Когда изобрели лекарство от лепры
Обновлено: 25.04.2024
Известно, что в средневековой Европе проказа (лепра) входила в число наиболее распространенных и страшных заболеваний. Однако на рубеже XVI века по какой-то таинственной причине эта напасть отступила на большей части европейского континента, хотя и не исчезла совсем. В дальнейшем она европейцев почти не мучила, а у всё-таки заболевших стала протекать в более легких формах.
У лепры много разных имен — болезнь Хансена, финикийская болезнь, скорбная болезнь, ленивая смерть, болезнь святого Лазаря и т. д. Это хроническое инфекционное заболевание вызывается микобактериями Mycobacterium leprae, поражающими кожу, периферическую нервную систему, иногда глаза, верхние дыхательные пути, а также почки, половые органы, кисти и стопы. Лепра известна человечеству едва ли не с доисторических времен. По всей видимости, именно эту болезнь упоминает Книга Левит, вероятные сведения о ней содержатся в древнейшем египетском медицинском папирусе Эберса. О проказе знали и в Древней Индии. На пике распространения этой болезни в средневековой Европе организовывались специальные лепрозории при монастырях, служившие карантином и хоть как-то приостанавливающие дальнейшее распространение инфекции. Однако удержать в изоляции всех заразившихся не было возможности. Согласно современным оценкам, в некоторых регионах каждый тридцатый житель был заражен проказой, и вереницы слепцов с изуродованными лицами, замотанными в тряпье, следующие своей дорогой под печальный перезвон колокольчиков, распугивая прохожих, относятся к числу самых запоминающихся символов того времени.
Проказа наводила на людей ужас на протяжении по крайней мере четырех тысячелетий и до сих пор ее болеют свыше 200 тыс. человек. Колонии с прокаженным всё еще можно найти, но главным образом в тропиках и субтропиках; в районах с более холодным климатом проказа редка.
Теперь генетики в сотрудничестве с археологами занялись реконструкцией геномов штаммов средневековой микобактерии, извлекаемых из древних могил. Результаты, опубликованные в журнале Science [1], позволяют разобраться в том, чему мы обязаны прекращением эпидемий. Впервые удалось реконструировать геном без использования современных штаммов (в качестве основы такой реконструкции) и показать, что древние штаммы мало чем отличались от нынешних. В Швеции, Дании и Великобритании исследователи из Института археологических наук при Тюбингенском университете (Германия), Федеральной политехнической школы Лозанны (Швейцария) и др. нашли образцы, почти идентичные тем, что в настоящее время находят на Ближнем Востоке. Не изменился и способ распространения болезни. Значит, пандемия сошла на нет вовсе не потому, что менялась болезнь (как ранее считали многие специалисты), а потому, что европейцы выработали к ней устойчивость.
Таким образом, это исследование наглядно показывает естественный отбор в действии. Помимо того, что отбор среди европейцев шел на генетическом уровне (и предыдущие исследования уже показали, что именно среди европейцев наиболее часто встречались устойчивые к болезни индивидуумы), сказывались также весьма высокая распространенность заболевания и его явно зримые следы на теле, что приводило к социальной изоляции заболевших индивидуумов, лишало их потомства и ускоряло весь этот процесс.
К сожалению, пока еще не хватает данных для того, чтобы определить направление, в котором изначально шло распространение эпидемии. Многие исследователи считают, что патогенный микроорганизм был завезен в Европу из Палестины во времена крестовых походов. Однако всё это могло идти и в прямо противоположном направлении. В более позднее время колонисты из Испании, Португалии и Франции привезли проказу в Америку, а дальнейшее ее распространение связано с афро-американской работорговлей.
1. On the Trail of Ancient Killers, Science 14 June 2013: Vol. 340, no. 6138, pp. 1278–1282, DOI: 10.1126/science.340.6138.1278
Как из Средневековья возвращается забытая болезнь
Анастасия Гнединская
Жизнь за забором
Во время разговора Нонна Николаевна по привычке прячет за спиной левую руку с узловатыми, искореженными пальцами. Тапочки едва налезают на забинтованные ноги. В Астраханский лепрозорий (сейчас — НИИ по изучению лепры) она впервые попала в 1948 году — десятилетней девочкой. Выписали ее только через 23 года. За это время она выходила за забор всего несколько раз, и то в сопровождении медработника.
В лепрозории Нонна Николаевна вышла замуж за другого пациента, родила дочь. Когда девочке исполнилось три, ее забрали в специализированный дом малютки. Так поступали со всеми — чтобы не заразились.
После выписки Нонна Николаевна устроилась швеей на завод, где проработала пять лет — до очередного рецидива. Даже в самый зной носила платья с длинными рукавами и по две пары чулок — скрывала пятна на руках и ногах.
В семье Нонны Николаевны до сих пор не все знают ее реальный диагноз. Зять не в курсе. Муж внучки — тоже. Братья, пока были живы, навещали ее тайно от односельчан. Именно поэтому она попросила изменить не только имя, но и отчество.
В Научно-исследовательском институте по изучению лепры (НИИЛ) досконально знают не только истории болезни всех пациентов, но и перипетии их судеб. Одна из самых драматичных — у больного Николая (имя изменено).
Родился он в Каракалпакии — автономной республике в составе Узбекской ССР. В семь лет у него начал чесаться лоб и выпали брови — это один из симптомов лепры. Отец вывез ребенка в степь и посадил в яму, а сверху положил доски — чтобы не сбежал. Спас Николая дядя — доставил в ближайший лепрозорий. Оттуда направили в Астрахань.
Заведующая клиническим отделением Научно-исследовательского института по изучению лепры Юлия Левичева
С лепрофобией больные сталкиваются до сих пор.
До пандемии врачи при осмотре даже маски не надевали. И ни одного заражения. Не только в России — в мире.
Загадка лепры
В советское время обитателям лепрозориев старались создать хотя бы видимость нормальной жизни. Между больными устраивали турниры по волейболу и баскетболу. Пациенты играли в ансамблях, ездили с гастролями из одного медицинского учреждения в другое. На территории для них строили отдельные домики с палисадниками. При Астраханском лепрозории была даже тюрьма. Там отбывали наказание выписанные на амбулаторное лечение больные, совершившие преступление.
Всего было 14 лепрозориев, сейчас осталось четыре. Научно-исследовательский институт создали на базе астраханского. Именно Нижне-Волжский регион — самый крупный очаг заболевания в стране. Из 200 пациентов, стоящих сейчас на учете в России, здесь живут 122.
В институте он уже 40 лет. Начинал младшим научным сотрудником.
Среди пациентов института действительно есть такие, в чьем организме микобактерии дремали 20-30 лет. В 2015-м выявили больную, у которой симптомы проявились спустя четыре десятилетия.
Горит очаг
Да и лепра, как замечают специалисты, не такая уж забытая болезнь. В 2020-м в России выявили шесть новых случаев. Вроде бы мало, но до этого на протяжении многих лет было максимум два в год.
Бывает, человек долго ходит по врачам, пока те не вспоминают про болезнь Хансена (другое название лепры). Так произошло с пенсионером из Санкт-Петербурга, которому несколько лет не могли поставить диагноз. Врачи считают, что, скорее всего, заразился он не в России — пациент много путешествовал, бывал в экзотических странах, где лепра куда более распространена.
Вот еще пример. Чабан из Калмыкии, 30 лет никуда не выезжал. Лепры в его населенном пункте никогда не было. Как и от кого заразился — непонятно. Теперь и ему, и пенсионеру из Петербурга придется провести в клинике от года до пяти лет — столько по новым протоколам лечится болезнь Хансена.
Оживают и затухшие очаги. Так, в 2014-м в НИИЛ поступил пациент из села Восточное, в котором последний раз лепру выявляли в 1975 году. Восточное — особое место. После начала широкого применения препаратов сульфоновой группы сюда из лепрозория насильственно переселили практически всех больных, причем с семьями. Дали участки, в поселке был колхоз.
В институте долгое время работал стоматологический кабинет — врачи в поликлиниках больных лепрой обслуживали неохотно
Алексею (имя изменено) 78 лет. Лечится с двадцати. По молодости несколько раз сбегал из лепрозория — делал подкоп под забором. Его ловили, возвращали обратно. Несмотря на диагноз, построил успешную карьеру — дослужился до начальника автоколонны. Причем — большая редкость! — на работе о его болезни знали. Сам признался.
— И как отреагировали?
— На удивление спокойно. Сказали, раз столько лет вместе пили и не заразились, значит, это не так страшно.
Смирилась с медицинским фактом и невеста.
По словам Алексея, в последнее время с лепрофобией он и другие пациенты сталкиваются все чаще. Самое обидное, что иногда пугаются даже врачи — не только в районных поликлиниках, но и в больницах.
Уже несколько лет ходят слухи, что институт хотят ликвидировать. Впервые об этом заговорили в 2015-м. Тогда сохранить учреждение помогла лично Вероника Скворцова, на тот момент министр здравоохранения. В конце 2020-го эту тему подняли вновь. НИИЛ якобы планировали объединить с Астраханским государственным медицинским университетом.
После вмешательства общественности и просьб больных — а они даже писали президенту — процесс приостановился. Однако сотрудники института думают, что это лишь пауза.
Врачи говорят — инфекции не прощают легкомысленного отношения. Это чревато новыми случаями заражения. Пока их только шесть.
Однако, зная, что мы живем в эволюционирующем мире, естественно задать и такой вопрос: откуда проказа взялась? Или, точнее: где и когда она возникла?
Геномика и дедукция
Геном возбудителя проказы был впервые полностью прочитан в 2001 году. Он достаточно маленький, даже по меркам бактериальных геномов, которые всегда невелики. Этот геном, несомненно, прошел эволюцию в сторону упрощения: недаром значительная часть генов в нем превратилась в псевдогены (так называются нефункциональные бывшие гены, уцелевшие, но потерявшие способность ко всякой активности). Кроме того, сравнение разных популяций M. leprae показывает, что внутривидовая изменчивость ее генома — очень низкая, он исключительно устойчив в пространстве и времени. Найти в таком геноме изменчивые участки, на сравнениях которых можно построить хоть какие-то эволюционные выводы, оказалось не так уж просто.
Что ж, даже скупой материал часто позволяет узнать кое-что важное, если правильно применить дедуктивный метод. Пусть у нас есть три однонуклеотидных локуса. Сколько типов нуклеотидов возможно в каждом локусе? Правильно, четыре: А, Т, Г или Ц. Это означает, что полное число возможных здесь комбинаций равно 64 (4 в третьей степени).
Первая ценная информация, полученная исследователями, заключалась в том, что в реальных популяциях M. leprae из 64 потенциально возможных сочетаний присутствуют всего-навсего четыре: Ц-Г-А, Ц-Т-А, Ц-Т-Ц и Т-Т-Ц. Это резко упрощает изучаемую систему. Остается только понять, от какой из комбинаций произошли все остальные.
Таблица, с помощью которой можно проверить приведенные в тексте рассуждения. Четыре строчки соответствуют гипотезам о примитивности любого из четырех генетических типов возбудителя проказы. В клетках показано число замен, которые были бы нужны, чтобы каждый реально существующий тип (четыре столбца) получился из исходного. Справа число необходимых замен просуммировано по всем типам. Чем меньше замен, тем правдоподобнее гипотеза о примитивности данного варианта
Вот тут-то и пригодится дедуктивный метод. Прежде всего мы видим, что в трех вариантах из четырех в первой позиции стоит Ц (см. таблицу). В современных эволюционных исследованиях (особенно молекулярных) принят так называемый принцип парсимонии, согласно которому при прочих равных всегда следует выбирать ту версию, которая требует наименьшего числа предположений о независимых событиях. В данном случае это означает, что Ц в первой позиции следует считать примитивным состоянием (легко убедиться, что любая другая версия потребует постулирования дополнительных замен). Таким образом, четвертый генетический тип, Т-Т-Ц, из кандидатов на роль самого древнего пока что исключается.
Во второй позиции в трех вариантах из четырех стоит T. Аналогичным образом следует предположить, что и это состояние примитивно. Тогда из кандидатов на роль самого древнего исключается еще и первый генетический тип (Ц-Г-А).
Значит, у самого древнего генетического типа возбудителя проказы было в первой позиции Ц, а во второй Т. Но Ц-Т-А или Ц-Т-Ц? Примитивность того и другого варианта равновероятна. Разрешающая способность чисто генетического подхода здесь исчерпывается.
Однако любая эволюция идет не только в абстрактном пространстве генотипов, но и в обычном географическом. Важную дополнительную информацию можно получить, наложив генетические типы на карту мира. Благо группа Моно раздобыла образцы бактерий из самых разных стран Земли.
Геномика встречается с географией
Сначала приведем сухую сводку полученных данных.
Эволюция генетических типов проказы и их распространение по Земле вместе с людьми. Стрелки на карте обозначают миграции людей (сплошные стрелки — бесспорно установленные, пунктирные — сомнительные), числа — древность миграций в годах. Так чисто микробиологическое исследование заодно дает информацию о ходе расселения человечества
Вопросов тут все равно остается еще немало. Но так или иначе, перед нами связный эволюционный сценарий.
. И с археологией
Тут, однако, есть повод задуматься.
Лепрозный череп из раскопок в Западной Индии. Стрелочками показаны разрушения костной ткани. Носовое отверстие сильно расширено, верхняя челюсть во многих местах некротизирована или резорбирована, ее край, на котором были передние зубы, исчез, причем все это произошло еще до смерти человека. Справа — вид верхней челюсти снизу, показывающий патологическое изменение ее поверхности (PloS One, 2009, 4, 5, e5669)
В этом месте авторы индийского открытия говорят о существовании во 2–3 тысячелетиях до нашей эры так называемой единой сферы взаимодействия, в которую входили Месопотамия, Туран, Мелухха и царство Маган на Аравийском полуострове. Где бы проказа ни возникла, то, что она по этой сфере распространялась, — точно. Городские цивилизации были для нее питательной средой.
Но вот с какой стороны она пришла? Увы, есть чисто генетические данные, заставляющие все-таки отвергнуть гипотезу происхождения проказы из Индии.
Между прочим, род Mycobacterium — довольно большой. Он включает примерно 150 видов, большинство которых вовсе не паразиты (многие, например, мирно населяют почву). Так вот, геном M. leprae — самый маленький во всем роде. Часть генов, когда-то превратившихся в псевдогены, к настоящему времени у него потеряна совсем.
Не далее как в 2008 году ученые открыли еще один вид возбудителя проказы. Это Mycobacterium lepromatosis, вызывающий диффузную лепроматозную проказу — одну из самых тяжелых форм этой болезни (известна также как лепра Святого Лазаря). Генетически M. leprae и M. lepromatosis довольно близки — чтобы надежно отличить их, потребовались тонкие молекулярные исследования. И вот тут биологи-эволюционисты получили интересную возможность. Оценив глубину генетического расхождения M. leprae и M. lepromatosis с помощью так называемого метода молекулярных часов, можно узнать минимальный возраст их общего предка, а значит, и примерное время существования проказы как таковой. Расхождение этих двух видов совершенно точно произошло уже после массовой псевдогенизации, которая лишила бактерию значительной части функционального генома и превратила ее в облигатного паразита, неспособного активно жить вне чужих клеток. Но вот когда именно?
В одной недавней работе есть оценка: около 10 миллионов лет назад (PLoS Neglected Tropical Diseases, 2014, 8, 2, e2544). Это очень много! Самый древний предположительно прямоходящий родственник человека — сахелантроп — жил всего 6–7 миллионов лет назад. А 10 миллионов лет назад наше прямохождение разве что едва начинало формироваться. И в любом случае все начальные этапы эволюции человека происходили в Африке. Если возбудитель проказы настолько древен, то появиться он мог только там.
Заразное уродство
Лепра по сравнению с холерой и чумой — тихая и скрытая болезнь. После заражения может пройти десять или даже двадцать лет, прежде чем возникнут первые симптомы. Сначала на коже появляются нечувствительные к боли пятна, руки и ноги начинают неметь. Очень важно как можно быстрее начать лечение, ведь через несколько месяцев после того, как болезнь проявила себя, возникает необратимое повреждение периферических нервов. Человек теряет контроль над мышцами и оказывается парализованным. Но еще раньше организм атакуют вторичные инфекции, поражающие глаза, кожу, слизистые оболочки и суставные хрящи в кистях и стопах. Пальцы деформируются и укорачиваются из-за отмирания фаланг, черты лица искажаются, образуются трофические язвы.
Сам по себе возбудитель проказы — микобактерия Mycobacterium leprae — не является смертоносным убийцей, как чумная палочка или холерный вибрион. Это облигатный паразит, не способный жить вне клеток человека, поэтому в его интересах не убивать хозяина быстро. Но он разрушает первичный защитный барьер организма, делая человека уязвимым ко многим другим патогенам. Вторичные инфекции — основная причина смерти больных лепрой.
Пораженные участки кожи
Человек с лепрой становится разносчиком микобактерий, заражая других людей. В группу риска входят жители бедных стран, страдающие от недоедания и сниженного иммунитета. Хотя до сих пор не совсем понятно, как M. leprae проникает в организм, считается, что заражение происходит через верхние дыхательные пути. Сейчас известно, что однократный тесный контакт с заболевшим лепрой, например, рукопожатие или нахождение рядом с инфицированным, редко приводит к заражению. M. leprae не передается половым путем и не проникает в нерожденного ребенка, если носителем является беременная женщина.
Из глубин веков
До появления современной медицины в Африке и Евразии был распространен грибок трихофитон Trichophyton schoenleinii, вызывающий фавус, или паршу, при которой на коже образуется твердая корка. Больные фавусом или псориазом также объявлялись прокаженными, изгонялись из общества или попадали в лепрозории. Иногда с проказой путали и сифилис.
Вечные изгои
Изображение больного проказой
Лепрозории создавались при монастырях, где больные могли чувствовать себя в относительной безопасности, а здоровые граждане чувствовали облегчение из-за того, что прокаженные держались от них подальше. К XIII веку в Европе появилось до двадцати тысяч лепрозориев, в том числе больницы при Ордене Святого Лазаря, позднее названные лазаретами.
Борьба с проклятьем
Хотя лепрозории в какой-то мере ограничивали распространение болезни, главной причиной окончания эпидемии, как продемонстрировали недавние исследования, стала выработка у населения Европы устойчивости. Реконструкция генома микобактерии показала, что возбудитель проказы генетически почти не изменился, и современные штаммы идентичны древним. Это означает, что эпидемия закончилась не потому, что как-то изменился сам патоген. Высокая распространенность лепры привела к тому, что среди европейцев все чаще появлялись невосприимчивые к болезни люди. На это повлиял естественный отбор, в том числе пожизненная социальная изоляция заболевших, которые теряли возможность продолжить свой род.
Прорыв в понимании болезни был сделан в XIX веке, когда норвежский врач Герхард Хансен открыл истинного виновника проказы — M. leprae. Он показал, что болезнь не передавалась по наследству, как считали некоторые его коллеги. Хансен продемонстрировал, что изоляция больных имела строгое научное обоснование: болезнь вызывалась микроорганизмами, которые могли передаваться от человека к человеку. По рекомендациям врача в Норвегии больным запретили свободное передвижение по стране, они обязаны были находиться в изоляции в больницах или сидеть дома. Такие меры показали высокую эффективность, ведь в итоге заболеваемость проказой резко упала. Норвежский опыт затем переняли другие европейские страны.
Эффективного лечения проказы не было вплоть до 1940-х годов, когда был синтезирован промин — на тот момент единственный известный препарат, обладающий бактерицидной активностью против M. leprae. Однако уже в 60-х годах микобактерии выработали к нему устойчивость, поэтому врачи перешли на другие соединения: клофазимин и рифампицин. Затем врачи стали использовать все три препарата в качестве комбинированной терапии, что позволило предотвратить появление устойчивых штаммов бактерии.
Сейчас во всем мире фиксируется около 200 тысяч случаев проказы в год, однако при своевременной диагностике болезнь полностью излечима. Несмотря на международные меры по профилактике, лечению и просвещению, проблема стигматизации больных остается острой в развивающихся странах, где проказа все еще распространена и часто встречается среди бедных и маргинализованных групп населения.
Во многих частях мира до сих пор царят народные верования и религиозные трактовки болезней, что объясняется низким уровнем образования. В Бразилии верят, что проказа связана с сексуальной распущенностью, а болезнь послана как наказание за грехи и моральные проступки. В Индии прокаженных приравнивают к касте неприкасаемых, и этот статус сохраняется даже после того, как человек излечился. В результате заболевшие лепрой становятся изгоями, они теряют работу и дом, их выгоняют из семьи. Оправданный страх остаться в одиночестве затрудняет диагностику и раннее лечение проказы, и это одно из объяснений, почему человечеству до сих пор не удается окончательно победить болезнь.
Читайте также: