлен взаимодействием патоген-ассоциированных молекулярных структур с рецепторами врожденного иммунитета, существующими для распознавания патогенов и запускающими развитие воспалительной защитной реакции в тканях. При развитии целого ряда неинфекционных заболеваний, включая аутоиммунные, аллергические и иные иммунопатологические процессы, цитокины также служат медиаторами формирования воспалительных изменений в тканях. При аутовоспалительных состояниях, в том числе при метаболическом синдроме, увеличение синтеза цитокинов происходит вследствие связывания рецепторами врожденного иммунитета эндогенных молекул опасности, синтезируемых клетками при хронических нарушениях гомеостаза организма. В обоих случаях цитокины вызывают целый ряд изменений в органах и тканях, приводящих к формированию клинических симптомов заболеваний человека. Научные изыскания в данной области привели к созданию цитокиновой теории развития заболеваний, согласно которой именно цитокины являются главными причинами развития патологии. В связи с этим в клинической практике кроме цитокиновой терапии, где препараты рекомбинантных цитокинов применяются для восполнения недостатка эндогенных медиаторов либо для изменения их нарушенного баланса, активно развивается сравнительно новое направление лечения, названное антицитокино-вой терапией. Оно направлено на удаление избытка эндогенных цитокинов, выступающих в качестве факторов развития и прогрессирования патологических состояний.

Ключевые слова

Полный текст

Об авторах

А С Симбирцев

Список литературы

Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

В статье обобщены литературные данные о патогенетическом влиянии повышенного уровня провоспа-лительных цитокинов на прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) ишемиче-ского генеза. Отдельно проанализирована информация по стимулам продукции цитокинов при ХСН, последствиях их влияния на кардиомиоциты, продукцию коллагена в сердечной мышце и сократитель-ную активность сердца в целом. Кроме того, рассмотрено влияние кардиоваскулярной терапии на уров-ни цитокинов у пациентов с ХСН: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагониста ре-цепторов ангиотензина II, β-адренблокаторов, статинов. Средства антицитокиновой и иммуномодули-рующей терапии в последнее время были предложены в дополнение к общепринятому лечению ХСН как возможно новый и многообещающий терапевтический подход у этих пациентов. Однако убедительных данных в этом направлении на современном этапе кардиологии не обнаружено. Вместе с тем разработка новых подходов фармакотерапевтической коррекции ХСН с применением модуляторов активности ци-токиновой и нейрогуморальной систем продолжается, что может расширить терапевтический диапазон применяемых препаратов.

1. Александрова Е.Б. Хроническая сердечная недостаточность у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца: возрастные и тендерные аспекты // Кардиология. - 2013. - № 7. - С.40-44.

4. Серкова В. К., Майко О. В. Динамика сывороточного уровня цитокинов и СРБ у больных с ХСН под влиянием терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и β-адреноблокаторами // Сердце и сосуды (укр.). - 2007. - № 1. - С. 81-86.

6. Aukrust P., Ueland T., Lien E. Cytokine network in congestive heart failure secondary to ishemic or idiopathic dilated cardiomyopathy // Amer. J. Cardiology. - 2009. - Vol. 83. - P. 376-382.

7. Becker A.E., de Boer O.J., Der Wal A.C. The role of inflammation and infection in coronary artery disease // Ann. Rev. Med. - 2010. - Vol. 52. - P.289-297.

8. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J.Jr. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive dysfunction and remodeling in rats // Circulation. - 2008. - Vol. 97. - P. 1382-1391.

9. Chen M.M., Lam A., Abraham J.A. CTGF expression is induced by TGF- beta in cardiac fibroblasts and cardiac myocytes: a potential role in heart fibrosis // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2000. - Vol. 32(10). - P.1805-19.

11. Eiken H.G., Oie E., Damas J.K. Myocardial gene expression of leukemia inhibitory factor, interleukin-6 and glycoprotein 130 in end-stage human heart failure // Europ. J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 31. - P. 389-397.

12. Goldhaber J.I., Kim K.H., Natterson P.D. Effects of TNF-alpha on [Ca2+]i and contractility in isolated adult rabbit ventricular myocytes // Amer. J. Physiology. - 2011. - Vol. 271. - P. 1449-1455.

13. Gullestad L., Aukrust P., Ueland T. Effect of high-versus low-dose angiotensin converting enzyme inhibition on cytokine levels in chronic heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. - 2009. - Vol. 34. - P. 2061-2067.

14. Hansson G.K., Grainger D. J., Grainger R J. TGF-B in atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. el37 -el38.

15. Hirota H., Chen J., Betz U.A. Loss of a gp130 cardiac muscle cell survival pathway is a critical event in the onset of heart failure during biomechanical stress // Cell. - 2009. - Vol. 97. - P. 189-198.

16. Ikonomidis I., Androetti F., Economou E. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin // Circulation. - 2009. - Vol. 100. - P. 793-798.

17. Janabi M., Yamashita S., Hirano K. Oxidized LDL-induced NF-kappa B activation and subsequent expression of proinflammatory genes are defective in monocyte-derived macrophages from CD36-deficient patients // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol. 20. - P. 1953-1960.

18. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha // Circulation Res. - 2007. - Vol. 81. - P. 627-635.

19. Li N., Karin M. Is the NF-kB the sensor of oxidative stress? // FASEB J. - 2009. - Vol. 13. - P. 1137-1143.

20. Li Y.Y., Feng Y.O., Kadokami T. Myocardial extracellular matrix remodeling in transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor alpha can be modulated by anti-tumor necrosis factor alpha therapy // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 97. - P. 12746-12751.

22. Maisel A.S., Murray D., Lotz M. Propranolol treatment affects parameters of human immunity // Immunopharmacology. - 2001. - Vol. 22. - P. 157-164.

23. Mohler E.R., Sorensen L.C., Ghali J.K. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial. // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1997. - Vol. 30. - P. 35-41.

25. Ohtsuka T., Hamada M., Hiasa G. Effects of beta-blockers on circulating levels of inflammatory and anti-inflammatory cytokines in patients with dilated cardiomyopathy // Amer. Coll. Cardiology. - 2010. - Vol. 37. - P. 412-417.

26. Okada M., Matsumori A., Ono K. Cyclic stretch upregulates production of interleukin-8 and monocyte chemotactic and activating factor/monocyte chemoattractant protein-1 in human endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 18. - P. 894-901.

27. Osterreicher J., Skopek J., Navratil L. Enteral administration of proteinase mixture inhibits development of radiation pneumonitis and lung fibrosis in rats // IntJ.Immunother. - 2000, Vol. XVI, № 3-4. - P.45-51.

29. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events // New Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 344. - P. 1959-1965.

30. Soejima H., Ogawa H., Yasue H. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition reduces monocyte chemoattractant protein-1 and tissue factor levels in patients with myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. - 2009. - Vol. 34. - P. 983-988.

31. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1996. - Vol. 27. - P. 1201-1206.

32. Yu C.M., Tipoe G.L., Lai K.W.H., Lau C.P. Effects of combination of angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor antagonist on inflammatory cellular infiltration and myocardial fibrosis after acute myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. - 2011. - Vol. 38. - P. 1207-1215.

В последние годы была доказана роль целого ряда эндогенных механизмов в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Ведущую роль среди этих механизмов отводят нейрогуморальным системам, таким, как ренин-ангиотензиновая, симпато-адреналовая, эндотелиновая система цитокинов. Повышение в крови больных ХСН содержания провоспалительных цитокинов подтверждает теорию существования системного воспалительного ответа у этой категории больных [1].

Цитокины представляют собой пептиды, которые опосредуют межклеточные взаимодействия через специфические рецепторы на клеточной поверхности. Цитокины секретируются как иммунокомпетентными клетками, к которым можно отнести Т-лимфоциты, макрофаги и моноциты, так и неиммунокомпетентными клетками (кардиомиоциты, эндотелиоциты). Большое количество цитокинов сгруппировано по семействам. Выделяют семейство интерлейкинов (ИЛ), интерфероны, фактор некроза опухоли, трофические факторы. Цитокины регулируют активацию, дифференцировку, рост, смерть и эффекторные функции различных типов клеток [5], что делает их важными факторами в патофизиологии хронической сердечной недостаточности (ХСН). Причины повышения уровня провоспалительных цитокинов остаются окончательно не изученными. Среди них выделяют наличие механической нагрузки на эндотелиоциты, характерной для артериальной гипертензии (АГ), гипоксию и ишемию миокарда, увеличение концентрации в крови окисленного холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Кроме того, активация цитокинов при ХСН тесно связана с аутоиммунными механизмами, оксидативным стрессом, инфекционным процессом и накоплением вследствие этого эндотоксинов [3].

Имеются данные о том, что степень повышения концентраций в крови таких цитокинов, как интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухолей (ФНО-α), непосредственно связаны со стадиями ХСН [4]. Это позволяет использовать их в качестве маркеров тяжести ХСН. В ряде исследований продемонстрировано, что для больных с ХСН характерна персистирующая иммунная активация invivo. Это отражается в повышенных уровнях провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-a, интерлейкинов - ИЛ-1β и ИЛ-6) и хемокинов (моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и ИЛ-8), а также усиленной экспрессии различных воспалительных медиаторов (ФНО-a, ИЛ-6 и молекул адгезии) в миокарде, независимо от этиологии ХСН [11].

Несмотря на отсутствие специфической активации цитокинов у пациентов с ХСН, можно предположить, что провоспалительные медиаторы не только являются маркерами иммунной активации (как признак тяжести заболевания), но могут также играть патогенетическую роль при ХСН. Патогенетическая роль провоспалительных цитокинов при ХСН подтверждается результатами проведенных экспериментальных исследований на мышах. Во-первых, у трансгенных мышей с кардиально-специфической сверхэкспрессией ФНО-a развивалась дилатационная кардиомиопатия [18]. Во-вторых, системное назначение ФНО-a даже в концентрациях, сравнимых с концентрациями, определяемыми в крови пациентов с ХСН, может индуцировать подобный дилатационной кардиомиопатии фенотип на моделях животных [8].

Провоспалительные цитокины могут модулировать функции сердечно-сосудистой системы различными механизмами. Такие цитокины, как ФНО-a и ИЛ-1β, подавляют сократимость миокарда. Это может быть обусловлено блокированием β-адренергических сигналов, увеличением содержания оксида азота в сердце или изменениями гомеостаза внутриклеточного кальция [12]. ФНО-a и члены семейства ИЛ-1β могут также вызывать структурные изменения в миокарде у пациентов с ХСН, такие, как гипертрофия кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз [15]. Кроме того, ФНО-a и ИЛ-1β способствуют апоптозукардиомоцитов, а также активируют металлопротеиназы и нарушают экспрессию их ингибиторов, возможно, способствуя ремоделированию сердца [20].

Известно, что аутоиммунные процессы и микроорганизмы играют патогенетическую роль у больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), и эти механизмы предположительно могли бы способствовать повышению уровней цитокинов при ХСН. Однако повышенные уровни цитокинов обнаружены не только при ДКМП, но и у больных с ишемической кардиопатией. Инфицирование некоторыми микробными агентами (Chlamydiapneumoniae, цитомегаловирус) вовлечено в патогенез атеросклероза. Микробные антигены могут также индуцировать повреждение миокарда путем молекулярной мимикрии [7]. Более того, предполагают, что эндотоксины способны запускать иммунную активацию у пациентов с ХСН [24]. Следовательно, персистирующее стимулирование микробными антигенами могло бы привести к активации цитокинов при ХСН. Подъем уровней цитокинов встречается при ХСН независимо от хронической инфекции, однако и некоторые другие факторы могут вызывать выраженные воспалительные реакции у таких пациентов.

Как механическая перегрузка, так и напряжение сдвига способны вызывать экспрессию цитокинов (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 и ИЛ-8) как в эндотелиальных, так и в гладкомышечных клетках [26]. Более того, гипоксия и ишемия являются мощными индукторами воспалительных цитокинов (ФНО-a, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 и ИЛ-8) в миокарде. Это может происходить через продукцию реактивных видов кислорода, с вторичной активацией транскрипционного ядерного фактора kB [19]. Наконец, окисленные липопротеины низкой плотности могут повышать экспрессию цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8) в эндотелиальных клетках и моноцитах, и такие механизмы могут быть особенно важны при ХСН, возникающей на фоне ишемической болезни сердца [17]. Относительная важность стимулов продукции цитокинов при различных формах ХСН не определена.

Однако положительная роль провоспалительных цитокинов становится проблематичной в тот момент, когда степень активации перестает быть адекватной и когда первоначально защитный механизм перерастает в патологический процесс (чрезмерная экспрессия некоторых типов адгезивных молекул). Примером отрицательного влияния перепроизводства цитокинов является гиперпролиферация фибробластов и последующий фиброз тканей вследствие повышенной концентрации ТФР-β - это типичный пример перехода воспалительного процесса в хроническое течение [27]. При развитии воспалительной реакции всегда взаимодействуют эндотелий, тромбоциты, лейкоциты, коагуляционная система плазмы и система комплемента. Учитывая аутоагрессивный потенциал некоторых медиаторов, продуцируемых упомянутыми системами, необходимо, чтобы воспалительная реакция - как защитная реакция организма - протекала в темпе и объеме, соответствующем степени повреждения. Важнейшим условием этого является целенаправленное взаимодействие между вышеуказанными системами. Дисрегуляция и делокализация являются решающими факторами развития аутоагрессивного воспаления. Основным средством межклеточных взаимодействий являются цитокины и адгезивные молекулы. Спектр адгезивных молекул на поверхности клетки зависит от того, активирована ли иммунокомпетентная клетка или нет. После активации клетки на ее поверхности начинается экспрессия иных адгезивных молекул, чем в состоянии покоя; благодаря этому активированная клетка способна к новым контактам и может взаимодействовать с другими клеточными системами, что приводит во многих случаях к дальнейшему продуцированию различных типов цитокинов [21].

Результаты нескольких исследований показали прямую связь между повышенными плазменными уровнями воспалительных цитокинов и изменениями функционального класса ХСН и состояния сердца (фракцией выброса левого желудочка) [6]. Более важно, что эти воспалительные медиаторы несут важную прогностическую информацию о пациентах с ХСН. Например, в исследовании SOLVD у больных с плазменным уровнем ФНО-a менее 6,5 пг/мл был лучший прогноз, чем у пациентов с более высоким уровнем [31]. Более того, по данным, полученным в большой популяции пациентов с ХСН (цитокиновая база данных из исследования VEST) [10], циркулирующие уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-a и ИЛ-6) и цитокиновые рецепторы (растворимые рецепторы к ФНО-a) являются независимыми предикторами смертности у пациентов с выраженной ХСН. Эти новые клинические данные подтверждают мнение, что повышенные уровни цитокинов при ХСН отражают важные патогенетические механизмы у таких пациентов.

В нескольких работах показано, что β-адренергическая стимуляция модулирует продукцию цитокинов в различных субпопуляциях лимфоцитов и моноцитов [22]. У крыс адренергическая активация увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов в миокарде (ФНО-a и ИЛ-1), которая уменьшалась под влиянием β-адреноблокатораметопролола [28]. Однако у пациентов с дилатационной кардиомиопатией наблюдали некоторый супрессивный эффект β-адреноблокаторов на плазменный уровень как провоспалительных (ФНО-a), так и антивоспалительных (ИЛ-10) цитокинов [25]. При долгосрочном лечении с β1-селективным блокатором метопрололом пролонгированного действия не отмечено значительного влияния на содержание цитокинов по сравнению с плацебо у больных с ХСН [13]. Поэтому еще необходимо определить, может ли полная блокада β-рецепторов (то есть неселективная) или комбинированная блокада a- и β-рецепторов с карведилолом изменить соотношения цитокинов.

Наконец, анализ данных нескольких исследований показал, что статины оказывают прямые сердечно-сосудистые эффекты, такие как ослабление воспалительных реакций и стабилизация атеросклеротической бляшки, которые явно не связаны с их гипохолестеринемическим действием. Статины снижают уровень С-реактивного белка и являются эффективными в предупреждении коронарных событий у пациентов с относительно низким содержанием липидов, но с повышенным уровнем С-реактивного белка [29]. Стандартное лечение ацетилсалициловой кислотой также снижает уровни ИЛ-6 и С-реактивного белка у больных со стабильной стенокардией [16]. Снижение уровней цитокинов и С-реактивного белка при использовании статинов и ацетилсалициловой кислоты может объяснять часть их терапевтического действия. Однако их способность уменьшать системное и миокардиальное воспаление у больных с ХСН требует дальнейшего изучения.

Хотя традиционная сердечно-сосудистая терапия обладает некоторым иммуномодулирующим действием, персистирующая иммунная активация при ХСН в основном не модифицируется этими лекарственными средствами. Особенности патогенеза данного состояния, включающие цитокиновую агрессию, диктуют необходимость разработки новых подходов его фармакотерапевтической коррекции с применением модуляторов активности цитокиновой и нейрогуморальной систем. Средства антицитокиновой и иммуномодулирующей терапии в последнее время были предложены в дополнение к общепринятому лечению как возможно новый и многообещающий терапевтический подход у этих пациентов [8,13]. Однако убедительных данных в этом направлении на современном этапе кардиологии не обнаружено.

Итак, информация, касающаяся участия про- и противовоспалительных цитокинов в развитии и прогрессировании ХСН, имеет важное практическое значение для разработки новых подходов к лечению этой патологии и уточнения механизмов действия уже применяемых фармакологических препаратов.

Рецензенты:

Читайте также: