Как лечить кандидозный кератит

Обновлено: 26.04.2024

Грибковый кератит после сквозной кератопластики

Журнал: Вестник офтальмологии. 2019;135(4): 98‑102

В статье представлен случай развития грибкового кератита после сквозной кератопластики (СКП). Пациент 35 лет ранее перенес удаление внутриглазного инородного тела с развитием хронического кератоувеита и с исходом в эпителиально-эндотелиальную дистрофию роговицы. СКП и ранний послеоперационный период протекали благополучно. Частое (1 раз в 3 дня) наблюдение за пациентом сопровождалось фотографированием переднего отрезка глаза. Спустя 2 нед после операции развился грибковый кератит с поражением края донорского лоскута. Микроскопия соскоба подтвердила наличие спор и нитей мицелия гриба, посев показал отрицательный результат. Местное применение стероидных гормонов и антибиотиков прекращено, специфическая терапия включала флуконазол и амфотерицин В. На фоне проводимого лечения кератит неоднократно рецидивировал, инфильтраты скарифицировали. Вместо флуконазола начато введение вориконазола местно и системно в сочетании с регулярной скарификацией патологического очага. За 3 нед лечения с применением вориконазола удалось добиться стабильной эпителизации очага и восстановления прозрачности роговицы. В течение 1,5 года наблюдения кератит не рецидивировал, швы сняты, корригированная острота зрения повысилась до 1,0. Пациенты, перенесшие СКП, находятся в группе риска по развитию грибковой инфекции. Частое наблюдение позволяет выявить инфекционные осложнения на ранней стадии. В отсутствие официнальных противогрибковых глазных капель врач вынужден обеспечивать пациента растворами антимикотиков ex tempore и подбирать препараты, ориентируясь на их эффективность в конкретном случае.

Инфекционный кератит — наиболее частое осложнение сквозной кератопластики (СКП) [1, 2]. Частота данного осложнения за период с 2009 по 2014 г. составила 6,5%, что значительно меньше, чем 11,6% в период с 1989 по 1994 г. [1]. Активное внедрение антибиотикопрофилактики с применением современных антибиотиков кардинально изменило микробиологический профиль кератитов. Если в 1989—1994 гг. грибковая инфекция служила причиной кератита лишь в 9,8% случаев, то к 2009—2014 гг. ее доля возросла до 66,7% [1]. В качестве инфекционного агента выступают различные виды дрожжевых (Candida, Exophiala, Rhodococcus) и плесневых (Fusarium, Aspergillus, Curvularia, Scedosporium, Paecilomyces, Penicillium, Exserohilum, Bipolaris, Microsporidia) грибов [1—5]. К факторам риска развития грибкового кератита относят ношение контактных линз, состояние после СКП, сахарный диабет, травму глаза побегами растений [5].

Современные противогрибковые средства, применяемые в офтальмологии, представлены следующими группами: полиены (амфотерицин В, натамицин) и азолы — имидазолы (кетоконазол, миконазол, эконазол) и триазолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол) [6, 7]. Сравнить эффективность противогрибковых препаратов в лечении кератита затруднительно ввиду малого количества исследований [7]. Первой линией терапии грибкового кератита считается местное применение растворов натамицина 5% и вориконазола 1% [6, 7]. В России объективные трудности в лечении грибкового кератита усугубляются отсутствием официнальных офтальмологических противогрибковых глазных капель. При лечении грибковой инфекции после СКП врач сталкивается также с дилеммой относительно стероидных гормонов [8—10]. Отмена стероидов небезопасна в отношении иммунного отторжения трансплантата, но их применение повышает риск рецидива грибковой инфекции.

Клиническое наблюдение

Пациент 35 лет обратился в офтальмологическое отделение с жалобами на низкое зрение правого глаза. В 2000 г. по поводу открытой травмы правого глаза перенес первичную хирургическую обработку с удалением внутриглазного инородного тела (осколка стекла) из передней камеры. Впоследствии наблюдался по поводу хронического кератоувеита с развитием эпителиально-эндотелиальной дистрофии роговицы, острота зрения правого глаза 0,1. С оптической целью 23.11.16 выполнена СКП по стандартной методике.

Ранний послеоперационный период протекал без особенностей, пациент получал местно антибиотики, стероидные и нестероидные противовоспалительные и слезозаместительные препараты (рис. 1). Рис. 1. Хронология лечения пациента с грибковым кератитом. Цифрами напротив лекарственных средств указана кратность применения. а — сквозная кератопластика на правом глазу; б — появление инфильтрата белого цвета на донорском лоскуте роговицы. При осмотре через 2 нед (05.12.16) после операции края раны адаптированы, швы чистые, лоскут донорской роговицы прозрачный, эпителизация близка к полной, острота зрения 0,1 (рис. 2, а). Рис. 2. Фотографии переднего отрезка. а — полупрозрачный инфильтрат желтоватого цвета на донорском лоскуте роговицы отмечен стрелкой; б — белый непрозрачный проминирующий инфильтрат той же локализации; в — в нижнем секторе умеренная неоваскуляризация роговицы, полупрозрачный инфильтрат сероватого цвета прежней локализации; г—е — регресс неоваскуляризации, эпителизация очага. Через 3 нед после операции 12.12.16 на крае донорского лоскута роговицы обнаружен поверхностный проминирующий инфильтрат белого цвета (см. рис. 2, б). В период c 29.12.16 по 04.01.17 пациент не выполнял рекомендации.

При ретроспективном анализе фотографий от 05.12.16 (см. рис. 2, а) в этом месте удалось обнаружить полупрозрачный инфильтрат желтоватого цвета, которому не придали значение в момент осмотра. В результате 12.12.16 заподозрен грибковый кератит (рис. 3). Рис. 3. Оптическая когерентная томограмма роговицы в зоне очага грибковой инфекции, 12.12.16, режим Cross-Line. На поверхности донорского лоскута определяется гиперрефлективный гомогенный инфильтрат. Антибиотик заменен на антисептик местного применения, прекращены инстилляции дексаметазона. Скарификация очага выполнена 15.12.16, при микроскопии инфильтрат представлен спорами гриба и нитями мицелия. При посеве роста грибов не было.

В отсутствие официнальных противогрибковых препаратов в форме глазных капель в конъюнктивальную полость инстиллировали 0,2% раствор флуконазола (раствор для инфузий) и 0,2% амфотерицин В (ex tempore) 3 дня ежечасно, затем 10 дней 5 раз в день. Пациент также получал флуконазол внутривенно капельно 3 дня по 400 мг, затем 5 дней по 200 мг, внутрь флуконазол 0,15 по 1 капсуле 6 дней. Проводили системную и местную противовоспалительную терапию (см. рис. 1). К 29.12.16 удалось добиться полной эпителизации роговицы, однако 04.01.17 обнаружен рецидив грибкового кератита на прежнем месте. Впоследствии кератит рецидивировал вновь с развитием умеренной неоваскуляризации роговицы (см. рис. 2, в). Каждый раз инфильтраты скарифицировали, при микроскопии определяли споры гриба и нити мицелия, при посевах материала роста микроорганизмов не было. К лечению добавлен 0,05% циклоспорин, окомистин заменен на 0,05% пиклоксидин (см. рис. 1). Пациенту рекомендовано добавить к лечению вориконазол 1%, однако приобрести данный препарат ему не удалось.

Вторая схема антимикотического лечения начата 23.01.17 и включала скарификацию инфильтратов каждые 3 дня, вориконазол 1% (ex tempore, выдавали пациенту каждые 5 дней) местно и системно вместо флуконазола, местно амфотерицин В. Для профилактики микст-инфекции применяли местно левофлоксацин, системно цефуроксим. К 16.02.17 (см. рис. 2, г) наступила полная эпителизация роговицы, неоваскуляризация регрессировала. На амбулаторном этапе к лечению вновь добавлен дексаметазон, курс местной антимикотической терапии продолжен: амфотерицин В до 4 мес и вориконазол до 2,5 мес (см. рис. 1). В результате на протяжении последующих 14 мес наблюдения рецидивов заболевания не выявлено (см. рис. 2, д, е), постепенно отменены все препараты. Швы роговицы сняты 10.01.18, отдельные фрагменты не удалось удалить в связи с частичной деградацией нейлона. При осмотре 17.04.18 острота зрения достигла 1,0 (с коррекцией sph 0 cyl (–)6,0D ах62°).

Грибковый кератит после СКП заслуживает особого внимания офтальмологов и организаторов глазных тканевых банков ввиду тяжести заболевания. В представленном случае материал для пересадки получен из глазного тканевого банка, условия стерильности которого соответствуют ISO 14644. После пересадки остатки донорского материала не отправлены на микологическое исследование, в связи с этим мы не можем установить, являлось ли заболевание ятрогенным. Грибковый кератит заподозрен клинически достаточно рано благодаря частому наблюдению за пациентом. Диагностика основана на результатах микроскопии соскоба, идентификация возбудителя оказалась невозможной, как это случается в 52—68% случаев грибкового кератита [8]. Отсутствие в России официнальных офтальмологических противогрибковых препаратов заставляет искать альтернативное решение проблемы [11]. В представленном наблюдении использовали растворы специфических препаратов, приготовленных ex tempore.

Первая схема лечения (см. рис. 1) включала скарификацию инфильтратов и противогрибковые препараты двух различных групп. Полиеновый антибиотик амфотерицин В эффективен в отношении кератитов, вызванных грибами рода Aspergillus и Candida, но менее эффективен в борьбе с Fusarium [6, 12]. При системном применении он плохо проникает в ткани глаза и обладает нефротоксичностью [12], в связи с этим амфотерицин В применяли только местно. Фунгостатичный антибиотик группы азолов флуконазол хорошо проникает в ткани глаза, безопасен при местном и системном применении, наиболее эффективен в лечении кератитов, ассоциированных с Candida [12]. Системное применение противогрибковых препаратов рекомендуется в случаях тяжелой грибковой инфекции [6], в нашем случае состояние после СКП расценено как дополнительный фактор риска развития осложнений, при котором требуется максимально интенсивный режим лечения. Нельзя утверждать, что первая схема лечения была неэффективной, учитывая несоблюдение пациентом режима амбулаторного лечения.

Рецидив грибкового кератита послужил основанием к изменению режима лечения. К препаратам первой линии относят растворы вориконазола и натамицина [6—8, 12]. Натамицин отсутствует в России в форме раствора или порошка. Вориконазол представлен в виде порошка для приготовления инъекций. В качестве дешевой альтернативы специфическим антимикотикам выступает водный раствор хлоргексидина. Эффективность инстилляций 0,2% раствора хлоргексидина глюконата в лечении грибкового кератита сравнима с эффективностью инстилляций натамицина [13], однако мы его не применяли. Длительная терапия амфотерицином В и флуконазолом обеспечила стойкий клинический эффект без рецидивов в течение 1,5 года наблюдения.

Лечение грибкового кератита требует исключения местного применения стероидов. Прекращение инстилляций дексаметазона спустя 3 нед после СКП не повлекло за собой иммунного отторжения трансплантата, однако вскоре начала развиваться неоваскуляризация роговицы. Регресса неоваскуляризации в дальнейшем удалось добиться применением антимикотиков в сочетании с циклоспорином А. Возврат к инстилляциям стероидов после стабилизации процесса не вызвал рецидива инфекции, что согласуется с известными данными [9].

Представленный случай демонстрирует диагностическую ценность частого наблюдения за пациентами после СКП. Наличие фотографий переднего отрезка глаза, выполняемых при каждом визите пациента, значительно облегчило анализ эффективности лечения грибковой инфекции. Профилактика грибкового кератита после СКП заключается в подготовке реципиента и тщательном отборе донорского материала, исключении доноров с местной и системной грибковой инфекцией.

Выводы

1. Пациенты, перенесшие сквозную кератопластику, относятся к группе риска по развитию грибкового кератита.

2. Частое (1 раз в 3 дня) наблюдение с применением фоторегистрации способствует раннему выявлению и эффективному мониторингу инфекционных осложнений в послеоперационном периоде.

3. Видовая диагностика грибковой инфекции зачастую затруднена, и подбор противогрибковой терапии приходится выполнять эмпирически.

4. Лечение грибкового кератита в отсутствие официнальных офтальмологических противогрибковых препаратов включает регулярную скарификацию инфильтратов и инстилляции вориконазола 1%, амфотерицина В 0,2% и флуконазола 0,2%.

5. Исключение инстилляций кортикостероидов при грибковом кератите оправдано даже у пациентов после сквозной кератопластики.

6. Усилия, приложенные в длительной борьбе с грибковой инфекцией роговицы, и трудности, связанные с приготовлением препаратов ex tempore, оправданы клиническим выздоровлением, восстановлением прозрачности роговицы и повышением остроты зрения пациента.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Кератиты – это группа воспалительных заболеваний роговичной оболочки глаза, обусловленных различными причинами и имеющих отличительные особенности в развитии, течении и прогнозе. Независимо от этих различий, отсутствие своевременного адекватного лечения при воспалении роговицы может привести к самым серьезным проблемам для зрительной системы в целом.

Общие сведения

Роговичная оболочка представляет собой относительно плотный прозрачный слой, защищающий переднюю, открытую поверхность глазного яблока. Ключевое значение имеют как форма роговицы (она должна быть максимально ровной, гладкой, сферичной), так и ее прозрачность, поскольку любые оптические помехи, – мутность, неоднородные включения, рубцы и т.д., – искажающие нормальное преломление света и/или снижающие его интенсивность на пути к сетчатке, неизбежно сказываются на качестве конечного зрительного образа. В отличие от некоторых других воспалительных процессов глаза (блефариты, конъюнктивиты), которые могут и не повлиять существенно на остроту зрения, при кератитах практически всегда отмечается снижение зрительных функций. Именно поэтому крайне важно начать лечение по возможности скорее, до образования необратимых рубцовых изменений на главной оптической оси глаза.

Типы и виды кератитов

В публикациях часто можно встретить разделение кератитов на экзогенные (вызванные внешним воздействием) и эндогенные (обусловленные внутренними, присутствующими в организме факторами). Однако, такая классификация представляется слишком общей и не вполне удачной; неясно, например, к какому классу отнести аллергический кератит, связанный с ношением контактных линз: с одной стороны, аллергическая реакция обусловлена внутренними иммунными нарушениями, с другой – внешним, искусственным объектом.

По динамике развития и типу течения различают острые и хронические кератиты; как вариант второго типа, иногда отдельно рассматривается рецидивирующий кератит.

Существенное значение имеет глубина распространения воспалительного процесса: поверхностный кератит гораздо менее опасен глубокого, при котором рубцуются внутренние роговичные слои.

По степени тяжести принято делить кератиты на легкие, умеренные и тяжелые; по локализации воспаления – на центральные и периферические.

Однако наиболее удобной и интуитивно понятной является этиологическая классификация, где кератиты группируются по непосредственным причинам воспалительного процесса.

Причины заболевания

К основным факторам воспаления роговицы относятся:

травмы глаза, вкл. химические, физические, механические повреждения (инородное тело, ультрафиолетовый ожог слепящим светом электросварочной дуги, интенсивным солнечным излучением и др.);
инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые);
аллергические реакции, вкл. тяжелые сезонные, лекарственные, онхоцеркозные аллергии.

Собственно, онхоцеркозный кератит, хотя его чаще относят к аллергическим, по сути является паразитарным, поскольку аллергенный токсин вырабатывается гельминтами из семейства филярия. Аналогично, весьма распространенный инфекционно-аллергический кератит при ношении контактных линз чаще всего обусловлен не линзами как таковыми, а несоблюдением правил гигиены и ухода за ними, вследствие чего инфицируется роговица.

Более редкими формами являются нейрогенные кератиты, кератиты на фоне гипо- или авитаминоза, а также идиопатические кератиты (например, т.н. нитчатый), причины которых пока достоверно не установлены.

Симптомы и признаки

Практически всем видам и типам кератита присущ т.н. роговичный синдром, включающий усиленное слезотечение, обостренную чувствительность к свету и неконтролируемое смыкание век (блефароспазм). Как правило, выражено покраснение, становится заметна сосудистая сетка, в тяжелых случаях имеет место неоваскуляризация (сосудистые новообразования). Достаточно интенсивными могут быть болевые ощущения. Роговичный слой отекает, поверхность утрачивает гладкость и зачастую изъязвляется (иногда с тенденцией к отшелушиванию), появляются инфильтраты. Помутнение роговицы становится одним из главных симптомов и жалоб при кератите, поскольку непрозрачность или полупрозрачность роговичной оболочки крайне негативно отражается на остроте и ясности зрения.

Нередко кератиты сопровождаются сопутствующей симптоматикой, выраженность которой варьирует от легкого и умеренного дискомфорта (сухость слизистых носа и полости рта, головная боль, затрудненный акт глотания) до тяжелых осложнений со стороны пародонта, ЖКТ и пр.
Различные варианты кератита характеризуются собственными специфическими особенностями.

Вирусные кератиты

Кератиту, вызванному вирусами, часто сопутствуют пузырьковая сыпь. Патогенным возбудителем может оказаться практически любой агрессивный вирус (корь, ветрянка, аденовирусы), однако чаще всего это вирус герпеса. Как известно, герпетической инфекцией заражено свыше 95% населения, причем в большинстве случаев герпес протекает латентно, в бессимптомной форме, и активизируется лишь при ослаблении иммунных ресурсов, общем истощении организма и других неблагоприятных условиях. В этом случае воспалению роговицы, как правило, предшествует типичная герпетическая симптоматика – высыпания на губах или других слизистых оболочках. При герпетическом кератите, как правило, преобладает отечность и появление нечетких, расплывчатых инфильтратов.

Бактериальные кератиты

Кератиты могут вызываться множеством патогенных микроорганизмов, прежде всего кокками (золотистый стафилококк, стрептококк, гонококк) и синегнойной палочкой. Редкой и очень опасной, – вплоть до слепоты в исходе, – является акантамебная инфекция (по названию возбудителя Acanthamoeba), способная существовать, в частности, в зазоре между контактной линзой и поверхностью роговицы. При развитии т.н. ползучей роговичной язвы, вызванной гонококковой, туберкулезной, сифилитической и другими бактериальными инфекциями, риск быстрой и необратимой утраты зрения также весьма высок.

Грибковые кератиты

Данной группе кератитов присуще относительно медленное развитие и более вялая симптоматика. Вместе с тем, микозные кератиты резистентны к лечению (отсутствие реакции на антибиотики служит одним из дифференциальных признаков); при затяжном течении могут результировать сухими язвами и перфорацией роговицы.

Аллергические кератиты

Эта группа обычно характеризуется выраженным роговичным синдромом, зудом, жжением, болью. Типичным является начало в соседних структурах с последующим вовлечением роговицы (кератоконъюнктивит) или, наоборот, распространение воспалительного процесса на соседние ткани при отсутствии лечения.

Лечение заболевания

Так, вирусные инфекции требуют стимуляции иммунного отклика препаратами интерферона (или медикаментами, способствующими его выработке в организме) или противовирусными средствами. К ним относятся: Офтальмоферон, Полудан, Ацикловир и т.д.

При бактериальных инфекциях необходимо лечение антибиотиками, причем их выбор, дозировка, длительность лечения должны максимально точно соответствовать виду и чувствительности возбудителя. Обычно офтальмологи назначают лекарственные средства в виде глазных капель Витабакт, Левомицетин, Ципромед или мазей (Тетрациклиновая, Флоксал, Тобрекс, Эритромициновая глазная мазь).

Грибковые поражения роговицы обычно требуют гораздо более продолжительного лечения, по сравнению с другими формами, и включают специфические антимикозные препараты на основе флуконазола, натамицина, амфотерицина и пр.

Основным методом купирования аллергических реакций являются препараты, подавляющие секрецию гистамина и снижающие реактивность H1-рецепторов. Наиболее известным и широко применяемым противоаллергическим средством с середины 90-х годов остается лоратадин (и многочисленные медикаменты-дженерики на его основе). Основные противоаллергические капли: Опатанол, Лекролин, Аллергодил.

В качестве дополнительной терапии, направленной на купирование общевоспалительной симптоматики, могут назначаться сосудосуживающие, увлажняющие, гормональные и нестероидные противовоспалительные средства.
Активно применяются физиотерапевтические методы (лазерное облучение роговицы, электрофорез лекарственных средств).

Однако главными факторами терапевтического успеха при лечении кератитов, позволяющими сохранить зрение и не допустить хронификации процесса, развития тяжелых осложнений, вовлечения глубоких слоев роговицы – являются:

своевременное обращение за помощью, отказ от попыток самолечения;
достоверная дифференциальная диагностика с целью установления причин воспаления, вида возбудителя, выраженности и локализации процесса;
адекватная этиопатогенетическая терапия, направленная на устранение патогенного фактора.

Обращаясь в наш офтальмологический центр Вы гарантированно получаете качественную диагностику и эффективное лечение заболеваний признанными специалистами на высокотехнологичном оборудовании! Помните: кератит – серьезное заболевание, которое может привести к самым тяжелым последствиям, вплоть до безвозвратной потери зрения.

Осложнения кератитов

Основным осложнением воспаления роговицы является её помутнение (бельмо), которое может существенно снижать зрение и в ряде случаев требовать серьезного хирургического вмешательства – сквозной кератопластики (пересадки роговицы).
В ряде случаев кератит переходит в язву роговицы, которая грозит расплавлением роговой оболочки с образованием десцеметоцеле и её перфорацией.

На сегодняшний день грибковую инфекцию можно рассматривать наравне с вирусной как болезнь цивилизации. Если до середины XX в. описания грибковых кератитов, или кератомикозов, носили в основном эпизодический и часто казуистический характер, то с широким внедрением в медицинскую практику антибиотиков и кортикостероидов их частота возросла многократно [2]. Однако в отличие от широкого развития антибактериальной фармакотерапии лечение грибковой инфекции остается во многом неразрешенной проблемой. В мире имеются лишь единичные официальные противогрибковые препараты, разрешенные для местного применения в офтальмологии.

Учитывая отсутствие систематизированных данных в отечественной литературе по фармакотерапии грибковых кератитов, мы решили обобщить накопленный международный опыт по данной проблеме.

Основные противогрибковые препараты, используемые для лечения грибковых кератитов, относятся к следующим классам препаратов: полиены, азолы, пиримидины и эхинокандины. Кроме того, используют некоторые неспецифические антисептические препараты и комбинированные препараты [25]. Терапия грибковых кератитов проводится длительно, нередко требуя многомесячных курсов.

К классу полиенов относятся такие препараты, как амфотерицин Б, натамицин и нистатин. Нистатин в настоящее время практически не используется для лечения инфекций глаз, так как обладает низкой проникающей способностью, слабой чувствительностью к нему большинства грибов, а также токсичностью при местном применении [25].

Механизм действия амфотерицина Б заключается в образовании пор и каналов в мембране клетки гриба путем связывания эргостерола и активации окислительных реакций в клетке, которые нарушают метаболические процессы микроорганизма [3, 25].

Амфотерицин Б – препарат выбора при кератитах, вызванных нитчатыми грибами. Активен также в отношении дрожжей и дрожжеподобных грибов, включая большинство штаммов родов Candida, Aspergillus, некоторых видов Paecilomyces, Cryptococcus и основных видов рода Fusarium, а также Mucorales [18, 21, 25]. Поэтому он часто является препаратом первой линии для лечения кератитов различной этиологии, особенно при поверхностных процессах [39]. Однако описаны случаи выработки резистентности к препарату рядом грибов, таких как Aspergillus terreus, Trichosporon asahii, некоторыми видами родов Fusarium, Scedosporium, а также Candida [18]. В работах одних авторов отмечается общая эффективность амфотерицина Б в 53% случаев [39], другие авторы выявили эффективность в 60,0% случаев в отношении грибов рода Fusarium и в 44,4% – в отношении грибов рода Aspergillus [33].

Амфотерицин Б может использоваться местно в виде инстилляций, субконъюнктивально, инстрастромально, внутрикамерно и интравитреально [3, 21, 25, 39]. Приготовленный из порошка раствор инактивируется под действием света и кислорода воздуха, поэтому он должен быть применен в течение 2-3 дней [15]. Разными авторами амфотерицин Б в виде инстилляций назначался в различных концентрациях – от 0,05 (0,5 мг/мл) до 0,25%, чаще в концентрации 0,05% [21] или 0,15% [12, 39]. По мере увеличения концентрации нарастает токсичность препарата [15].

Молекула амфотерицина Б является макромолекулой, что ограничивает ее проникновение в роговицу [17]. При местном использовании в виде капель, особенно при накоплении препарата до высокой концентрации в строме роговицы, амфотерицин Б может стать причиной точечных эрозий эпителия и депигментации радужки [15, 17, 21]. Субконъюнктивальное введение препарата ограничено из-за часто развивающихся побочных эффектов: некроз конъюнктивы, склериты и истончение склеры [25, 28]. Имеется опыт положительного применения интрастромального введения амфотерицина Б в концентрации 5-10 мкг в 0,1 мл [25]. Та же концентрация используется для внутрикамерного введения. Возможные побочные эффекты при таком введении – ириты и отек роговицы. Однако есть указания на их обратимый характер [19, 25]. В запущенных случаях возможно также внутривенное введение [5]. Однако проникновение препарата в ткани глаза при этом низкое при высоком риске поражения почечных канальцев [25, 39, 40].

Натамицин является препаратом выбора при кератитах, вызванных плесневыми грибами, до сих пор единственный противогрибковый препарат, одобренный FDA для местного применения в офтальмологии. Чувствительность к нему имеют грибы родов Fusarium, Aspergillus, Acremonium, Candida [22, 27, 40]. В сравнении с амфотерицином Б, натамицин проявляет большую активность в отношении Fusarium и Aspergillus, однако меньшую активность в отношении Candida albicans [22]. Эффективность препарата в качестве монотерапии выявляется примерно в 45% случаев [9]. Натамицин плохо растворим в воде и используется только местно в виде суспензии в концентрации 1% или, чаще, 5% [22]. Макромолекулы натамицина имеют низкую проницаемость в глубокие слои стромы и переднюю камеру глаза. Именно поэтому натамицин в качестве монотерапии наиболее часто применяют для лечения поверхностных кератомикозов [20]. Для лечения глубоких грибковых кератитов применяются комбинации натамицина с другими препаратами [25]. Данных о применении натамицина внутрикамерно, интравитреально или системно нет. Отмечается хорошая переносимость препарата [25, 31], но возможно возникновение точечных эрозий роговицы [41]. Субконъюнктивальное введение натамицина не рекомендуется из-за возможного развития склерита и некроза конъюнктивы [28].

Препараты класса азолов ингибируют анаболизм эргостерола в клеточной мембране гриба, что вызывает дестабилизацию клеточной мембраны и замедление роста клетки [22].

Флюконазол показал хорошие результаты при лечении кератитов, вызванных грибами рода Candida, резистентных к терапии натамицином и миконазолом, а также при лечении глубоких стромальных кератитов, вызванных грибами рода Candida и Cryptococcus [22]. В то же время отмечается низкая активность данного препарата по отношении к грибам рода Aspergillus и Fusarium, а также нитчатым грибам [39]. В сравнении с амфотерицином Б, флюконазол имеет меньшую молекулярную массу и хорошую водную растворимость, что обуславливает проникновение этого препарата в строму роговицы и переднюю камеру глаза [11, 22].

Основным путем приема флюконазола является пероральный в дозировке 200 мг в сутки. При таком способе применения отмечается более 90% биодоступность препарата и хорошая проницаемость в ткани глаза [22, 39]. Пероральный прием снижает риск развития грибковых эндофтальмитов [5]. Флюконазол может применяться местно в форме раствора в концентрации 1-2% [39], по другим данным в концентрации 0,2% [11, 22], а также внутривенно (не более 100 мг в сутки). Возможны интравитреальное введение [41], а также субконъюнктивальные инъекции 2% [42] или 0,2% [21] флюконазола.

Вориконазол обладает более широким, чем флюконазол, спектром активности. Эффективен при лечении кератитов, вызванных грибами родов Candida, Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Paecilomyces, Curvularia и др. Отмечен положительный результат при назначении вориконазола в инстилляциях в концентрации 1 мг/мл [1, 9, 25]. Возможно его интрастромальное введение (50 мг / 0,1 мл) для лечения глубоких кератитов или пероральный прием (400 мг в сутки) [1, 41]. При тяжелых кератомикозах рекомендуется не только местное, но и внутрикамерное введение в концентрации 7,5-50 мг / 0,1 мл [1].

Миконазол имеет спектр активности против таких распространенных грибковых культур, как Aspergillus, Candida и Scedosporium. Однако получены неоднозначные данные о лечении кератомикозов, вызванных грибами рода Fusarium. Миконазол используется местно в виде капель (10 мг/мл), субконъюнктивально (5-10 мг/мл), интравитреально, внутривенно (600-1200 мг/сутки). Возможна выраженная токсическая реакция при внутривенном введении. Местный и субконъюнктивальный пути введения хорошо переносятся пациентами [39].

Эконазол – препарат с широким спектром активности по отношению к нитчатым грибам. Авторы указывают на хорошие результаты в лечении грибковых кератитов, вызванных грибами рода Fusarium. Эконазол имеет наименьшую эффективность в отношении грибов рода Candida. Сравнение 2% эконазола и 5% натамицина не показало значимых различий в лечении грибковых кератитов [31]. Препарат эконазол коммерчески не выгоден для применения в офтальмологии из-за высокой стоимости, поэтому его применение ограничено [39].

Кетоконазол – препарат с возможностью перорального приема и широким спектром активности [40]. Показана высокая активность кетоконазола in vitro по отношению к Aspergillus flavus, родам Candida, Curvularia и некоторым другим грибковым агентам. При этом отмечается низкая активность по отношению к Aspergillus fumigatus и грибам рода Fusarium [39]. В литературе описаны примеры лечения нетяжелых грибковых кератитов путем перорального приема кетоконазола в рекомендуемых дозах 200-600 мг в сутки [22]. Длительный прием препарата может привести к осложнениям: импотенции, гинекомастии, алопеции и др. Эти осложнения обычно обратимы [27]. При местном применении используется в концентрации 1-2% в виде инстилляций или субконъюнктивально [39].

Итраконазол в ряде исследований показал высокую активность in vitro по отношению к грибам родов Aspergillus, Candida, значительного количества видов феоидных грибов, а также грибов-дерматофитов [22]. Отмечено успешное лечение тяжелых грибковых кератитов, вызванных грибами родов Aspergillus и Curvularia. Относительно эффективности при кератитах, вызванных грибами рода Fusarium, данные противоречивы. Также отмечается низкая активность итраконазола in vitro в отношении грибов рода Zygomycete [22, 39]. Стандартно назначается перорально в дозировке 400 мг в сутки [5, 22].

Имеется успешный опыт лечения нетяжелых грибковых кератитов посредством местного применения 1% итраконазоловой мази [8]. Однако ее применение при тяжелых грибковых кератитов оказывало малый эффект, возможно, из-за недостаточного проникновения лекарственного средства в строму роговицы [20]. В литературе есть указания на субконъюнктивальный путь введения препарата [22]. Учитывая отсутствие значимых различий при различном введении препарата, пероральный прием итраконазола на сегодня является предпочтительным в качестве добавления к местной терапии другими, более эффективными противогрибковыми препаратами.

Клотримазол – синтетический имидазол с широким спектром противогрибковой активности с фунгицидной и фугнистатической активностью. Эффективен в отношении грибов рода Aspergillus, Candida, но не воздействует на грибы рода Fusarium. В инстилляциях применяется в концентрации 5 мг/мл. При местном применении вызывает раздражение. В комбинации с β-циклодекстраном хорошо переносится пациентами [7].

Основным препаратом из класса пиримидинов является флуцитозин. Флуцитозин активен в отношении грибов рода Candida, Cryptococcus и дрожжеподобных грибов. Однако имеется ограниченный спектр активности против нитчатых грибов и отсутствие эффекта против грибов рода Fusarium [25, 39]. Наиболее часто используется как дополнительная терапия в сочетании с амфотерицином Б при лечении кератитов, вызванных дрожжеподобными грибами [25, 39], так как не может использоваться в качестве монотерапии из-за быстрого развития к нему резистентности. Наиболее часто флуцитозин применяют местно в виде раствора в концентрации 1-1,5%, которая хорошо переносится пациентами [22, 39]. Возможен пероральный или внутривенный прием препарата в дозировке 150-160 мг/кг в сутки [39].

Эхинокандины – синтетические липопептиды, которые замедляют синтез глюкана клеточной стенки посредством неконкурентного ингибирования фермента 1,3-альфа-глюкан-синтазы, вызывая осмотический дисбаланс и лизис клеточной стенки [23, 25]. Этот класс препаратов включает в себя каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Эхинокандины обладают фунгицидным действием по отношению к большинству видов рода Candida, но не действуют против грибов родов Cryptococcus, Rhodotorula, Trichosporon [10, 25]. Также эхинокандины оказывают фунгистатический эффект по отношению к некоторым нитчатым грибам, таким как Aspergillus, однако не эффективны против грибов родов Fusarium и Rhizopus [44].

Каспофунгин наиболее часто используется для лечения грибковых кератитов, вызванных грибами родов Candida и Aspergillus, резистентных к другим лекарственным средствам. Резистентность к эхинокандинам наблюдается редко, но есть сведения о перекрестной резистентности [28]. Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин назначаются, как правило, внутривенно. Каспофунгин назначается в дозе 70 мг в первый день и 50 мг в последующие дни лечения [23]. Особый расчет дозы препарата каспофунгина необходим для пациентов с печеночно-клеточной недостаточностью. Микафунгин используется в дозировке 100-150 мг в день [25]. При введении микафунгина и анидулафунгина побочные эффекты возникают значительно реже, чем при применении каспофунгина.

В исследовании на животных показана эффективность местного применения каспофунгина в концентрации 1,5-5 мг/мл. Эффективность каспофунгина была аналогична эффективности амфотерицина Б в лечении язв роговицы, вызванных Candida albicans [16]. Местное применение микафунгина в концентрации 1 мг/мл соизмеримо с противогрибковым эффектом флюконазола против Candida albicans и Candida parapsilosis [24].

Из других групп препаратов наиболее изучен хлоргексидина биглюконат. Он вызывает смещение осмотического равновесия, нарушая целостность клетки и, как следствие, её гибель. Показан дозозависимый эффект водного раствора хлоргексидина (исследовались концентрации 0,05%, 0,1%, 0,2%) в отношении нитчатых грибов in vitro [34]. По данным некоторых авторов общая чувствительность грибковой инфекции к хлоргексидину выявляется в 41% случаев [6], причем этот показатель был сопоставим с чувствительностью к амфотерицину Б, итраконазолу и кетоконазолу. Необходимо иметь в виду, что 0,02% раствор хлоргексидина относится к базовым препаратам для лечения акантамебных кератитов [13]. Поэтому его можно рассматривать в качестве компонента комбинированной терапии при кератитах грибковой этиологии (особенно у пользователей контактными линзами).

Имеются указания на возможную противогрибковую активность других антисептических препаратов, таких как Пиклоксидин, Мирамистин [4], однако клинических исследований в их отношении не проводилось. Выявлена низкая чувствительность офтальмомикозов к Мирамистину – всего в 6% случаев [6].

Применение кортикостероидных препаратов для лечения кератомикозов оценивается неоднозначно, так как они предрасполагают к более глубокому проникновению грибкового агента в слои стромы и пенетрации десцеметовой мембраны и с распространением грибов в передней камере глаза, что обуславливает неблагоприятный прогноз [29, 39]. У пациентов c грибковым поражением роговицы, которым назначены кортикостероиды местно, внезапное прекращение применения стероидов приводит к резкому обострению воспалительной реакции [29]. Кроме того, при системном назначении кортикостероидов отмечается замедление терапевтического эффекта противогрибковой терапии [29].

Возможно применение кортикостероидов в низких концентрациях (например, 0,001% раствор дексаметазона) в комбинации с противогрибковыми препаратами. Однако такой подход требует внимательного титрования препарата и контроля [26]. Абсолютным противопоказанием к их назначению являются иммунодефицитные состояния из-за возможности системной диссеминации инфекции [11].

Несмотря на достижения в диагностике и терапевтическом лечении кератомикозов, от 15 до 27% пациентов нуждаются в хирургическом лечении, таком как кератопластика, а в особо тяжелых случаях приходится проводить энуклеацию или эвисцерацию [43]. При этом существует риск рецидива грибковой инфекции после кератопластики [37].

Таким образом, на сегодняшний день накоплен большой опыт применения различных препаратов для лечения грибковых кератитов. Однако такое лечение до сих пор остается в основном off-label. Сложность лечения обусловлена как разнообразием грибковой инфекции, так и недостаточно эффективной и несвоевременной диагностикой инфекционных процессов. Ни дозировки, ни способы введения препаратов до сих пор не стандартизированы. Противогрибковые препараты в монотерапии нередко недостаточно эффективны, что требует комбинирования как способов введения препаратов, так и сочетания нескольких видов препаратов при лечении тяжелой грибковой инфекции глаз. Пути введения, концентрации, эффективные комбинации противогрибковых препаратов требуют дальнейшего изучения и большего внимания со стороны фармакологических компаний, как и совершенствование методов диагностики грибковой инфекции.

Эпидемиология и методы лечения грибковых кератитов

Журнал: Вестник офтальмологии. 2020;136(4): 138‑145

Дата принятия в печать:

Инфекционные кератиты — группа полиэтиологических заболеваний, в основе которых лежит воспаление слоев роговицы. Структура инфекционных кератитов существенно варьирует между географическими регионами и даже между отдельными областями одной и той же страны.

По результатам наблюдений разных исследователей, сохраняют свою актуальность три крупные этиологические группы — инфекционные кератиты чаще всего вызываются бактериальными, вирусными, грибковыми агентами [4, 5], однако их соотношение претерпевает изменения. В течение последних десятилетий доля грибковых кератитов увеличилась [6, 7].

Проблема диагностики и лечения бактериального кератита в большинстве случаев решается с помощью широко доступного диагностического и терапевтического арсенала средств для борьбы с его проявлениями и осложнениями. В рутинной клинической практике применяется культуральный метод исследования материалов, а возможности терапии практически не ограничены ввиду наличия антибактериальных офтальмологических растворов широкого спектра, включающих препараты из групп хлорамфениколов, тетрациклинов, сульфаниламидов, аминогликозидов, макролидов, фторхинолонов. Большой интерес вызывает проблема резистентности возбудителей бактериальных кератитов к антибактериальным препаратам [8—11]. Безусловно, этот вопрос заслуживает проведения углубленных исследований.

По данным ВОЗ, доля герпетических кератитов в структуре роговичной слепоты и слабовидения составляет 60%. По данным ретроспективного анализа, проведенного в НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, 55,4% язв роговицы — герпетической этиологии [12]. Независимо от типа герпес-вируса, вызвавшего воспаление роговицы (вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа, вирусы Varicella Zoster, Эпштейна—Барр или цитомегаловирус), во всех случаях обосновано системное применение препарата ацикловир и его аналогов, местное применение мазевой формы ацикловира, ганцикловира и дексаметазона при полной эпителизации роговицы [13—15].

Грибы получают доступ в строму роговицы через дефект эпителия, затем размножаются и вызывают некроз тканей и воспалительную реакцию. Эпителиальный дефект обычно возникает в результате травмы (например, ношение контактных линз, попадание инородных тел, предшествующая хирургия роговицы). Микроорганизмы могут проникать через неповрежденную десцеметову мембрану и получать доступ в переднюю камеру или задний сегмент. Микотоксины и протеолитические ферменты усиливают повреждение тканей. Также было описано, что грибковый кератит возникает вторично по отношению к грибковому эндофтальмиту. В этих случаях зона поражения грибковыми организмами простирается от заднего сегмента через десцеметову мембрану до стромы роговицы [22]. Временной интервал развития клинических проявлений зависит от вида микроорганизма, объема инокулята и резистентности макроорганизма.

Большинство грибковых организмов, вызывающих поражения органа зрения, являются распространенными, сапрофитными организмами, и их инфекционная значимость описывается только в офтальмологической литературе. Единой классификации грибковых агентов не существует; на наш взгляд, наиболее удобна для применения в практике та, которая способна упрощенно объединить большие группы микроорганизмов по общим признакам. Грибные изоляты можно классифицировать по следующим группам: Moniliaceae (непигментированные нитевидные грибы, включая виды Fusarium и Aspergillus), Dematiaceae (пигментированные нитевидные грибы, включая виды Curvularia и Lasiodiplodia) и дрожжи (включая виды Candida) [22].

Как и для большинства инфекционных заболеваний, эпидемиология кератомикозов зависит от географического положения и социально-экономического статуса региона. К примеру, в США грибковые кератиты встречаются редко, и все же грибы являются более распространенной причиной язв роговицы в южных штатах (до 35% в Южной Флориде), чем в северных (2—8,3% в Нью-Йорке, по данным разных авторов). Наиболее часто при грибковом кератите выделяются Candida и Aspergillus. Последние наиболее распространены в северо-западных штатах. Фузариоз относится к числу наиболее распространенных причин грибкового кератита в регионах с теплым климатом [22, 23].

Исследователи из офтальмологической клиники Мехико на выборке из 25 случаев грибковых кератитов детализировали структуру видов Aspergillus, вызывающих кератит в Мексике. Изоляты Aspergillus идентифицировали секвенированием гена кальмодулина. По данным этого исследования, Aspergillus flavus явился причиной кератомикоза в 13 случаях, Aspergillus tamarii — в четырех, Aspergillus protuberus — в трех, Aspergillus terreus — также в трех случаях, Aspergillus effusus и Aspergillus sydowii — по одному случаю [23].

В исследовании, включившем 275 пациентов с подтвержденным грибковым кератитом, у 198 больных были диагностированы положительные культуры грибов. Среди этих пациентов было выделено 210 грибных изолятов, принадлежащих к 17 родам и 29 видам. Изоляты Fusarium выявлялись чаще (49,5%), за ними следовали Aspergillus (18,6%), Candida (12,4%) и другие роды (19,5%), такие как Alternaria, Acremonium, Cladosporium и Beauveria. Среди этих изолятов преобладали виды Fusarium solani, Aspergillus fumigatus и Candida glabrata, на долю которых приходилось 56,6% выделенных грибов [23, 24].

Исследователи кератомикозов из Индии сообщают, что Aspergillus являются наиболее частым возбудителем грибкового кератита в их регионе (от 27 до 64%), далее по частоте следуют Fusarium (от 6 до 32%) и Penicillium (от 2 до 29%) [25]. Современное многоцентровое исследование инфекционных кератитов, проводившееся в Азии в течение 12—18 мес (6626 глаз), выявило основные этиологические группы: бактериальный кератит был диагностирован в 38,0% случаев, грибковый кератит — в 32,7%. Из выделенных 2831 микроорганизма наиболее распространенными были виды Fusarium (18,3%), Pseudomonas aeruginosa (10,7%) и Aspergillus flavus (8,3%) [26].

Ретроспективный анализ историй болезней пациентов с инфекционным кератитом, получавших лечение в университетской клинике Швейцарии в 2006—2007 и 2015—2016 гг., включил соответственно 163 и 254 случая. Культуральным методом в 2006—2007 гг. в 70 (42,9%) глазах обнаружена бактериальная флора и в 4 (2,5%) случаях — грибковая флора, в 2015—2016 гг. бактерии выявлены в 115 (45,3%) глазах, грибы — в 6 (2,4%) случаях. В период 2006—2016 гг. грибковые кератиты подтверждены в 37 случаях (Candida spp. — 11, Fusarium spp. — 11, Aspergillus spp. — 5, другие — 10). Во всех случаях поражения Fusarium spp. в анамнезе пациентов указывается на применение контактных линз [6].

Диагностика грибковых кератитов во все времена являлась непростой задачей. Препаратами выбора при любом воспалении роговицы повсеместно являются антибактериальные капли, к тому же у врачей-офтальмологов сохраняется низкий уровень настороженности по поводу кератомикозов. Усложняет идентификацию природы воспаления и порой неспецифичная семиотика кератита. Подробный сбор анамнеза заболевания, учитывающий условия региона, может навести на верный путь в установлении предполагаемого диагноза. Важнейшим этапом для назначения противогрибкового лечения при подозрении на грибковый кератит является получение роговичного материала для последующего лабораторного исследования. Традиционные цитоскопический и культуральный методы, как правило, позволяют получить достоверную информацию об этиологии и чувствительности к антимикотическим средствам [25, 28]. Цитоскопия мазка позволяет выявить грибы в роговичных соскобах уже через 2—3 ч после забора материала. Однако результат может быть ложноотрицательным ввиду недостаточного количества забранного материала. При сохранении подозрений на грибковую этиологию, а также безуспешности антибактериальной терапии в течение 48—72 ч рекомендуется проведение биопсии роговицы с последующим гистохимическим исследованием. Отрицательный результат биопсии в ряде случаев указывает на то, что деструктивный процесс роговицы прогрессирует [28].

Современные методы молекулярной диагностики являются перспективным инструментом для идентификации возбудителя. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) позволяет обнаружить микроорганизм, однако не учитывает его жизнеспособность. В качестве биоматериала для исследования могут быть использованы слеза, внутриглазная жидкость, биоптат роговицы — структуры, содержащие ДНК, при этом чувствительность метода ПЦР составляет 94%, а специфичность — 64%. Ограничивают применение ПЦР необходимость в специальных праймерах и известная последовательность ДНК [17, 27]. Широкого распространения метод не имеет также ввиду своей дороговизны и, возможно, относительной новизны, а в ряде случаев — недостаточного оснащения диагностических лабораторий.

В практическом применении информативна схема диагностики кератитов, включающая гейдельбергскую ретинальную томографию роговицы с применением роговичного модуля, что могло бы заменить конфокальный микроскоп при отсутствии такового, оптическую когерентную томографию, культуральное исследование мазков из пораженных участков роговицы [29]. Все же диагностика кератомикоза — задача не рутинная, требующая внимательного отношения врача и материального обеспечения клиники.

Лечение кератомикозов не приемлет шаблонов. Также не стоит злоупотреблять излишней подозрительностью и начинать противогрибковую терапию без лабораторного подтверждения. В случае обнаружения грибковой язвы или кератита необходимо незамедлительно назначить противогрибковую схему лечения; однако выбор противогрибковых средств, доступных для применения в офтальмологии, сильно ограничен.

Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др. Наиболее привычно разделение по химической структуре.

К полиеновым антибиотикам относятся амфотерицин В, натамицин, нистатин, леворин, микогептин. Полиены разрушают клетку, связываясь с эргостеролом клеточной стенки гриба, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки; эффективны как против нитчатых, так и против дрожжевых форм. Эта группа препаратов имеет самый широкий среди антимикотиков спектр противогрибковой активности in vitro [28, 30]. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. Несмотря на то что полиены плохо проникают в ткани глаза, амфотерицин В и натамицин являются препаратами выбора для лечения грибкового кератита, вызванного Candida spp. [30, 31]. Кроме того, амфотерицин и при местном применении обладает эффективностью против многих нитчатых грибов. Рекомендуются инстилляции 0,05—0,25% каждые 30 мин в течение первых 24 ч, далее — каждый час в течение следующих 24 ч с постепенным уменьшением кратности в зависимости от терапевтического ответа [28, 31]. Амфотерицин В и глазные капли натамицина — препараты первой линии для лечения кератомикоза в Сингапуре, где Fusarium и Aspergillus spp. являются основными этиологическими агентами грибковых кератитов [27, 32]. Амфотерицин В может использоваться в виде инстилляций, субконъюнктивально, инстрастромально, внутрикамерно и интравитреально.

Раствор натамицина (5%) — единственный коммерчески доступный офтальмологический противогрибковый препарат для местного применения. Он эффективен против нитчатых грибов, обладает широким фунгицидным спектром действия — чувствительность к нему имеют грибы родов Fusarium, Aspergillus, Acremonium, Candida. Особенно эффективен препарат при инфекциях, вызванных Fusarium. Однако натамицин не стоит относить к универсальным средствам, поскольку 100% чувствительность патогена к нему, как и к любому противомикробному средству, невозможна [33]. В то же время в связи с низкой проницаемостью в глубокие слои роговицы он более эффективен при поверхностных формах кератита [22]. Глазные капли натамицина рекомендованы в качестве препарата первой линии для лечения грибковых кератитов в международных руководствах, в том числе одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Agency, FDA) и Американской ассоциацией офтальмологов [17, 22, 23, 31, 32, 34—37], однако имеют высокую стоимость и недоступны в развивающихся странах. Рекомендуются инстилляции каждые 1—2 ч с уменьшением их частоты в течение 4—6 нед [24].

Благодаря высокому уровню проникновения в ткани глаза имидазолы и триазолы, назначаемые системно, являются приоритетными препаратами для лечения кератита, вызванного нитевидными грибами и дрожжами [22, 30]. Пероральные формы флуконазола и кетоконазола всасываются системно с созданием высоких концентраций в передней камере и строме роговицы, поэтому их следует применять при лечении глубокого грибкового кератита. Противогрибковая терапия обычно поддерживается в течение 12 нед. Было показано, что флуконазол по сравнению с другими азолами лучше проникает в роговицу после системного введения и вызывает меньшее количество побочных эффектов [22]. Однако флуконазол недостаточно эффективен в режиме монотерапии [24].

Самым широким спектром действия среди пероральных антимикотиков обладают вориконазол и итраконазол, активные в отношении плесневых грибков Aspergillus spp. Вориконазол отличается от итраконазола высокой активностью в отношении Candida krusei и Candida grabrata, а также большей эффективностью против Fusarium spp., Pseudallescheria boydii, Scedosporium и Paecilomyces [22, 30]. Вориконазол рекомендуется закапывать в течение каждого часа с постепенным уменьшением кратности процедур в зависимости от терапевтического ответа (лечение продолжается до 4—6 нед), удобен наличием стерильного раствора для внутривенного введения [22]. Вторичная резистентность грибов при использовании азолов развивается редко [30].

В Индии доступны глазные капли эконазола и клотримазола. При этом 1% эконазол сопоставим по эффективности с 5% натамицином, а клотримазол малоэффективен в виде монотерапии [22, 37].

Отсутствие лицензированных офтальмологических противогрибковых растворов в России значительно усугубляет терапевтическую ситуацию, что порой приводит к неконтролируемому течению кератомикоза. В то же время имеется целый ряд особенностей консервативной антимикотической терапии: плохая проницаемость слоев роговицы для препаратов, низкая чувствительность микробных агентов к антимикотикам, высокая токсичность этиотропных средств, отсутствие противогрибковых глазных капель в развивающихся странах. По этой причине 15—27% пациентов подвергаются хирургическим методам санации (сквозная кератопластика, глубокая послойная кератопластика) [22, 40]. Выявлено, что в 42—60% случаев кератопластика проводилась по причине инфицирования роговицы видами Aspergillus, в то время как в 23—32% к кератопластике привели язвы роговицы, обусловленные Fusarium spp. [39, 40]. Однако пересадка роговицы — технически сложная операция, не всегда позволяющая достичь ожидаемых результатов, дорогостоящая, а в случаях грибкового кератита возможны рецидивы кератомикоза на трансплантате [17, 36]; в то же время сохраняют свою актуальность проблемы обеспечения донорским материалом.

Поиск эффективных и доступных способов лечения грибковой инфекции роговицы является актуальной проблемой. Альтернативные, желательно неинвазивные методы, позволяющие достичь эффективной санации инфекции при невысокой себестоимости методики, имеют высокие шансы для внедрения в практику.

В 2000 г. для лечения язвы роговицы был впервые применен кросслинкинг роговичного коллагена (КРЛ) с рибофлавином. Четырем пациентам с неинфекционными язвами роговицы, которых не удалось вылечить при помощи консервативной терапии, планировалось проведение аутоконъюнктивального покрытия роговицы или кератопластики. В качестве альтернативного лечения было решено провести КРЛ. У трех пациентов была достигнута ремиссия процесса, четвертому — потребовалась кератопластика [41, 42]. Это открытие дало развитие новому направлению в поиске эффективного лечения инфекционных кератитов язв роговицы, устойчивых к консервативной терапии.

Распространение диагностических методик, развитие у врачей-офтальмологов навыков работы с ними, необходимость разработки и внедрения доступных и эффективных алгоритмов лечения, привлечение внимания фармакологических компаний к проблеме отсутствия официнальных лекарственных антимикотических форм для местного применения являются ключевыми проблемами на пути к успехам в борьбе с офтальмомикозами.

Читайте также: